▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
XOSPATA™
Astellas Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Gilteritinib als Gilteritinibfumarat.
Hilfsstoffe
Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171) und gelbes Eisenoxid (E172).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Xospata 40 mg Filmtabletten sind runde, hellgelbe Filmtabletten mit der Prägung des Astellas-Logos und «235» auf der gleichen Seite. Jede Filmtablette enthält 40 mg Gilteritinib (als 44,2 mg Gilteritinibfumarat)
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Xospata wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die an rezidivierter oder refraktärer akuter myeloider Leukämie (AML) mit FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen leiden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Die empfohlene Anfangsdosis von Xospata beträgt 120 mg (drei 40 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung kann fortgesetzt werden bis zu einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität.
Testphase
Vor Einnahme von Xospata ist bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mittels validiertem Test zu bestätigen, dass FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen (interne Tandemduplikation [IDT] oder Tyrosinkinasedomäne) vorliegen.
Die Blutchemie, einschliesslich Kreatinphosphokinase, muss vor Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 15 von Zyklus 1 und während der Therapiedauer monatlich beurteilt werden.
Ein Elektrokardiogramm (EKG) muss vor der Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn der nächsten beiden nachfolgenden Zyklen durchgeführt werden.
Dosisanpassung/Titration
Das Ansprechen kann verzögert erfolgen. Deswegen sollte ein Weiterführen der Behandlung mit der verordneten Dosierung während 6 Monaten in Betracht gezogen werden, um ausreichend Zeit für ein klinisches Ansprechen einzuplanen.
Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Empfehlungen zur Unterbrechung, Reduktion oder zum Absetzen von Xospata in Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML:
Differenzierungssyndrom
·Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten Kortikosteroide verabreicht und ein hämodynamisches Monitoring begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Xospata ist auszusetzen falls ernste Anzeichen und Symptome für länger als 48 Stunden anhalten nachdem Kortikosteroide verabreicht wurden.
·Xospata kann wiederum mit gleicher Dosis verabreicht werden, wenn Anzeichen und Symptome abklingen auf Grad 2a oder tiefer.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
·Xospata ist abzusetzen.
QTcF Intervall >500 msec
·Xospata ist auszusetzen
·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b, wenn das QTcF Intervall unterhalb von 480 msec liegt.
Weitere Grad 3a oder höhergradige Toxizitäten, die mit der Behandlung im Zusammenhang stehen
·Xospata ist auszusetzen bis die Toxizität vollständig abklingt oder sich auf Grad 1a verbessert.
·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b.
a Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwerwiegend, Grad 4 ist lebensbedrohlich (Grad gemäss CTCAE Kriterien).
b Die tägliche Dosis kann reduziert werden von 120 mg auf 80 mg.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Gilteritinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Creatinin Clearance (CrCL) 60- <90 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL 30- <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte GFR [CrCL ml/min] gemäss MDRD, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es gibt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min).
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zum Beweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Gilteritinib bei Kindern vor. Gilteritinib wird daher nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
Art der Anwendung
Xospata Filmtabletten sind oral einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit einzunehmen. Die Filmtabletten nicht zerbrechen oder zerdrücken. Die Xospata Filmtabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit oral einnehmen. Wird eine Dosis Xospata vergessen oder nicht zur gewöhnlichen Zeit eingenommen, ist die Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag einzunehmen. Am folgenden Tag sollte der normale Zeitplan wieder aufgenommen werden. Falls sich ein Patient nach Einnahme der Dosis erbricht, soll keine Nachdosierung erfolgen, sondern am nächsten Tag mit dem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Differenzierungssyndrom
Das Auftreten des Differenzierungsyndroms wurde mit der Behandlung mit Gilteritinib assoziiert (Unerwünschte Wirkungen). Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung.
Bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom sollte eine Kortikosteroidtherapie begonnen werden, begleitet von hämodynamischer Beobachtung, bis zum Abklingen der Symptome. Falls schwerwiegende Anzeichen oder Symptome über mehr als 48 Stunden fortdauern nachdem eine Therapie mit Kortikosteroiden begonnen wurde, sollte die Behandlung mit Xospata ausgesetzt werden bis Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind („Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen»).
