AIPS - Einzelabfrage

Kadefemin^® Estriol Ovula 0.03 mg

Zeller Medical AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estriolum.

Hilfsstoffe: Adeps solidus, Glyceroli mono, bi-[(Z-R)-12-hydroxy-octadec-9-enoas] (enthält Butylhydroxytoluenum), Macrogoli aether cetostearylicus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse, homogene Ovula.

1 Ovulum enthält 0.03 mg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lokale Behandlung von durch Östrogenmangel bedingten vaginalen Symptomen bei Frauen nach der Menopause.

Dosierung/Anwendung

Initialbehandlung: 1 Ovulum täglich während der ersten 3 Wochen

Erhaltungstherapie: 2-mal wöchentlich 1 Ovulum

Das Ovulum wird am besten abends vor dem Schlafengehen tief in die Vagina eingeführt.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist stets die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg können sowohl bei hysterektomierten als auch bei nicht-hysterektomierten Patientinnen angewendet werden.

Vergessene Anwendung

Falls die Anwendung vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die vergessene Anwendung wird erst an dem Tag bemerkt, an dem bereits die nächste Dosis verabreicht werden sollte. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Anwendung verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt appliziert werden. Es dürfen nicht zwei Anwendungen am gleichen Tag verabreicht werden.

Kontraindikationen

·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. entsprechender Verdacht,

·östrogenabhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom) bzw. ein entsprechender Verdacht,

·unbehandelte Endometriumhyperplasie,

·nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich,

·frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel),

·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),

·akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben,

·Porphyrie,

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Östrogentherapie sollte nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität beeinträchtigen. Wie bei allen Östrogen-basierten Arzneimitteln sollten Nutzen und Risiken mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Die Therapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme der Estriol-Behandlung ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Weiterhin sollte vor Beginn der Anwendung sowie in regelmässigen Abständen während der Behandlung eine sorgfältige allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten sich nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Patientin sollte darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen, z.B. unerwartete genitale Blutungen oder Veränderungen der Brüste, sie dem Arzt mitteilen muss.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen

·klinisch relevanter Blutdruckanstieg,

·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion,

·Schwangerschaft.

Situationen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen während einer Behandlung mit Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können. Dies gilt insbesondere für:

·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten 1. Grades;

·Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (s. u.);

·Leiomyom oder Endometriose;

·Thromboembolien in der Anamnese oder Risikofaktoren für Thromboembolien (s.u.);

·Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

·Hypertonie;

·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung;

·Fettstoffwechselstörungen;

·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);

·Cholelithiasis;

·systemischer Lupus erythematodes;

·Asthma;

·Epilepsie;

·Otosklerose.

Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Östrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrigdosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung beachtet werden.

Endometriumhyperplasie bzw. -karzinom

Nicht hysterektomierte Frauen weisen ein erhöhtes Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom auf, wenn Östrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden. Der Risikoanstieg ist sowohl von der Östrogendosis als auch von der Dauer der Behandlung abhängig. Nach Therapieende bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.

Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da die Östrogenspiegel im Plasma aber in der Regel die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigen, wird die zusätzliche Gabe eines Gestagens nicht empfohlen. Wenn eine langfristige Behandlung erforderlich ist, werden jedoch regelmässige Untersuchungen empfohlen, mit besonderem Augenmerk auf Symptome, die auf eine Endometriumhyperplasie oder eine maligne Erkrankung des Endometriums hindeuten.

Sollten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, müssen die Ursachen abgeklärt werden. Zum Ausschluss einer malignen Entartung kann eine Endometriumbiopsie erforderlich sein.

Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zu malignen oder prämalignen Veränderungen führen. Daher sollte das Arzneimittel bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese mit Vorsicht angewandt werden, insbesondere wenn bekannt ist, dass bei ihnen eine residuale Endometriose vorliegt.

Mamma-, Uterus- und Ovarialkarzinom

Eine systemische Östrogenbehandlung kann das Risiko östrogenabhängiger Karzinome erhöhen, insbesondere Mamma-, Uterus- und Ovarialkarzinom. Für Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg ist eine solche Risikoerhöhung angesichts der vaginalen Anwendung und der niedrigen Estrioldosis wenig wahrscheinlich.

Venöse thromboembolische Erkrankungen, Schlaganfall und koronare Herzkrankheit

Eine systemische Hormonersatztherapie (HRT) geht mit einem erhöhten Risiko für arterielle und venöse Thromboembolien (Schlaganfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) einher. Für Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg ist angesichts der vaginalen Anwendung und der niedrigen Estrioldosis eine solche Risikoerhöhung vermutlich nicht zu erwarten. Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Patientin empfohlen. Zu den bekannten Risikofaktoren venöser thromboembolischer Ereignisse gehören insbesondere positive Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen, maligne Erkrankungen und systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko steigt ausserdem mit dem Alter.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Eine systemische Östrogentherapie kann eine Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher während der ersten Behandlungswochen sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer systemischen Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride, teilweise mit nachfolgender Pankreatitis, berichtet. Solche Patientinnen sollten daher auch unter Anwendung von Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg überwacht werden.

Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine Östrogen-Substitutionstherapie. Aus einer grossen, prospektiven, Plazebo-kontrollierten, randomisierten Studie (WHI-Studie) gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Östrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen (wie Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg) übertragbar sind.

Die oben genannten Risiken einer Östrogensubstitution wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Vaginalinfektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg mit geeigneter Medikation behandelt werden.

Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg enthalten Butylhydroxytoluol. Dieser Hilfsstoff kann lokale Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) sowie Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

Interaktionen

Mit Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Aufgrund der vaginalen Anwendung und der niedrigen Dosierung sind klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Da Östrogene unter Beteiligung von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden, kann eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unter Umständen die systemische Exposition erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg und Kondomen aus Latex kann es zu einer Verminderung der Reissfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit von Kondomen kommen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg besitzen in der Schwangerschaft keine Indikation. Wenn während der Behandlung mit Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg eine Schwangerschaft eintritt, ist die Behandlung abzubrechen.

Tierexperimentelle Studien haben bei systemischer Anwendung unerwünschte Effekte von Estriol auf den Fetus gezeigt. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Wirkungen ergeben, wenn Östrogene versehentlich während einer Schwangerschaft angewendet wurden. Nach vaginaler Estriolanwendung liegen keine Daten vor. Da Estriol in Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg niedrig dosiert vorliegt und nur in geringem Umfang resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), sind bei versehentlicher Anwendung während einer Schwangerschaft unerwünschte Wirkungen auf den Fetus, den Schwangerschaftsverlauf oder das Neugeborene wenig wahrscheinlich.

Stillzeit

Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg sind während der Stillzeit nicht indiziert. Das Präparat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Mengen des Wirkstoffs in die Muttermilch übertreten können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Angesichts der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Anwendung von Estriol sind Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen jedoch unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Zu Beginn der Behandlung, wenn die Vaginalschleimhaut noch atrophisch ist, können lokale Reizungen wie Hitzeempfindungen, Schmerz und/oder Juckreiz auftreten. Diese Symptome sind meist vorübergehend.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in einer klinischen Studie an n=147 Patientinnen und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg beobachtet wurden. Dabei werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: anorektale Beschwerden.

Nicht bekannt: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut

Nicht bekannt: Hautausschlag.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vulvovaginaler Pruritus, brennendes Gefühl im Vulvovaginalbereich, Schmerzen im Vulvovaginalbereich.

Gelegentlich: Fluor vaginalis.

Nicht bekannt: Empfindlichkeit der Brust.

Unter anderen niedrigdosierten vaginalen Östrogenpräparaten wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet, deren Auftreten – insbesondere bei Anwendung in höherer als der zugelassenen Dosierung – auch bei Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg nicht ausgeschlossen werden kann: Vaginale Pilzinfektionen (insbesondere Candidiasis), (lokale) Überempfindlichkeitsreaktionen, Gewichtszunahme, Unterleibsschmerzen, periphere Ödeme.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einer systemischen Östrogentherapie, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben werden (siehe dort), sind hingegen vermutlich bei vaginaler Anwendung niedriger Estrioldosen (wie in Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg) nicht zu erwarten. Dies gilt auch für Libidoveränderungen, depressive Störungen, Veränderungen der Leberwerte, Erkrankungen der Gallenblase (insbesondere Cholelithiasis) sowie für Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme und vaskuläre Purpura.

Überdosierung

Angesichts der Art der Anwendung und der niedrigen Estrioldosis ist eine Überdosierung unwahrscheinlich.

Symptome, die nach versehentlicher (oraler) Aufnahme einer hohen Dosis auftreten können, sind Übelkeit, Erbrechen und vaginale Blutungen. Es ist kein Antidot bekannt. Eine Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA04

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff, halbsynthetisches Estriol, ist chemisch mit dem körpereigenen humanen Estriol identisch. Östrogene erhöhen die Zahl der Superfizial- und Intermediärzellen und senken die Zahl der Basalzellen im Vaginalabstrich. Dies bewirkt eine Normalisierung des Epithels, sowie eine Wiederherstellung des physiologischen pH-Wertes und der normalen Mikroflora.

Bei lokaler Applikation mindert Estriol durch Östrogenmangel bedingte Beschwerden im Bereich der Vagina.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg zur Behandlung der vaginalen Symptome eines Östrogenmangels wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie an n = 436 postmenopausalen Frauen untersucht. Kadefemin Estriol Ovula 0.03 mg zeigten nach 12-wöchiger Behandlung in den drei Primärendpunkten (vaginaler Maturations-Index, vaginaler pH-Wert und Linderung der genitalen Symptome, die von den Patientinnen als am meisten störend empfunden wurden) eine signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo (p <0.001 für alle drei Parameter).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Einmalgabe von 0.03 mg Estriol bei postmenopausalen Frauen wurde 1 Stunde nach der Applikation eine durchschnittliche maximale Estriol-Plasmakonzentration (C_max) von 42.11 pg/ml erreicht. Nach täglicher Anwendung über 21 Tage betrug die C_max 11.9 pg/ml, die mittlere Konzentration (C_ave) 2.2 pg/ml. Diese Werte entsprechen den physiologischen postmenopausalen Estriol-Plasmaspiegeln. Nach 24 Stunden lagen die Konzentrationen bei allen Probandinnen unter der Nachweisgrenze.

Distribution

Estriol ist im Plasma zu 91% an Albumin und zu 1% an SHBG gebunden, nur ca. 8% liegen in freier Form vor.

Metabolismus

Estriol unterliegt überwiegend einem Phase II-Metabolismus in der Leber mit Konjugation zu Glucuroniden und Sulfaten.

Elimination

Estriol wird in Form von Konjugaten überwiegend renal und zu einem geringen Anteil über die Gallenflüssigkeit eliminiert.

Präklinische Daten

Die toxikologischen Eigenschaften der Östrogene sind gut bekannt. Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen ausser jenen, die bereits in anderen Rubriken der Fachinformation beschrieben sind.

Präklinische Daten zur vaginalen Anwendung von Estriol liegen nicht vor.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, der Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67170 (Swissmedic).

Packungen

20 Ovula (B)

Zulassungsinhaberin

Zeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn.

Stand der Information

März 2019.