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Plegridy™ / Plegridy™ PEN

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Peginterferon beta-1a.

Peginterferon beta-1a ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, welches in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters produziert wird, und 20 kDalton Methoxypolyethylenglycol unter Verwendung eines O-2-Methylpropionaldehyd-Linkers.

Hilfsstoffe

Injektionslösung (Fertigpen für die subkutane Applikation und Fertigspritze für die intramuskuläre Applikation)

Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 %, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Ein Fertigpen (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.

Eine Fertigspritze (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Fertigpen für die subkutane (s.c.) Applikation)

Plegridy™ Pen 63 µg: Jeder Fertigpen enthält 63 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Plegridy™ Pen 94 µg: Jeder Fertigpen enthält 94 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Plegridy™ Pen 125 µg: Jeder Fertigpen enthält 125 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Injektionslösung (Fertigspritze für die intramuskuläre (i.m.) Applikation)

Plegridy™ 125 µg: Jede Fertigspritze enthält 125 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plegridy ist zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose indiziert, um die Häufigkeit von Schüben zu verringern und das Fortschreiten der Behinderung zu verlangsamen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Therapie dieser Erkrankung erfahrenen Arztes/Ärztin zu beginnen.

Bei Umstellung zwischen nicht pegylierten und pegylierten Interferonen sollte berücksichtigt werden, dass weder direkte Vergleichsdaten noch Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten bei einem Wechsel vorliegen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Plegridy wird mithilfe eines Fertigpens für den einmaligen Gebrauch s.c. oder mithilfe einer Fertigspritze für den einmaligen Gebrauch i.m. verabreicht.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen.

Erwachsene

Therapieeinleitung

Um bei Patienten grippeähnliche Symptome zu reduzieren, die in Zusammenhang mit der Einleitung einer Interferontherapie auftreten können, kann bei Behandlungsbeginn eine Dosistitration durchgeführt werden. Die prophylaktische und gleichzeitige Anwendung von Antiphlogistika, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die gelegentlich während der Interferontherapie auftreten, verhindern oder reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Umstellung von der s.c. auf die i.m. Applikation und umgekehrt wurde nicht untersucht. Ausgehend von der aufgezeigten Bioäquivalenz zwischen den beiden Applikationsarten ist nicht zu erwarten, dass beim Wechsel eine Dosistitration erforderlich ist, um grippeähnliche Symptome abzuschwächen.

Generell wird empfohlen, die s.c. oder i.m. Behandlung mit Dosis 1 (Tag 0) von 63 µg zu beginnen, mit Dosis 2 (Tag 14) auf 94 µg zu erhöhen, mit Dosis 3 (Tag 28) die volle Dosis von 125 µg zu verabreichen und die Behandlung anschliessend mit der vollen Dosis (125 µg) alle 2 Wochen fortzusetzen (siehe Tabelle 1a bezüglich der s.c. Applikation und Tabelle 1b bezüglich der i.m. Applikation).

Subkutane Applikation

Es ist eine Starterpackung für die s.c. Applikation mit den ersten beiden Dosen, d.h. 63 µg (Dosis 1) (Pen mit orangefarbenem Etikett) und 94 µg (Dosis 2) (Pen mit blauem Etikett), erhältlich. Ab Woche 4 sollten die Patienten die Applikationsdosispackung mit der vollen Dosis von 125 µg (Pen mit grauem Etikett) verwenden.

Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei s.c. Applikation

*Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)

Intramuskuläre Applikation

Eine Applikationsdosis enthält die volle Dosis von 125 µg in 1 Fertigspritze.

Die Plegridy Titrationsclips zur Verwendung mit der Fertigspritze begrenzen die an Tag 0 gegebene Dosis auf 63 µg (Dosis 1, gelber Plegridy Titrationsclip) und die an Tag 14 gegebene Dosis auf 94 µg (Dosis 2, lila Plegridy Titrationsclip). Jeder Plegridy Titrationsclip ist für die Einmalverwendung bestimmt und sollte zusammen mit der Fertigspritze und etwaigen Restmengen von Plegridy entsorgt werden. Ab Woche 4 sollten die Patienten die volle Dosis von 125 µg (kein Plegridy Titrationsclip erforderlich) anwenden (Dosierung alle 14 Tage).