Kortikosteroide können nach Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden und sollten mindestens für weitere 3 Tage verabreicht werden. Symptome des Differenzierungssyndroms können wieder auftreten, wenn die Behandlung mit Kortikosteroiden vorzeitig abgesetzt wird.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) mit Symptomen, einschliesslich Krampfanfall und verändertem Geisteszustand, wurden berichtet bei Patienten die mit Gilteritinib behandelt wurden («Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierter Hypertonie oder Bewusstseinsstörung. Bei Verdacht auf PRES erfordert die Bestätigung der Diagnose eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Xospata abzubrechen.
Verlängertes QT-Intervall
Gilteritinib wurde mit einer verlängerten ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) in Verbindung gebracht (Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher sollte vor Beginn der Behandlung mit Xospata, sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungszyklus und vor Beginn der Behandlung in den folgenden beiden Monaten, ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor und während der Einnahme von Xospata korrigieren.
Bei Patienten mit QTcF >500 ms sollte die Einnahme von Xospata unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
Pankreatitis
Fälle von Pankreatitis wurden beobachtet. Patienten, die Anzeichen und Symptome, die auf Pankreatitis hindeuten, entwickeln, sollten genau beurteilt und überwacht werden
Embryo-fetale Toxizität
Xospata kann den Embryo oder Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Fertilität
Daten am Menschen zum Einfluss von Xospata auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen Hunden (siehe «Präklinische Daten»).
Interaktionen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70 % ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30%.
Die Gilteritinib-Exposition nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A-Inhibitor und P-gp (Itraconazol) bei gesunden erwachsenen Probanden etwa auf das 2,2-Fache und bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML etwa auf das 1,5-Fache zu.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In-vitro-Studien
Basierend auf In-vitro-Daten ist es möglich, dass Gilteritinib die Wirkungen von Arzneimitteln, die sich gegen 5HT2B-Rezeptoren oder unspezifische Sigma-Rezeptoren richten (z.B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin), mindert. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Gilteritinib ist zu vermeiden, sofern die Anwendung nicht als unerlässlich für die Versorgung des Patienten angesehen wird.
In vitro-Experimente haben gezeigt, dass Gilteritinib ein Substrat von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist.
Enzyminduktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A/P-gp sind (z.B. Rifampin, Phenytoin, Johanniskraut), mit Gilteritinib sollte vermieden werden, da sie die Plasmaexposition von Gilteritinib reduzieren können.
Enzyminhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von CYP3A sind (z.B. Itraconazole, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin), mit Gilteritinib ist zu vermeiden, da sie die Plasmaexposition von Gilteritinib erhöhen können. Es sind Alternativen zu erwägen. Sollte eine Kombination mit starken CYP3A4 Inhibitoren jedoch unvermeidlich sein, so sollten Patienten verstärkt auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Arzneimittel, die starke Inhibitoren von P-gp (z.B. Captopril, Azithromycin, Carvedilol, Ritonavir) sind, können die Plasmaexposition von Gilteritinib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Gilteritinib ist zu vermeiden, sofern die Anwendung nicht als unerlässlich für die Versorgung des Patienten angesehen wird.
Wirkung von Xospata auf andere Arzneimittel
Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
Gilteritinib ist ein Inhibitor von P-gp, BCRP and OCT1 in vitro.
Da Gilteritinib diese Transporter bei therapeutischer Dosis inhibieren kann, wird bei gleichzeitiger Anwendung von Gilteritinib mit P-gp Substraten (z. Bsp. Digoxin, Dabigatranetexilat), BCRP Substraten (z. Bsp. Mitoxantron, Rosuvastatin) und OCT1 Substraten (z. Bsp. Metformin) zur Vorsicht geraten.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Gilteritinib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau dem Fötus schaden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Gilteritinib bei Schwangeren vor. Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Gilteritinib dem Fötus schaden (siehe «Präklinische Daten»).
