AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Evrysdi^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Risdiplamum.

Hilfsstoffe

Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).

80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.

1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist gelblich bis grüngelblich und befindet sich in einer Braunglasflasche. Eine Flasche enthält 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver.

Nach Zubereitung der Lösung zum Einnehmen mit gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke beträgt das Endvolumen 80 ml. 1 ml Lösung enthält 0,75 mg Risdiplam (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson, wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin zubereitet werden.

Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Evrysdi muss durch Ärzte mit Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie erfolgen.

In das klinische Entwicklungsprogramm wurden keine Patienten mit SMA Typ IV eingeschlossen.

Übliche Dosierung

Evrysdi wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung.

Die empfohlene, einmal täglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht

^a basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene

Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Evrysdi bisher nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind bisher nicht untersucht worden. Es ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit Evrysdi wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, sodass nicht untersucht wurde, ob diese Patientenpopulation möglicherweise anders auf das Medikament anspricht als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Es sind begrenzte Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi in pädiatrischen Patienten unter 2 Monate verfügbar. Es gibt keine Daten in Frühgeborenen sowie in Neugeborenen unter 16 Tagen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Verspätete Dosisgabe

Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wird oder der Patient nach der Einnahme von Evrysdi erbricht, ist keine zusätzliche Dosis zum Ausgleich der unvollständigen Dosis zu verabreichen. Erst am nächsten Tag ist zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis zu verabreichen.

Art der Anwendung

Für die Gabe der täglichen Dosis Evrysdi ist die in der Packung enthaltene wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung zu verwenden.

Auswahl der zur verordneten Tagesdosis passenden wiederverwendbaren Spritze für die orale Verabreichung

Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung

Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml,

3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).

Der Patient soll die Evrysdi-Lösung einnehmen, sobald sie in die wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung aufgezogen wurde. Wenn der Inhalt der Spritze nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen bzw. verabreicht wird, ist er zu entsorgen (siehe Rubrik «Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel») und eine neue Dosis vorzubereiten.

Evrysdi ist nach einer Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Kontraindikationen

Evrysdi ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Risdiplam oder einem der sonstigen Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines

In tierexperimentellen Studien wurden retinale Veränderungen, epitheliale Veränderungen insbesondere der Haut sowie des Gastrointestinaltrakts und Hinweise für eine Knochenmarkstoxizität (Veränderungen beim grossen Blutbild) beobachtet. Das Risiko, dass solche Veränderungen auch beim Menschen auftreten können, lässt sich nicht abschliessend beurteilen, da nur begrenzte Langzeitdaten zur Sicherheit vorliegen.

Embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien ist embryofetale Toxizität beobachtet worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Fortpflanzungsfähige Patienten sind über die Risiken aufzuklären und müssen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi (Frauen) bzw. 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi (Männer) zuverlässige Kontrazeption anwenden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Potentielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund der reversiblen Auswirkungen von Evrysdi auf die männliche Fertilität, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, dürfen männliche Patienten für die Dauer der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach der letzten Dosis Evrysdi keine Samenspenden abgeben (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen und Abschnitt «Präklinische Daten»).

Hautkontakt mit dem Pulver und der gebrauchsfertigen Lösung zum Einnehmen ist zu vermeiden.

Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.

Dieses Arzneimittel enthält 0,38 mg Natriumbenzoat pro 1 ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel enthält Isomaltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung von Evrysdi auf andere Arzneimittel

In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhängige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden führte die Gabe von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (AUC 11 %; C_max 16 %). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.

In-vitro-Studien belegen, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit keine signifikanten Inhibitoren von humanem MDR1, Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1, OATP1B3 sowie Organische-Anionen-Transportern 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Hauptmetabolit inhibieren in vitro jedoch den humanen Organische-Kationen-Transporter 2 (OCT2) sowie Multidrug-und-Toxin-Extrusion (MATE) 1 und MATE2-K. In therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen sind keine Interaktionen mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Ausgehend von den In-vitro-Daten könnte Evrysdi die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen erhöhen, die mittels MATE1- oder MATE2-K eliminiert werden, beispielsweise Metformin (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ist eine gemeinsame Anwendung nicht zu vermeiden, sind die Therapie-assoziierten Toxizitäten zu überwachen, und gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs in Betracht zu ziehen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Evrysdi

Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug-Resistenz-Proteins 1 (MDR1).

Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC_, 9 % niedrigere C_max). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind keine Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Präklinischen Studienergebnissen zufolge kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Evrysdi beeinträchtigt sein. In den Fortpflanzungsorganen von Ratten und Affen war eine Degeneration der Spermien und verminderte Anzahl der Spermien zu beobachten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Vor Behandlungsbeginn sind mit Männern, die Evrysdi erhalten sollen, Strategien zur Erhaltung der Fertilität zu besprechen. Männliche Patienten können die Einlagerung von Sperma vor Behandlungsbeginn in Betracht ziehen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen wollen, sollen die Behandlung mit Evrysdi für mindestens 4 Monate unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Den präklinischen Studienergebnissen zufolge sind keine Auswirkungen von Evrysdi auf die weibliche Fertilität zu erwarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Bei Frauen, die schwanger werden könnten, ist vor Beginn der Behandlung mit Evrysdi der Schwangerschaftsstatus zu untersuchen.

Fortpflanzungsfähige Patienten (männlich und weiblich) sollten die folgenden Anforderungen an die Empfängnisverhütung einhalten:

·Männliche Patienten und ihre Partnerinnen, wenn diese schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.

·Patientinnen, die schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schädigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Evrysdi darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine schwangere Frau mit Evrysdi behandelt werden muss, ist sie nachdrücklich auf die möglichen Risiken für den Fetus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Da das Potenzial für eine Schädigung des gestillten Säuglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Evrysdi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht in entsprechenden Studien untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100< 1/10); gelegentlich (≥1/1000< 1/100); selten (≥1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhoe (19,4 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten unerwünschten Reaktionen traten ohne erkennbares klinisches oder zeitliches Muster auf und klangen trotz Fortführung der Behandlung mit Evrysdi bei den Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn im Allgemeinen wieder ab.

Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi

¹ Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.

² Bei den Patienten mit infantiler SMA (FIREFISH Teil 1 und 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die bei ≥2 % der Patienten aufgetreten sind und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.

³ Bei den Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SUNFISH Teil 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die im doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsabschnitt bei den mit Evrysdi behandelten Patienten um ≥2 % häufiger aufgetreten sind als bei den Patienten unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.

Die verfügbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Evrysdi exponierten Patienten als auch der Länge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Studienprogramm unerkannt blieben.

Es liegen begrenzte Daten zu Sicherheit von Neugeborenen und Säuglingen mit einer präsymptomatischen SMA aus der Studie RAINBOWFISH vor. RAINBOWFISH ist eine weiterhin laufende, offene, einarmige Studie. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse umfasste die Studie 18 Patienten, die bei der ersten Verabreichung zwischen 16 und 40 Tage alt waren. Das Gewicht lag zwischen 3,1 und 5,7 kg. Die mediane Expositionsdauer betrug 8,7 Monate (Bereich: 0,5 bis 22,8 Monate) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit). Basierend auf den Interim Sicherheitsdaten scheint das Sicherheitsprofil von Evrysdi in präsymptomatischen Patienten vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Patienten mit symptomatischer infantiler SMA und mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn zu sein. Es liegen noch keine Langzeitdaten vor.

Sicherheitsprofil bei mit anderen modifizierenden Therapien vorbehandelten SMA-Patienten

Basierend auf der primären Analyse von Teilnehmern der JEWELFISH-Studie deckt sich das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei bis zu 59 Monate lang mit Evrysdi behandelten nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2), SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden zuvor mit Nusinersen (n = 76) oder mit Onasemnogene Abeparvovec (n = 14) vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).

Nicht klinische Auswirkungen

Die im Abschnitt «Präklinische Daten» beschriebenen nicht-klinischen Auswirkungen auf die Netzhautstruktur, das Epithelgewebe und hämatologische Parameter wurden in klinischen Studien mit SMA bislang nicht beobachtet.