Tabelle 1b: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei i.m. Applikation

* Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde bei Multipler Sklerose nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy sind bei dieser Altersgruppe nicht ausreichend untersucht worden. Patienten über 65 Jahren nahmen an klinischen Studien nicht teil.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ausgehend von Studiendaten bei leichter, mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Plegridy wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson die Patienten in der korrekten Technik zur Selbstapplikation mit dem Fertigpen (s.c.) bzw. zur Selbstapplikation mit der Fertigspritze (i.m.) unterweist. Den Patienten ist anzuraten, die Stellen für die s.c. respektive i.m. Injektionen alle 2 Wochen zu wechseln. Übliche Stellen für s.c. Injektionen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarme. Übliche Stellen für i.m. Injektionen sind die Oberschenkel.

Verspätete Dosisgabe

Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen, verabreicht als s.c. respektive i.m. Injektion. Wenn eine Plegridy-Dosis ausgelassen wird, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.

·Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis 7 Tage oder mehr beträgt: Die Patienten sollten die Verabreichung ihrer ausgelassenen Dosis umgehend nachholen. Anschliessend kann die Behandlung mit der nächsten Dosis planmässig fortgesetzt werden.

·Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis weniger als 7 Tage beträgt: Die Patienten sollten einen neuen 2-Wochen-Zyklus beginnen, der mit der Applikation der ausgelassenen Dosis beginnt. Es sollten jedoch nicht zwei Plegridy-Dosen innerhalb von 7 Tagen hintereinander appliziert werden.

Jeder Plegridy-Fertigpen für die s.c. Applikation ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Jede Plegridy-Fertigspritze für die i.m. Applikation ist als Fertigspritze mit einer separaten Nadel für die i.m. Applikation (23G, 0,6 x 32 mm) erhältlich. Sowohl die Fertigspritzen für die i.m. Applikation als auch die Fertigpens für die s.c. Applikation sind ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt und danach entsprechend zu entsorgen.

Kontraindikationen

Plegridy ist kontraindiziert:

·bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon-beta oder Peginterferon oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).

·bei Patienten, die aktuell an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberschädigung

Es wurden Leberschädigungen, einschliesslich erhöhter Lebertransaminasespiegel im Serum, Hepatitis und Autoimmun-Hepatitis sowie seltene Fälle von schwerem Leberversagen unter Interferon-beta berichtet. Bei Anwendung von Plegridy wurden Erhöhungen der Leberenzyme, nicht infektiöse Hepatitis (einschliesslich schwerer Hepatitis), und Leberschädigungen beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu untersuchen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberinsuffizienz

Bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu überwachen. Ausserdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, die mit Leberschädigungen in Zusammenhang gebracht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Depression

Bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Störungen und insbesondere solchen Patienten, die in der Vorgeschichte bereits Suizidgedanken hatten, ist bei Anwendung von Plegridy Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»). Depressionen und Suizidgedanken treten bei Patienten mit Multipler Sklerose und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferonen häufiger auf. Die Patienten sind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder von Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt/Ärztin mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Plegridy ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen

Als seltene Komplikation einer Behandlung mit Interferon-beta, einschliesslich Plegridy, wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, Plegridy abzusetzen und sofort medizinische Versorgung aufzusuchen, falls Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie oder schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verringerte Anzahl von Zellen im peripheren Blut

Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon-beta wurde von einer Verringerung der Anzahl von Zellen sämtlicher Abstammungslinien im peripheren Blut berichtet, einschliesslich Panzytopenie und in seltenen Fällen schwerer Thrombozytopenie. Bei mit Plegridy behandelten Patienten sind Zytopenien aufgetreten, einschliesslich schwerer Neutropenie und in seltenen Fällen Thrombozytopenie. Die Patienten sind daher auf Anzeichen bzw. Symptome einer verringerten Anzahl von Zellen im peripheren Blut zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Myelosuppression geboten.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei s.c. Anwendung von Interferon-beta wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich des Auftretens von Nekrosen, berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten über die Anwendung einer Injektionstechnik unter aseptischen Bedingungen anzuweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmässig überprüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem Patienten/einer Patientin eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient/die Patientin anzuweisen, Rücksprache mit seinem/ihrem Arzt zu halten. Ein Patient, der im Rahmen der klinischen Studien mit Plegridy s.c. behandelt worden ist, entwickelte eine Nekrose an der Injektionsstelle. Ob die Therapie nach Auftreten einer Nekrose an einer einzelnen Stelle abgesetzt werden muss, hängt vom Umfang der Nekrose ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nephrotisches Syndrom

Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemeldet, darunter fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGD), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmässiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, z.B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit Plegridy sollte in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Plegridy wurde im Rahmen einer Einzeldosisstudie bei gesunden Freiwilligen und bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Profile in Abhängigkeit von der Nierenfunktion festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur eingeschränkte Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von TMA, manifestiert als Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Merkmalen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit, Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel infolge Hämolyse und Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) in einem Blutausstrich. Daher werden beim Feststellen klinischer Merkmale einer TMA eine Überprüfung des Thrombozytenspiegels, des Serum-LDHs, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung erforderlich (Plasmaaustausch ist in Betracht zu ziehen), und ein sofortiges Absetzen von Plegridy wird empfohlen.

Veränderungen der Laborwerte

Bei Anwendung von Interferonen werden Veränderungen der Laborwerte beobachtet. Deshalb wird vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen eine Überwachung des Gesamtblutbilds mit Leukozyten-Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschliesslich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere Überprüfung des Blutbildes mit Differenzialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Interferon beta-Arzneimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmässige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.

Krampfanfälle

Plegridy ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend kontrolliert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzkrankheit

Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon beta ist eine Verschlechterung von Herzkrankheiten aufgetreten. Patienten mit vorexistierender signifikanter Herzkrankheit wie Herzinsuffizienz, Erkrankung der Koronararterien oder Arrhythmie sind daher auf eine Verschlechterung ihrer Herzkrankheit zu überwachen, vor allem zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunogenität

Patienten können Antikörper gegen Plegridy entwickeln. Daten von Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Plegridy zur s.c. Anwendung behandelt wurden, lassen darauf schliessen, dass weniger als 1 % der Patienten (5/715) persistierende behandlungsbedingte neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper haben das Potential die klinische Wirksamkeit von Plegridy zu verringern. Bei 3 % (18/681) der Patienten wurden persistierende behandlungsbedingte Antikörper gegen die PEG-Einheit festgestellt.

In der ADVANCE-Studie mit s.c. Gabe hatte die Bildung von Antikörpern gegen die Interferon- oder die PEG-Einheit von Plegridy keine erkennbaren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion, die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz einer Immunogenität eingeschränkt war.

Die Anwendung verschiedener Assays zum Nachweis von Serumantikörpern, Aminosäuresequenzunterschiede, die Variabilität der statistischen Definitionen für Antikörperpositivität und distinkte Patientenkollektive schränken die Möglichkeit des Vergleichs der Immunogenität verschiedener Präparate ein.

Es liegen keine Daten zur Immunogenität von Plegridy nach i.m. Gabe vor. In klinischen Studien war die Inzidenz einer Immunogenität von Interferon-β bei i.m. Anwendung niedriger als bei s.c. Anwendung. Die i.m. Anwendung wird im Allgemeinen als gleich oder weniger immunogen angesehen als die s.c. Anwendung. Es wird nicht erwartet, dass die Änderung der Art der Anwendung wesentliche Auswirkungen auf die Immunogenität hat.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen bzw. Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Patienten, die während der Studie einen Schub entwickelten, hatten die Möglichkeit, eine Standardtherapie mit Corticosteroiden zu erhalten. Berichten zufolge reduzieren Interferone die Aktivität der Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme in der Leber beim Menschen und bei Tieren. Vorsicht ist geboten, wenn Plegridy in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, die eine geringe therapeutische Breite haben und deren Beseitigung weitgehend vom hepatischen Cytochrom-P450-System abhängt. Dies trifft beispielsweise auf einige Klassen von Antikonvulsiva und Antidepressiva zu.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Basierend auf Tierstudien besteht ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Spontanaborte.