Xospata darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter wird als höher beurteilt als das Risiko für den Fötus. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib in die Muttermilch übergeht; die Wirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien wurde(n) Gilteritinib und/oder sein(e) Metabolit(en) über die Milch in das Gewebe von neugeborenen Ratten verteilt. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten nicht stillen während der Behandlung mit Gilteritinib und während mindestens 2 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen
Xospata kann den Embryo oder Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zeugungsfähige Männer sind anzuweisen, während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Gebärfähige Frauen
Die Durchführung von Schwangerschaftstests innerhalb von sieben Tagen vor der Einleitung der Behandlung mit Gilteritinib wird für gebärfähige Frauen empfohlen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die Gilteritinib einnahmen, wurde ein Schwindelgefühl berichtet. Dies sollte bei der Beurteilung des Patienten hinsichtlich seiner Fahrtüchtigkeit oder seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheitsbeurteilung von Gilteritinib basiert auf 319 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die mindestens eine Dosis Gilteritinib 120 mg täglich erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Husten, peripheres Ödem, Atemnot, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Schwindelgefühl, niedriger Blutdruck, Schmerzen in den Gliedmassen, Kraftlosigkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
Die am häufigsten bei Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung, Durchfall, erhöhte ALT, erhöhte AST, tiefer Blutdruck, Atemnot und Differenzierungssyndrom.
Die während klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Gruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Herzerkrankungen
Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm*, Perikarderguss, Perikardentzündung, Herzversagen.
Erkrankungen des hepatobiliären Systems
Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1 %)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6 %)*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (35,1 %), Übelkeit (29,8 %), Verstopfung (28,2 %), Stomatitis (13,5%), Abdominalschmerzen (13,2%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (41,1%), Müdigkeit (30,4 %), peripheres Ödem (24,1 %), Kraftlosigkeit (13,8 %).
Häufig: Unwohlsein.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1%)*, Hypokalzämie (64,9%)*, Hypoalbuminämie (59,9%)*, Hypophosphatämie (51,1%)*, Hypokaliämie (33,9%)*, Hyponaträmie (32,0%)*, Hypomagnesiämie (18,8%)*, verminderter Appetit (17,2%).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7 %), Gelenkschmerzen (12,5 %), Muskelschmerzen (12,5 %).
Häufig: Muskel-Skelett-Schmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4 %), Kopfschmerzen (23,5%), Dysgeusie (11,0%).
Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (28,2 %), Atemnot (24,1 %).
Häufig: Differenzierungssyndrom.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Akute Nierenschädigung.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2 %).
* Untersuchungen (die Häufigkeit basiert auf den Werten des Zentrallabors).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Differenzierungssyndrom
Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten wurde bei 11 (3%) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82%) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Xospata. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
PRES
Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten hatten 0,6% ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
Verlängertes QT-Intervall
Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1%) einen QTcF Wert von >500 msec. Über alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3%) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95%igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung die Behandlung mit Gilteritinib abbrechen und allgemeine unterstützende Massnahmen einleiten, wobei die lange Halbwertszeit von geschätzten 113 Stunden zu beachten ist.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01EX13
Wirkungsmechanismus
Gilteritinib ist ein FLT3- und AXL-, neu Inhibitor. Gilteritinib zeigte die Fähigkeit zur Hemmung der FLT3-Rezeptor-Signalisierung und -Verbreitung in Zellen mit exogener FLT3-Expression, einschliesslich FLT3-ITD, FLT3-D835Y und FLT3-ITD-D835Y. Ausserdem löste es in Leukämiezellen mit FLT3-ITD-Expression Apoptose aus.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die Gilteritinib 120 mg einnahmen, trat eine wesentliche (> 90 %) Hemmung der FLT3-Phosphorylierung schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis) und anhaltend ein, wie anhand eines Ex-vivo-Assays zur Plasma-inhibitorischen Aktivitätsmessung (Plasma Inhibitory Activity, PIA) dargestellt.