QT-Verlängerung

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Verlängerung der QTc-Zeit durch Evrysdi bei einem Expositionsniveau im therapeutischen Bereich; für Expositionsniveaus oberhalb des therapeutischen Bereichs liegen keine entsprechenden Daten vor.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Kutane Vaskulitis wurde nach der Markteinführung festgestellt. Nach dem dauerhaften Absetzen von Evrysdi bildeten sich die Symptome zurück. Inzidenzrate und Häufigkeitskategorie können anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Evrysdi liegen keine Erfahrungen aus den klinischen Studien vor. Es ist kein Antidot für den Fall einer Überdosierung von Evrysdi bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen, und supportive Massnahmen sind einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M09AX10

Wirkungsmechanismus

Risdiplam ist ein Spleissmodifikator der prä-mRNA von SMN2 (survival of motor neuron 2) zur Behandlung von SMA, welche durch einen SMN-Proteinmangel infolge von Mutationen im 5q-Chromosom bedingt ist. Ein Mangel an funktionsfähigem SMN-Protein liegt als pathophysiologischer Mechanismus allen Formen von SMA zugrunde. Risdiplam korrigiert die Spleissung von SMN2 und verschiebt die Balance vom Ausschluss von Exon 7 hin zum Einschluss von Exon 7 in das mRNA-Transkript, sodass grössere Mengen funktionelles und stabiles SMN-Protein gebildet werden. Risdiplam behandelt somit die SMA, indem es die Konzentration funktionellen SMN-Proteins steigert und hoch hält.

Pharmakodynamik

Risdiplam verteilt sich gleichmässig auf alle Körperregionen einschliesslich des zentralen Nervensystems (ZNS), da es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, und führt so zur Erhöhung der SMN-Proteinkonzentration im ZNS und im ganzen Körper. Die Konzentrationen von Risdiplam im Plasma und SMN-Protein im Blut spiegeln die Distribution und pharmakodynamischen Wirkungen in Geweben wie Gehirn und Muskeln wieder.

In den klinischen Studien FIREFISH, SUNFISH und JEWELFISH bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn führte Risdiplam zu einer durchgängigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte über den gesamten Behandlungszeitraum von mindestens 24 Monaten Bestand (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA (SMA Typ 1) und SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SMA Typ 2 und 3) wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu. Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurde anhand einer Zwischenanalyse von sekundären Endpunkten der laufenden RAINBOWFISH-Studie beurteilt.

Patienten mit einer klinischen Diagnose mit SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

In klinischen Studien wurde die langfristige Wirksamkeit während einer Behandlungsdauer von mindestens 24 Monaten nachgewiesen. Für längere Zeiträume als zwei Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Infantile SMA

Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2-teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewählt wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.

Insgesamt wurden 62 symptomatische SMA-Typ-1-Patienten in FIREFISH Teil 1 (n = 21) und Teil 2 (n = 41) eingeschlossen, von denen 58 Patienten die therapeutische Dosis erhielten. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome war 1,5 Monate (Bereich: 0,9 bis 3,0 Monate). Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,6 Monate (Bereich: 2,2 bis 6,9 Monate). Die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,7 Monate (Bereich: 1,0 bis 6,0 Monate). Von diesen Patienten waren 60 % weiblich, 57 % waren kaukasischer und 29 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 23 (Bereich: 8 bis 37) und der mediane HINE-2-Score bei 1 (Bereich: 0 bis 5). Die demographischen Baseline-Merkmale und die Baseline-Krankheitsmerkmale der Patienten, die in Teil 1 eingeschlossen wurden, waren mit jenen der Patienten in Teil 2 vergleichbar.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung für mindestens 5 Sekunden in Teil 2 ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). 29 % der Patienten (n = 12/41, 90-%-KI: 17,9 %, 43,1 %, p<0,0001) haben diesen Meilenstein erreicht.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi in FIREFISH behandelten Patienten (gepoolte Daten aus Teil 1 und Teil 2) sind in der Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)

Abkürzungen: BSID-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CHOP-INTEND: Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2: Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.

^a Für das Überleben und das beatmungsfreie Überleben wurden die Daten aller Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 eine beliebige Dosis von Risdiplam erhalten hatten (n = 62), gepoolt. Für die Wirksamkeitsendpunkte motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine sowie Nahrungsaufnahme wurden die Daten aller Patienten, die die therapeutische Dosis von Risdiplam erhielten (alle Patienten in Teil 2 und diejenigen in der Hochdosis-Kohorte von Teil 1; n = 58) gepoolt.