Das Risiko eines Spontanaborts bei schwangeren Frauen, die Interferon-beta ausgesetzt sind, kann anhand der derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichend beurteilt werden. Die Daten deuten jedoch bislang nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Es liegen keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen mit Interferon beta-1a vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern an über 1000 Patientinnen und Post-Marketing-Erfahrungen über die Verwendung von Interferon beta-1a und -1b bei schwangeren Frauen mit Exposition vor allem während des ersten Trimesters deuten darauf hin, dass die Häufigkeit von angeborenen Fehlbildungen bei deren Kindern mit dem geschätzten Hintergrundrisiko in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Die Erfahrungen mit Exposition gegenüber Interferonen während des zweiten und dritten Trimenons sind sehr limitiert.

Wenn klinisch notwendig, kann Plegridy in der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen über den Übergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon beta-1a lassen darauf schliessen, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen von Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Bei gestillten Säuglingen von Frauen, die mit Interferon beta-1a behandelt wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen berichtet, die bisher dazu vorliegenden Daten sind jedoch sehr limitiert.

Plegridy kann während der Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Plegridy auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zentralnervöse unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Interferon beta können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥10 % und ≥2 % im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1 %).

Zulassungsstudie mit subkutaner Applikation

In klinischen Studien (ADVANCE und ATTAIN) erhielten insgesamt 1468 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose Plegridy für bis zu 278 Wochen (65 Monate), was einer Gesamtexposition von 4217 Personenjahren entspricht. Insgesamt 1285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1124 Patienten mindestens 2 Jahre, 947 Patienten mindestens 3 Jahre und 658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Plegridy. Während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie (Jahr 1) erhielten insgesamt 512 Patienten 125 µg Plegridy alle 2 Wochen bzw. 500 Patienten 125 µg Plegridy alle 4 Wochen. Die Erfahrungen aus der randomisierten, dosierungsblinden Phase der ADVANCE-Studie (2. Jahr) und aus der Sicherheitsverlängerungsstudie ATTAIN (alle Patienten erhielten Plegridy, Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren) entsprachen denen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Übersicht dargestellt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind als bevorzugte MedDRA-Begriffe nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit der nachstehenden unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien angegeben:

·Sehr häufig (≥1/10)

·Häufig (≥1/100 bis < 1/10)

·Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)

·Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)

·Sehr selten (< 1/10'000)

·Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom (Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion.

Nicht bekannt: Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (44 % vs. 33 % in der Placebogruppe).

Gelegentlich: Konvulsion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Juckreiz, Alopezie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte).

Gelegentlich: Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelschmerzen (19 % vs. 6 % in der Placebogruppe), Arthralgie (11 % vs. 7 % in der Placebogruppe).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62 % vs. 7 % in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47 % vs. 13 % in der Placebogruppe), Pyrexie (45 % vs. 15 % in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17 % vs. 5 % in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15 % vs. 3 % in der Placebogruppe), Asthenie (13 % vs. 8 % in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13 % vs. 1 % in der Placebogruppe).

Häufig: Hyperthermie, Schmerzen, Ödem an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet.

Selten: Injektionsstelle nekrotisch.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hämoglobin erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Grippeähnliche Symptome

Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90 % der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1 % der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.

Eine offene Studie an Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Plegridy umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylaktisch behandelten grippeähnlichen Symptomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Interquartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis 22 Stunden).

Reaktionen an der Injektionsstelle bei s.c. Applikation

Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11 % der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95 % der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.

Anomalien der Lebertransaminasen

Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1 % bzw. < 1 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 2 % bzw. < 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.

Hämatologische Störungen

Bei 7 % der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1 % der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 10⁹/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1 %), der Neutrophilenwerte (≤1,0 x 10⁹/l) (< 1 %) und der Thrombozytenwerte (≤100 x 10⁹/l) (≤1 %) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1 %) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 10⁹/l), ein anderer Patient (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 10⁹/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.