Klinische Wirksamkeit
ADMIRAL-Studie (2215-CL-0301)
Die ADMIRAL-Studie ist eine offene, multizentrische, randomisierte klinische Studie der Phase III bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und einer FLT3-Mutation (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 oder FLT3-TKD/I836). FLT3-Mutationen wurden mittels eines diagnostischen Tests identifiziert. In die Studie eingeschlossene Patienten waren rezidiviert oder refraktär nach einer AML Erstlinientherapie und sie wurden stratifiziert nach Ansprechen auf die zuvor erfolgte Behandlung von AML und zuvor gewählter Chemotherapie (d.h. hoch oder niedrig intensiv). Während die Studie Patienten mit verschiedenen AML-spezifischen zytogenetischen Abnormalitäten einschloss, wurden Patienten mit akuter promyelocytischer Leukämie (APL) oder therapie-induzierter AML ausgeschlossen.
In dieser Studie wurden 371 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Gilteritinib oder eine der folgenden Salvage-Chemotherapien (247 Gilteritinib und 124 Salvage-Chemotherapie):
·Cytarabin 20 mg zweimal täglich subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) für 10 Tage (Tag 1 bis 10) (LoDAC)
·Azacitidin 75 mg/m2 einmal täglich s.c. oder i.v. für 7 Tage (Tag 1 bis 7)
·Mitoxantron 8 mg/m2, Etoposid 100 mg/m2 und Dytarabin 1000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 1 bis 5) (MEC)
·Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 300 µg/m2 einmal täglich s.c. für 5 Tage (Tag 1 bis 5), Fludarabin 30 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Cytarabin 2000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Idarubicin 10 mg/m2 einmal täglich i.v. für 3 Tage (Tag 2 bis 4) (FLAG-Ida)
16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5% für die hochintensive und 39,5% für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
Patienten mit Behandlung unter Gilteritinib, die eine hämatopoetische Stammzelltherapie (HSCT) erhielten, konnten die Studie fortsetzen. Die Behandlung mit Gilteritinib wurde eine Woche vor Anwendung des Konditionierungsregimes für eine HSCT ausgesetzt und wieder aufgenommen 30 bis 90 Tage nach erfolgter HSCT, vorausgesetzt die Transplantation war erfolgreich und der Patient zeigte keine Grad ≥2 akute Graft versus Host Erkrankung (aGvHD), sowie eine zusammengesetzte, vollständige Remission (CRc).
Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2%) und ≥65 Jahre (41,8%), 45,8 % waren Männer und 54,2 % waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3 % weisse Europäer, 27,5 % Asiaten, 5,7 % schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3 % Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3 % Sonstige oder unbekannt/fehlt.
Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); rezidivierte AML (60,6%), refraktäre AML (39,4%); nur ITD (88,4%), nur TKD (8,4%), ITD und TKD (1,9%). 12% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73%), 10% hatten ein ungünstiges, 1,3% ein günstiges Risiko und bei 15,6% war die Zytogenetik unklassifiziert.
Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9%, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7%), primär refraktär ohne HSCT (39,4%), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2%) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7%).
Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95%iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1 % (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7 % (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
Die Wirksamkeit wurde unterstützt von der Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (Partial Hematologic Recovery, CRh), der Dauer von CR/CRh (DOR) und der Rate der Umstellung von Transfusionsabhängigkeit auf Transfusionsunabhängigkeit. Die CR für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 21,1 % (KI 16,1, 26,7) und für die Chemotherapie 10,5 % (KI 5,7, 17,3); die CRh für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 13 % (KI 9, 17,8) und für die Chemotherapie 4,8 % (KI 1,8, 10,2); die CR/CRh (DOR) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 336 Tage (KI 141, NR) und für die Chemotherapie 54 Tage (KI nicht schätzbar).
Bei Patienten, die CR/CRh erreichten, betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Ansprechen 112,5 Tage (Bereich: 27 bis 324 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm. Die mittlere Zeit bis zum besten Ansprechen von CR/CRh betrug 114,5 Tage (Bereich: 27 bis 486 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm.