^b HINE-2-Responder-Definition: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER ≥1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.

^c Ein Ereignis ist erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.

^d Umfasst Patienten, die ausschliesslich oral ernährt wurden (41 Patienten nach 12 und 24 Monaten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (8 Patienten nach 12 Monaten und 7 Patienten nach 24 Monaten).

Im Monat 24 erreichten 40 % (23/58) der Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, freies Sitzen für 30 Sekunden (BSID-III, Item 26). Zudem erreichten die Patienten weitere motorische Meilensteine, die anhand von HINE-2 im Monat 24 bestimmt wurden; 78 % der Patienten konnten sich umdrehen (31 % der Patienten konnten sich auf die Seite drehen, 7 % konnten sich von der Bauchlage in die Rückenlage drehen und 40 % konnten sich von der Rückenlage in die Bauchlage drehen) und 28 % der Patienten konnten stehen (16 % freies Stehen und 12 % Stehen mit Unterstützung).

Der Anteil der Patienten, die ohne permanente Beatmung überlebten (ereignisfreies Überleben), lag bei allen Patienten im Monat 24 bei 84 %. Sechs Säuglinge starben (vier innerhalb der ersten drei Monate nach dem Einschluss in die Studie) und ein weiterer Patient brach die Behandlung ab und verstarb 3,5 Monate später. Vier Patienten benötigten im Monat 24 eine permanente Beatmung.

SMA mit späterem Krankheitsbeginn

Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine 2-teilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit Typ-2- oder Typ-3-SMA im Alter von 2–25 Jahren. Teil 1 war der Dosisfindungsteil der Studie, Teil 2 der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, konfirmatorische Teil. Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MFM32-Scores (Motor Function Measure-32) gegenüber Baseline. Der MFM32 ermöglicht die Beurteilung eines breiten Spektrums motorischer Funktionen bei ganz unterschiedlichen SMA-Patienten. Der MFM32-Gesamtscore wird in Prozent (0 bis 100) des möglichen Höchstscores ausgedrückt, wobei höhere Scores für bessere motorische Funktion stehen. Der MFM32 misst motorische Funktionsfähigkeiten, die für wichtige Alltagstätigkeiten von Bedeutung sind. Kleine Veränderungen der motorischen Funktion können grosse Gewinne bzw. Verluste der Funktionsfähigkeit im Alltag bedeuten.

SUNFISH Teil 2

SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfähigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).

Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (2-25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (1-275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).

Die primäre Analyse in SUNFISH Teil 2, die Veränderung des MFM32-Gesamtscores in Monat 12 gegenüber Baseline, ergab einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Evrysdi behandelten Patienten und denen, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)

LS = Least Squares

¹ Gemäss der Regel für fehlende Daten beim MFM32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 115; Placebo-Kontrolle n = 59).

² Datenanalyse nach einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit Baseline-Gesamtscore, Behandlung, Termin, Altersgruppe, Behandlung-nach-Termin und Baseline-Wert-nach-Termin.

³ Datenanalyse mittels logistischer Regression für Baseline-Gesamtscore, Behandlung und Altersgruppe.

⁴ Der angepasste p-Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der hierarchischen Reihenfolge bis zum aktuellen Endpunkt abgeleitet. Unangepasste p-Werte wurden auf 5-%-Signifikanzniveau getestet.

⁵ Gemäss der Regel für fehlende Daten beim RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 119; Placebo-Kontrolle n = 58).

Nach Abschluss der 12-monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Evrysdi. Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese während 24 Monaten behandelten Patienten zwischen Monat 12 und Monat 24 eine weitere Verbesserung ihrer motorischen Funktion. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline betrug beim MFM 32 1,83 (95-%-KI: 0,74-2,92) und beim RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94-3,64).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung (LS) gegenüber Baseline beim MFM32-Gesamtscore über 12 Monate in SUNFISH Teil 2

* Fehlerbalken zeichnen das 95%-Konfidenzintervall.