Depression und Suizidgedanken

Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8 %. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1 %).

Krampfanfälle

Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1 % in beiden Gruppen).

Pulmonale arterielle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7 % in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.

Bioäquivalenzstudie zwischen s.c. und i.m. Applikation

In einer offenen Crossover-Studie mit 136 gesunden Probanden wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 µg Plegridy bei Applikation durch s.c. und durch i.m. Injektion geprüft.

Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.

Abnorme Proteinmengen im Urin (Proteinurie) wurden anhand klinischer Laborergebnisse bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) in der i. m. Gruppe festgestellt, ohne dass sie als Nebenwirkungen gemeldet wurden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Anaphylaktische Reaktionen

In der Post-Marketing Phase wurden nach Verabreichung von Plegridy schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet.

Leberschädigung

In der Post-Marketing Phase wurden nach Verabreichung von Plegridy, Fälle von nicht infektiöser Hepatitis (einschliesslich schwerer Hepatitis) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten adäquate unterstützende Massnahmen angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AB13

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Plegridy bei Multipler Sklerose ist nicht abschliessend geklärt. Da die biologischen Wirkungen von Plegridy jedoch denen von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a entsprechen, dürfte auch der Wirkungsmechanismus vergleichbar sein. Plegridy bindet an den Typ-1-Interferonrezeptor auf der Zelloberfläche und leitet eine Kaskade intrazellulärer Ereignisse ein, die zur Regulierung der Expression von Interferon-induzierbaren Genen führen. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Plegridy bei Multipler Sklerose von diesen Genen und ihren Genprodukten vermittelt wird.

Als Interferon beta moduliert Plegridy Immunreaktionen, die bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose vermutlich eine Rolle spielen. In Anbetracht der komplexen und facettenreichen Pathogenese der Krankheit wirkt Plegridy möglicherweise auf mehreren Ebenen, beispielsweise, indem es entzündungshemmende Zytokine (z.B. IL-4, IL-10, IL-27) hoch- und entzündungsfördernde Zytokine (z.B. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) herunterreguliert und die Migration aktivierter T-Zellen durch die Bluthirnschranke hemmt. Es sind jedoch weitere Mechanismen denkbar.

Pharmakodynamik

Plegridy ist ein Interferon beta-1a, das an der alpha-Aminogruppe des N-terminalen Aminosäurerestes mit einem linearen 20 kDa grossen Methoxypolyethylenglycol-Molekül konjugiert ist.

Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von Zellen als Reaktion auf biologische und chemische Stimuli gebildet werden und zahlreiche antivirale, antiproliferative und immunmodulierende zelluläre Reaktionen vermitteln.

Die pharmakologischen Eigenschaften von Plegridy entsprechen denen von Interferon beta-1a und werden vermutlich vom Proteinanteil des Moleküls vermittelt.

Pharmakodynamik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation

Für die Analyse der Pharmakodynamik (PD) wurde die Serumkonzentration von Neopterin, einem Marker für die IFN-beta-Aktivität, nach Verabreichung von 125 µg Plegridy i.m. und Plegridy s.c. gemessen.

Die Profile der Neopterinkonzentration im Serum im Zeitverlauf nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. oder 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen (E_Peak) bei einer mittleren E_Tmax von 40,1 Stunden bzw. 44,0 Stunden erreicht wurden. Die geometrischen Mittelwerte des Neopterinspiegels stiegen bei den beiden Injektionsarten in ähnlicher Weise von der Baseline bis auf die maximale Konzentration an (von 8,0 auf 22,6 nmol/l bei s.c. Applikation und von 8,1 auf 23,2 nmol/l bei i.m. Applikation). Auch die systemische Gesamtexposition gegenüber Neopterin (E_AUC0-336h und E_AUC0-504h) war im Vergleich der beiden Applikationsarten ähnlich.