Von den 178 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus Post-Baseline, die bei Baseline auf Transfusionen von Erythrozyten (Red Blood Cell, RBC) und/oder Thrombozyten angewiesen waren, wurden 68 (38,2 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums unabhängig von RBC- oder Thrombozytentransfusionen. Von den 41 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus nach der Baseline, die bei Baseline sowohl von RBC- als auch Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 29 (70,7 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums Transfusionsunabhängig.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach der Einnahme von Filmtabletten liegen die Spitzenkonzentrationen von Gilteritinib bei gesunden Probanden und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML bei einem mittleren Tmax etwa zwischen 4 und 6 Stunden. Die mittlere Steady-State-Maximalkonzentration (Cmax) beträgt 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) und die (Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve innerhalb eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls) AUC0–24 beträgt 6.180 ng ml-1 Std. (CV% = 46,4) nach einmal täglicher Einnahme von 120 mg Gilteritinib. Die Steady-State-Plasma-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen mit einmal täglicher Einnahme erreicht, bei etwa 10-facher Akkumulation.
Auswirkung von Nahrungsmitteln:
Bei gesunden Erwachsenen sanken Cmax und AUC von Gilteritinib um etwa 26 % bzw. weniger als 10 %, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Gilteritinib-Exposition in nüchternem Zustand. Die mittlere Tmax war um 2 Stunden verzögert, wenn Gilteritinib mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.
Distribution
Die Populationsschätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 Liter bzw. 1100 Liter. Diese Daten weisen darauf hin, dass Gilteritinib weitreichend ausserhalb des Plasmas verteilt wird, was auf eine weitreichende Gewebeverteilung hindeutet. Die In-vivo-Plasmaproteinbindung bei Menschen beträgt etwa 90 % und Gilteritinib bindet primär an Albumin.
Metabolismus
Basierend auf In-vitro-Daten wird Gilteritinib hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten bei Menschen umfassen M17 (entstehen durch N-Dealkylierung und -Oxidation), M16 und M10 (entstehen beide durch N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieser drei Metaboliten überschreitet 10 % der Gesamtexposition der Muttersubstanz. Die pharmakologische Aktivität von Metaboliten gegen FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.
Elimination
Nach einer Einzeldosis [14C]-Gilteritinib wird Gilteritinib hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden, wobei 64,5 % der verabreichten Gesamtdosis im Stuhl nachweisbar sind. Etwa 16,4 % der Gesamtdosis wurde über den Urin ausgeschieden als unverändertes Arzneimittel und Metaboliten. Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib sanken auf bi-exponentielle Weise mit einem Populationsmittel für die geschätzte Halbwertszeit von 113 Stunden. Basierend auf dem Populations-PK-Modell beträgt die geschätzte scheinbare Clearance (CL/F) 14,85 l·Std.-1.
Linearität/Nicht Linearität
Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML weist Gilteritinib in Dosen von 20 mg bis 450 mg einmal täglich eine lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt um den Einfluss von intrinsischen und extrinsischen Kovariaten zu untersuchen: Für die vorausberechnete Exposition mit Gilteritiinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML ergab die Kovariatenanalyse, dass Alter (20 bis 90 Jahre) und Körpergewicht (36 bis 157 kg) statistisch signifikant waren, wobei jedoch der Unterschied in der Exposition mit Gilteritinib weniger als das Doppelte war.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber ungebundenem Gilteritinib bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit der vergleichbar ist, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde. Gilteritinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
Die Wirkung einer leichten Leberfunktionsstörung auf die Gilteritinib-Exposition wurde auch mithilfe des Populations-PK-Modells beurteilt. Die Ergebnisse zeigen nur geringfügige Unterschiede in der vorhergesagten Steady-State-Gilteritinib-Exposition im Verhältnis zu einem typischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML mit normaler Leberfunktion. Gilteritinib wurde nicht untersucht in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class C).