† Der MFM-Gesamtscore wurde gemäß dem Benutzerhandbuch berechnet und als Prozentsatz der maximal möglichen Punktzahl für die Skala ausgedrückt (d.h. die Summe der 32 Itemes Scores geteilt durch 96 und multipliziert mit 100).

SUNFISH Teil 1

Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn wird auch durch die Ergebnisse von Teil 1 von SUNFISH gestützt, dem Dosisfindungsteil der Studie. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit Typ-2- und Typ-3-SMA im Alter von 2 bis 25 Jahren eingeschlossen (darunter 7 gehfähige Patienten). Nach 1-jähriger Behandlung mit der therapeutischen Dosis (der für Teil 2 ausgewählten Dosis) bestand eine klinisch bedeutsame Verbesserung der mittels MFM32 gemessenen motorischen Funktion mit einer mittleren Veränderung gegenüber Baseline um 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung beim MFM32 hatte auch nach 2 Jahren unter Evrysdi-Therapie Bestand (mittlere Veränderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).

In einer explorativen Analyse wurde die mittels MFM beurteilte motorische Funktion zwischen SUNFISH Teil 1 und einer historischen Kohorte mit natürlichem Krankheitsverlauf verglichen (gewichtet nach wichtigen prognostischen Faktoren). Die MFM-Gesamtveränderung gegenüber Baseline nach 1 Jahr und nach 2 Jahren war bei Patienten, die Evrysdi erhielten, grösser als in der natürlichen Verlaufskohorte (nach 1 Jahr: 2,7 Punkte Differenz; p<0,0001; nach 2 Jahren: 4,0 Punkte Differenz; p<0,0001). Die natürliche Verlaufskohorte zeigte eine Abnahme der motorischen Funktion, wie gemäss der natürlichen Progression der SMA zu erwarten ist (mittlere Veränderung nach 1 Jahr: -0,6 Punkte; nach 2 Jahren: -2,0 Punkte).

Präsymptomatische SMA

Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine laufende offene, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei Säuglingen ab Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit genetisch bestätigter jedoch noch asymptomatischer SMA.

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 18 Patienten mit präsymptomatischer SMA in RAINBOWFISH eingeschlossen. Die vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit präsymptomatischer SMA wurde bei 7 Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate lang mit Evrysdi behandelt worden waren. Das Durchschnittsalter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 35 Tage (Bereich: 16 bis 40 Tage), 71 % waren weiblich und 100 % waren kaukasischer Abstammung. Vier Patienten hatten 2 Kopien des SMN2-Gens, 2 Patienten hatten 3 Kopien des SMN2-Gens und 1 Patient hatte 4 oder mehr Kopien des SMN2-Gens.

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten die Patienten mit 2 oder 3 Kopien von SMN2 im Monat 12 (N = 6) folgende motorische Meilensteine gemäss HINE-2: 6 (100 %) Patienten konnten sitzen (5 Patienten konnten sich drehen/wenden und 1 Patient erreichte ein stabiles Sitzen), 4 (67 %) Patienten konnten stehen (3 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und 1 Patient konnte mit Unterstützung stehen) und 3 (50 %) Patienten konnten selbstständig gehen.

Anwendung bei mit anderen modifizierenden Therapien vorbehandelten SMA-Patienten

Studie BP39054 (JEWELFISH) ist eine einarmige, unverblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit infantiler SMA oder SMA mit späterem Krankheitsbeginn im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben (einschliesslich Nusinersen und Onasemnogene Abeparvovec). Von den 173 Patienten, die Evrysdi erhielten, waren 76 zuvor mit Nusinersen behandelt worden (9 Patienten mit Typ-1-SMA, 43 mit Typ-2-SMA und 24 mit Typ-3-SMA) und 14 Patienten waren zuvor mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt worden (4 Patienten mit Typ-1-SMA und 10 mit Typ-2-SMA). Das mediane Alter der Patienten zu Beginn der Evrysdi-Behandlung betrug 14 Jahre (Bereich 1 - 60 Jahre).