Klinische Wirksamkeit

Subkutane Applikation

Wirksamkeit und Sicherheit von Plegridy wurden vom ersten Jahr (placebokontrollierte Phase) einer 2 Jahre dauernden randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (der ADVANCE-Studie) untersucht. 1512 Patienten wurden randomisiert, um entweder mit einer Dosis von 125 µg Plegridy als s.c. Injektion alle 2 (n=512) oder 4 (n=500) Wochen behandelt zu werden oder ein Placebo zu erhalten (n=500). Am Ende des ersten Jahres wurden die Patienten in der Placebogruppe der alle 2 oder 4 Wochen verabreichten Behandlung mit Plegridy randomisiert zugewiesen, während die Patienten, die bereits im ersten Jahr den Plegridy-Behandlungsgruppen angehört hatten, mit ihrer ursprünglichen Dosis weiterbehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse stammen aus dem placebokontrollierten ersten Studienjahr. Klinische Wirksamkeits-/ Sicherheitsstudien mit einem nicht-pegylierten Interferon beta-1a/-1b als aktive Kontrolle im Vergleich zum pegylierten Interferon beta-1a wurden nicht durchgeführt. Daten zum direkten Vergleich von Plegridy und nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten von Plegridy bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor.

An der Studie nahmen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose teil, bei denen in den drei Vorjahren mindestens 2 Schübe aufgetreten waren, darunter mindestens 1 Schub in dem Jahr vor der Randomisierung, und einen EDSS (Expanded Disability Status Scale) Wert zwischen 0 bis 5 hatten. Neurologische Untersuchungen wurden zum Studienbeginn, alle 12 Wochen und bei Verdacht auf Vorliegen eines Schubes durchgeführt. Hirn-MRI-Untersuchungen fanden zu Studienbeginn und nach 24 und 48 Wochen statt.

Patienten, bei denen eine vorherige MS-Behandlung versagte, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug 37 Jahre und insgesamt waren weniger als 1 % der Patienten > 59 Jahre alt. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 3,6 Jahre (median 2,0 Jahre). Durchschnittlich waren 2,5 Schübe in den vergangenen 3 Jahren aufgetreten und der mittlere EDSS zum Baseline-Zeitpunkt war 2,46. Die Patienten waren überwiegend weiblich (71 %) und hatten keine MS-spezifische Vorbehandlung gehabt (83 %).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) über 1 Jahr. Sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil an Studienteilnehmern mit einem Schub, neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen und die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als Anstieg um mindestens einen Punkt bei einem Baseline-EDSS ≥1, oder um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS von 0, der 12 Wochen anhalten musste. Plegridy hatte eine statistisch signifikante Wirkung auf den primären und alle sekundären Endpunkte.

Verglichen mit dem Placebo hatte alle 2 Wochen appliziertes Plegridy die ARR nach einem Jahr um 36 % reduziert (p=0,0007) (Tabelle 3). In den nach demografischen Daten und Krankheitsmerkmalen zum Baseline-Zeitpunkt definierten Teilgruppen wurde eine einheitliche Reduzierung der ARR festgestellt. Plegridy reduzierte nach einem Jahr das Schubrisiko um 39 % (p=0,0003), das Risiko für das Fortschreiten der Behinderung mit Bestätigung nach 12 Wochen um 38 % (p=0,0383) bzw. nach 24 Wochen (Post-Hoc-Analyse) um 54 % (p=0,0069), die Zahl der neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-Läsionen um 67 % (p< 0,0001), die Zahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um 86 % (p< 0,0001) und die Zahl der neuen T1-hypointensen Läsionen um 53 % (p< 0,0001). Bei 2-wöchentlicher Applikation von 125 µg Plegridy wurde bereits nach 6 Monaten ein Behandlungseffekt in Form einer Reduzierung neuer bzw. sich neu vergrössernder T2-Läsionen um 61 % (p< 0,0001) verglichen mit dem Placebo festgestellt. Bei Anwendung von 125 µg Plegridy alle 2 Wochen ergab sich nach 1 Jahr in Bezug auf alle Schub- und MRI-Endpunkte ein zahlenmässig stärkerer Behandlungseffekt als bei dem Plegridy-Dosierungsplan alle 4 Wochen.