Nierenfunktionsstörung
Eine klinische Beurteilung der Auswirkung von Nierenfunktion auf die Gilteritinib-Exposition wurde nicht durchgeführt, da nicht-klinische und klinische Daten darauf hindeuten, dass die Ausscheidung über die Nieren ein untergeordneter Ausscheidungsweg ist. Obwohl das Populations-PK-Modell das Serumkreatinin, einen Marker für die Nierenfunktion, als statistisch signifikante Kovariate umfasste, war die Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition geringer als das 2-Fache. Aus diesem Grund wird nicht erwartet, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung eine signifikante Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition hat, was darauf hinweist, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Exposition mit Gilteritinib wurde nicht untersucht.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Bei Ratten wurden eine verminderte Harnausscheidung bei 30 mg/kg und eine höhere sowie eine verminderte Stuhlentleerung bei 100 mg/kg beobachtet. Bei Hunden wurde okkultes Blut im Stuhl bei 10 mg/kg und höherer Exposition, eine verringerte Kalziumkonzentration im Blut bei 30 mg/kg und Speichelfluss sowie eine Erhöhung gefolgt von einem Abfall der Kalziumkonzentration im Blut bei 100 mg/kg beobachtet. Diese Veränderungen wurden bei Plasmaexpositionswerten ähnlich oder tiefer als die klinischen Expositionswerte beobachtet. Eine mögliche klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In der 1-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten wurden bei 30 mg/kg/Tag interstitielle Pneumonie in der Lunge und vakuolare Veränderung in der Zapfen-Stäbchen-Schicht der Retina beobachtet. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten traten bei 20 mg/kg/Tag Todesfälle ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, lympho-hämatopoetischen System, Auge, in der Lunge, Niere und Leber bei Plasmaexpositionen unterhalb der klinische Exposition festgestellt. Ein No-observed Adverse Effect Level (NOAEL) wurde nicht bestimmt.
In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 10 mg/kg/Tag oder mehr Mortalität/Sterblichkeit ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Lympho-hämatopoetischen System, Auge, Epithelgewebe in Niere und Leber (inklusive Gallenblase) festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg pro Tag (ca. das 0,08-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).
In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 5 mg/kg/Tag Mortalität ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Epithelgewebe in Leber (inklusive Gallenblase) Niere, Blase, Auge, Lunge und das Lympho-hämatopoetischen System festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,06-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml ). Eine Reversibilität der meisten mit dem Prüfmedikament in Verbindung stehenden Veränderungen war bis zum Ende des 4-wöchigen Erholungszeitraums erkennbar.
Mutagenität
Gilteritinib verursachte im in-vitro-Reversionstest bei Bakterien keine Genmutation sowie keine Chromosomenabberationen in Säugetierzellen. In einer in-vivo Studie mit Mäusen führte die Behandlung mit Gilteritinib zur Induktion von Mikronuklei.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Für Gilteritinib wurden in den embryo-fötalen Entwicklungsstudien bei Ratten unterdrücktes Wachstum des Fötus und induzierter Tod des Embryos/Fötus und Teratogenität nachgewiesen bei einer Exposition ähnlich der klinischen Expositionswerte.
Ein Transfer von Gilteritinib durch die Plazenta wurde bei Raten gezeigt und resultierte im Transfer von Radioaktivität in den Fötus mit ähnlich Radioaktivitätswerten wie im mütterlichen Plasma.
Gilteritinib wurde in die Milch säugender Ratten ausgeschieden und erreichte dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Gilteritinib wurde durch die Muttermilch in verschiedene Gewebe verteilt, ausser in das Hirn der säugenden Ratten.
Für Gilterinitib wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Jedoch 12 Tagen nach Verabreichung, traten in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden bei 10 mg/kg/Tag Degeneration und Nekrose von Keimzellen und Bildung spermatischer Riesenzellen in den Hoden sowie Einzelzellnekrose des Epithels des Nebenhodenkanals des Nebenhodenkopfs auf.
Weitere Daten
Phototoxizität
Gilteritinib wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.
Juvenile Tiere
In der Pivotstudie zur Toxizität bei jungen Rattenbetrug die minimale tödliche Dosis 2,5 mg/kg/Tag was erheblich tiefer war als bei adulten Ratten (20 mg/kg/Tag). Somit erscheinen jugendliche Tiere empfindlicher als Erwachsene. Der Magen-Darm-Trakt wurde ähnlich wie bei erwachsenen Ratten als ein Zielorgan identifiziert. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,003-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67211 (Swissmedic).
Packungen
84 Filmtabletten à 40 mg [A].
Zulassungsinhaberin
Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
Stand der Information
November 2021