Bei Baseline hatten 83 % der 168 Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren Skoliose (39 % der Patienten hatten eine schwere Skoliose) und 63 % der Patienten hatten einen Score von < 10 Punkten auf der Skala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). In die Studie wurden auch 15 gehfähige Patienten (5 - 46 Jahre) aufgenommen.

Die explorative Wirksamkeit wurde anhand altersgerechter Motorik-Parameter bewertet, einschliesslich der MFM-32- und RULM-Skalen für Patienten im Alter von 2 - 60 Jahren, der BSID-III- und HINE-2-Skalen für Patienten im Alter von unter 2 Jahren und des Sechs-Minuten-Gehtests (6MWT) bei gehfähigen Patienten im Alter von ≥6 Jahren. Bei der Primäranalyse, die nach 24 Behandlungsmonaten durchgeführte wurde, zeigten Patienten im Alter von 2 - 60 Jahren insgesamt eine Stabilisierung der Motorik, gemessen anhand MFM-32 und RULM (n = 137 bzw. n = 133). Patienten unter 2 Jahren (n = 6) konnten motorische Meilensteine wie Kopfkontrolle, selbstständiges Rollen und selbstständiges Sitzen beibehalten oder gewinnen. Die 6MWT-Ergebnisse zeigten eine mittlere Verbesserung von 30,88 Metern (95%-KI: -5,54; 67,29; n = 8). Alle gehfähigen Patienten behielten ihre Gehfähigkeit.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam wurden bei gesunden, erwachsenen Probanden sowie bei SMA-Patienten charakterisiert.

Nach Verabreichung von Evrysdi als Lösung zum Einnehmen verlief die PK von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg etwa linear. Die PK von Risdiplam wird am besten beschrieben mit einem Populations-PK-Modell mit Resorption über drei Transit-Kompartimente, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung. Ein signifikanter Einfluss von Körpergewicht und Alter auf die PK wurde festgestellt.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC_0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2080 ng.h/ml.

Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere C_max) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 113 ng/ml.

Absorption

Risdiplam wurde nach Verabreichung im Nüchternzustand rasch absorbiert; die Plasma-t_max betrug 1-4 Stunden nach der Einnahme.

In den klinischen Studien wurde Risdiplam während einer Morgenmahlzeit bzw. nach dem Stillen verabreicht.

Distribution

Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.

Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.

Metabolismus

Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.

Elimination

Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.

Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.

Leberfunktionsstörungen

Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der C_max und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.

Nierenfunktionsstörungen

Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.

Ältere Patienten

Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen

Kinder und Jugendliche

Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.

Ethnische Abstammung

Es gab keine Unterschiede in der PK zwischen Personen japanischer und kaukasischer Abstammung.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Risdiplam war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Assay nicht mutagen. In Säugetierzellen in vitro sowie im Knochenmark von Ratten erhöhte Risdiplam die Zahl mikronukleierter Zellen. Eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark wurde in mehreren Toxizitätsstudien bei Ratten beobachtet, bei adulten wie bei juvenilen Tieren. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOAEL; no observed adverse effect level) wurde studienübergreifend mit einer Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter therapeutischen Dosen entspricht. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt indirekt ist und infolge einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen entsteht. Derselbe Effekt manifestiert sich auch in anderen Geweben mit hohem Zellumsatz mit Veränderungen in der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in männlichen Keimzellen, im Knochenmark sowie als embryonale Toxizität. Risdiplam besitzt kein Potenzial zur direkten Schädigung der DNA.

Kanzerogenität

Derzeit läuft eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität bei Ratten. Eine Studie zur Karzinogenität von Risdiplam bei rasH2-transgenen Mäusen ergab keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial von Risdiplam; die Exposition der Tiere war hierbei bis zu 7-mal so hoch wie beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.

Reproduktionstoxizität

In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das Zweifache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das Vierfache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.

In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten, die täglich Risdiplam erhielten, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeit. Beim Überleben, Wachstum und der funktionellen (verhaltens- oder fortpflanzungsbezogenen) Leistung des Nachwuchses waren keine unerwünschten Wirkungen festzustellen.

Studien bei trächtigen Ratten ergaben, dass Risdiplam die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht.