Die Ergebnisse des placebokontrollierten ersten Jahres dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 gezeigt.

Tabelle 3: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse von Studie 1*

^n=477

* Intent-to-Treat-Analyse

°Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥1 oder ≥1,5 Punkte ab einem Ausgangs-EDSS von 0.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Schub

[Anteil der Patienten mit Schub (%); Baseline; Studienzeitpunkt (Wochen)]

Plegridy 125 µg alle 2 Wochen (n=512) versus Placebo (n=500) Hazard Ratio (95 % KI) = 0,61 (0,47, 0,80), p=0,0003

Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Studienjahr hinaus erhalten blieb. Bei 2-wöchentlicher Verabreichung von Plegridy zeigten sich verglichen mit einer 4-wöchentlichen Verabreichung über 2 Jahre in einer Post-Hoc-Analyse statistisch signifikante Reduzierungen der Endpunkte ARR (24 %, p=0,0209), Schubrisiko (24 %, p=0,0212), Risiko des Fortschreitens der Behinderung mit Bestätigung nach 24 Wochen (36 %, p=0,0459) und der MRI-Endpunkte (neue/sich vergrössernde T2-Läsionen 60 %, Gd+-Läsionen 71 % und neue T1-hypointense Läsionen 53 %; p< 0,0001 für alle). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Plegridy bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten.

Subgruppen der Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wurden, wie nachstehend dargestellt, nach Schub und MRT-Kriterien definiert, mit folgenden Ergebnissen zur Wirksamkeit:

·Für Patienten mit ≥1 Schub im Vorjahr und ≥9 T2-Läsionen oder ≥1 Gd+-Läsion (n=1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe entsprachen denen der Gesamtpopulation.

·Für Patienten mit ≥2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n=273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,33 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe waren numerisch übereinstimmend mit denen der Gesamtpopulation, aber nicht statistisch signifikant.

Bioäquivalenzstudie zwischen i.m. und s.c. Applikation

Da Bioäquivalenz zwischen der i.m. und der s.c. Applikation nachgewiesen wurde, ist davon auszugehen, dass Plegridy i.m. und s.c. ähnliche Wirksamkeitsprofile aufweisen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a an Patienten mit Multipler Sklerose wurde die Spitzenkonzentration 1 bis 1,5 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die C_max (Mittelwert ± SE) nach mehrmaliger Dosierung von 125 µg alle 2 Wochen betrug 280 ± 79 pg/ml. Die Serumkonzentrationen von Peginterferon beta-1a stiegen nach Gabe von 63 bis 188 µg etwa proportional zur Dosis an.

Distribution

Nach mehrmaliger s.c. Applikation von 125 µg alle 2 Wochen betrug das nicht nach Bioverfügbarkeit berichtigte Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SE) 481 ± 105 l.

Metabolismus

Die kovalente Konjugation einer PEG-Einheit mit einem Protein kann die In-vivo-Eigenschaften des nicht-modifizierten Proteins verändern und beispielsweise die Ausscheidung über die Nieren und die Proteolyse verringern, sodass sich die zirkulierende Halbwertszeit erhöht. Die mittlere Clearance von Peginterferon beta-1a betrug bei MS Patienten 4,1 ± 0,4 l/Std nach chronischer Dosierung in zweiwöchentlichen Intervallen.

Elimination

Siehe «Metabolismus».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Einzeldosisstudie bei gesunden Probanden und Probanden mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Grades zeigte bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis ≤80 ml/Minute), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis <50 ml/Minute) und schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) Niereninsuffizienz verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute) eine fraktionierte Erhöhung des AUC_0-tlast-Werts (31-49 %) und der C_max (26-42 %). Bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit, die 2-3 Mal wöchentlich eine Hämodialyse benötigten, ergaben sich für AUC und C_max ähnliche Werte wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse verringerte die Konzentration von Peginterferon beta-1a um etwa 24 %, woraus zu schliessen ist, dass Hämodialyse Peginterferon beta-1a partiell aus der systemischen Zirkulation entfernt.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die klinischen Erfahrungen bei Patienten im Alter über 65 Jahre sind begrenzt.