Weitere Daten

Die Behandlung mit Risdiplam ist mit Zellzyklusarrest in männlichen Keimzellen bei Ratten und Affen in Verbindung gebracht worden. Dieser Effekt führte zu degenerierten Spermatozyten, zur Degeneration/Nekrose des Samenkanalepithels und zu Oligo-/Aspermie im Nebenhoden. Bei jungen Ratten waren die Effekte bei einer Exposition zu beobachten, wie sie auch bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In einer diesbezüglichen Studie bei Ratten war jedoch keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zu erkennen. Die Auswirkungen von Risdiplam auf die Spermien hängen wahrscheinlich mit einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen zusammen und sind stadienspezifisch und reversibel. Bei Ratten und Affen wurden nach Anwendung von Risdiplam keine Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.

Auswirkung auf die Retinastruktur

Die Langzeitanwendung von Risdiplam bei Affen ergab Hinweise auf eine Auswirkung auf die Retina in Form einer Degeneration von Photorezeptoren mit Beginn an der Netzhautperipherie. Nach Beendigung der Behandlung erwiesen sich die Auswirkungen im Retinogramm als partiell reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren jedoch war nicht reversibel. Die Effekte wurden mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Der Effekt trat bei einer Exposition auf, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung betrug.

Auswirkung auf Epithelgewebe

Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.

Auswirkung auf hämatologische Parameter

Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.

Studien bei juvenilen Tieren

Risdiplam wurde bei Ratten und Affen auf Toxizität bei chronischer Anwendung untersucht. Studien mit juvenilen Tieren ergaben bei einer mit der therapeutischen Dosierung beim Menschen vergleichbaren Exposition eine verringerte Nahrungsaufnahme, ein langsameres Wachstum und Anzeichen von Toxizität in den Fortpflanzungsorganen.

Im Hinblick auf die Toxizität, die nach Anwendung von Risdiplam in verschiedenen Organsystemen mit hohem Zellumsatz (Haut, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark) auftritt, ergaben die tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen juvenilen, adoleszenten und adulten Tieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Evrysdi und den empfohlenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver:

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen:

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) für eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren. Die orale Lösung nicht über 40 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

·Hinweise zur Beachtung vor, während und nach der Zubereitung der Lösung zum Einnehmen: Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen.

·Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.

·Tragen Sie Handschuhe.

·Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.

·Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.

·Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.

·Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen.

·Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.

·Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.

·Mischen Sie Evrysdi nicht ins Essen oder in Flüssigkeiten (wie z.B. Milch oder Säuglingsmilch).

·Sie dürfen das Evrysdi aus der neuen Flasche nicht mit dem aus der bisher verwendeten Flasche vermischen.

Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist. (Eine Gebrauchsanleitung für Evrysdi findet sich in der Verpackung).

Zubereitung der Lösung zum Einnehmen

79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke werden in die Flasche mit Arzneimittel gegeben.

Der Flaschenadapter wird in den Flaschenhals eingedrückt.

Die Flasche wird nach festem Verschliessen 15 Sekunden lang geschüttelt.

Nach 10 Minuten Warten sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, wird die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang geschüttelt.

Das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung soll berechnet werden. Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0.

Das berechnete Datum soll auf dem Etikett der Flasche in das dafür vorgesehene Feld bei «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach (TT.MM.JJJJ)» eingetragen werden und zusätzlich auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Umkarton.

Für die nähere Beschreibung liegt eine Anleitung zur Zubereitung für den Arzt oder Apotheker in der Packung bei.

Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Substanzen in die Umwelt muss so gering wie möglich gehalten werden. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden.

Unverbrauchte/nicht mehr haltbare Arzneimittel sollten von der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

67251 (Swissmedic).

Packungen

1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 80 ml Lösung zum Einnehmen (0,75 mg/ml Risdiplam) [A].

Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 1 ml, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 6 ml und 1 wiederverwendbare Spritze für orale Verabreichung zu 12 ml.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2023.

Anleitung zur Zubereitung der Lösung (für medizinische Fachpersonen)

Evrysdi 0,75 mg/ml Risdiplam Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson zubereitet werden.

(NUR FÜR MEDIZINISCHE FACHPERSONEN WIE Z.B. ARZT ODER APOTHEKER BZW. ÄRZTIN ODER APOTHEKERIN)