Pharmakokinetik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation

Die PK-Profile nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. und 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen 40,0 Stunden nach Dosisapplikation erreicht wurden (sowohl bei s.c. Applikation als auch bei i.m. Applikation). Die t_1/2-Werte betrugen 97,1 Stunden bzw. 79,1 Stunden. Die statistische Analyse von C_max und AUC_inf ergab ferner eine Bioäquivalenz zwischen 125 µg Plegridy i.m. und s.c. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) zwischen i.m. und s.c. betrug für C_max 1,083 (0,975 bis 1,203) und für AUC_inf 1,089 (1,020 bis 1,162).

Präklinische Daten

Toxikologie

Humanes Interferon beta-1a ist bei Rhesusaffen pharmakologisch wirksam. Aufgrund der Immunogenität von Humaninterferonen bei Rhesusaffen waren diese Studien auf eine Dauer von 5 Wochen begrenzt. Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in bis zu 55 Mal höheren Dosen als der therapeutischen Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen ergab bei Rhesusaffen keine Anzeichen auf Toxizität.

Mutagenität

Peginterferon beta-1a war in einem In-vitro-Rückmutationstest mit Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem In-vitro-Test mit menschlichen Lymphozyten nicht klastogen.

Karzinogenität

Mit Peginterferon beta-1a wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in einer Dosis, die 70 Mal höher war als die therapeutische Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg), an geschlechtsreifen weiblichen Rhesusaffen im Verlauf eines Menstruationszyklus (bis zu 5 Wochen) führte zu Unregelmässigkeiten der Menstruation, Anovulation und einer Reduzierung des Progesteron-Serumspiegels. Dies entspricht den abortiven Wirkungen, die nach Applikation von nicht-pegyliertem Interferon beta beobachtet wurden. Nach Absetzen des Präparats waren diese Auswirkungen reversibel. Inwieweit sich nicht-klinische Daten auf den Menschen extrapolieren lassen, ist nicht bekannt.

Teratogenität

Mit Peginterferon beta-1a wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Tieren durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei 2-8°C im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Plegridy kann vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis maximal 30 Tage lang aufbewahrt werden. Plegridy kann bei Bedarf aus dem Kühlschrank genommen und wieder zurückgestellt werden. Die ungekühlte Lagerung sollte eine Dauer von insgesamt 30 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C und vor Licht geschützt nicht überschreiten.

Nach seiner Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Plegridy vor der Injektion Raumtemperatur annehmen können (etwa 30 Minuten). Zur Erwärmung von Plegridy dürfen keine externen Wärmequellen wie beispielsweise heisses Wasser benutzt werden.

Plegridy (Fertigspritze, Fertigpen) darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Injektionslösung muss klar und farblos sein.

Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)

Der Fertigpen enthält eine klare farblose Lösung zur s.c. Injektion.

Der Plegridy Pen enthält eine gebrauchsfertige Lösung in einem Fertigpen mit einem Inhalt von 0,5 ml. Die Spritze ist bereits mit einer Nadel versehen. Die Glasspritze befindet sich in einer Injektionsvorrichtung zur Einmalverwendung (federgetriebener Pen-Injektor).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder verwendetes Material ist zu entsorgen.

Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)

Die Fertigspritze enthält eine klare farblose Lösung für die i.m. Injektion. Die Plegridy Injektionslösung liegt als gebrauchsfertige Lösung in Fertigspritzen mit einem Inhalt von 0,5 ml vor. Jede Plegridy Fertigspritze enthält nur eine Einzeldosis. Die Fertigspritze ist nach dem Gebrauch zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65242 (Swissmedic)

68280 (Swissmedic)

Packungen

Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)

Starterpackung mit 2 Fertigpen mit folgendem Inhalt:

63 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (1. Dosis)

94 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (2. Dosis) (B)

Packung mit 2 Fertigpen mit folgendem Inhalt:

125 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (B)

Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)

Packung mit 2 Fertigspritzen mit folgendem Inhalt:

125 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (B)

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG

6340 Baar

Stand der Information

März 2022