Pifeltro®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.
Hilfsstoffe
Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:
路kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
路seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
路bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind.
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene
Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu verabreichen. Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Erwachsenen besteht in einer 100-mg-Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Doravirin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
Kontraindikationen
Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
路Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
路Rifampicin, Rifapentin
路Johanniskraut (Hypericum perforatum)
路Mitotan
路Enzalutamid
路Lumacaftor
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Pifeltro.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
HIV-Übertragung
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Interaktionen
Im Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Immunreaktivierungssyndrom
Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
Laktose
Pifeltro enthält Laktosemonohydrat.
Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion
Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
Sonstige Interaktionen
Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen
Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet | Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen
Verhältnis des geometrischen Mittels (90%-KI) * | Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Pifeltro |
Säurereduzierende Arzneimittel |
Antazidum (Aluminium- und Magnesiumhydroxid als Suspension zum Einnehmen) (20 ml SD, Doravirin 100 mg SD) | ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) | ↓ Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Antiandrogene |
Enzalutamid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Enzalutamid-Behandlung zu verabreichen. |
Antikonvulsiva |
Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen. |
Antidiabetika |
Metformin (1000 mg SD, Doravirin 100 mg QD) | ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Antidiarrhoika |
Telotristatethyl | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Arzneimittel gegen Gicht und Urikosurika |
Lesinurad | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Antimykobakterielle Arzneimittel |
Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, Doravirin 100 mg SD) Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, Doravirin 100 mg SD) | ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen. |
Rifapentin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen. |
Rifabutin (300 mg QD, Doravirin 100 mg SD) | ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induktion von CYP3A) | Wenn Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin verabreicht wird, sollte die Pifeltro-Dosis auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Antineoplastika |
Mitotan | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen. |
Azol-Antimykotika |
Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) | ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) | Keine Dosisanpassung. |
Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) | Keine Dosisanpassung. |
Kalziumkanalblocker |
Diltiazem Verapamil | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) | Keine Dosisanpassung. |
Behandlung der zystischen Fibrose |
Lumacaftor | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Lumacaftor zu verabreichen. |
Endothelin-Rezeptorantagonisten |
Bosentan | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C |
Elbasvir + Grazoprevir (50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD, Doravirin 100 mg QD) | ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibition von CYP3A) ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) | ↑ Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Pflanzliche Präparate |
Johanniskraut (Hypericum perforatum) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen. |
Antivirale Arzneimittel gegen HIV |
Fusions- und Entry-Inhibitoren |
Enfuvirtid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Enfuvirtid | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Maraviroc | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Maraviroc | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Protease-Inhibitoren |
Ritonavir†-geboostete PI (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI | Keine Dosisanpassung . |
Cobicistat-geboostete PI (Darunavir, Atazanavir) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ geboostete PI | Keine Dosisanpassung. |
ungeboostete PI (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ ungeboostete PI | Keine Dosisanpassung. |
Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren |
Dolutegravir (50 mg QD, Doravirin 200 mg QD) | ↔ Doravirin AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↑ Dolutegravir AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (Inhibition von BCRP) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Raltegravir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Raltegravir | Keine Dosisanpassung. |
Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir | Keine Dosisanpassung. |
Cobicistat-geboostetes Elvitegravir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) ↔ Elvitegravir | Keine Dosisanpassung. |
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren |
Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) (245 mg QD, Doravirin 100 mg SD) | ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Lamivudin + Tenofovirdisoproxil (300 mg Lamivudin SD + 245 mg Tenofovirdisoproxil SD, Doravirin 100 mg SD) | ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔ Lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔ Tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Abacavir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Abacavir | Keine Dosisanpassung. |
Emtricitabin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Emtricitabin | Keine Dosisanpassung. |
Tenofoviralafenamid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↔ Tenofoviralafenamid | Keine Dosisanpassung. |
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren |
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin 100 mg QD Tag 1) | ↓ Doravirin (Einmalgabe) AUC 0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65 (0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10; 0,23) | Die gleichzeitige Anwendung von Pifeltro mit Efavirenz, Etravirin und Nevirapin kann zu einer Reduktion der Doravirin-Konzentrationen im Plasma führen (CYP3A-Induktion) und wird nicht empfohlen. |
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin 100 mg QD Steady State) | ↓ Doravirin (Mehrfachgabe) AUC 0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86 (0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39; 0,64) |
Etravirin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin |
Nevirapin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin |
Immunosuppressiva |
Tacrolimus Sirolimus | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) | Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. |
Kinase-Inhibitoren |
Dabrafenib | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Opioidanalgetika |
Methadon (individuell eingestellte Dosis 20-200 mg QD, Doravirin 100 mg QD) | ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Orale Kontrazeptiva |
Ethinylestradiol + Levonorgestrel (0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel SD, Doravirin 100 mg QD) | ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑ Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Psychostimulanzien |
Modafinil | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) | Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden). |
Pharmakokinetische Booster |
Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50 mg SD) | ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibition von CYP3A) | Keine Dosisanpassung. |
Cobicistat | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) | Keine Dosisanpassung. |
Sedativa/Hypnotika |
Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) | ↓ Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
Statine |
Atorvastatin (20 mg SD, Doravirin 100 mg QD) | ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
KI = Konfidenzintervall; SD = Einmalgabe (single dose); QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich * AUC0-∞ für Einmalgabe, AUC0-24 für einmal täglich. † Die Interaktionsbeurteilung wurde nur mit Ritonavir durchgeführt. ‡ Die Interaktion wurde nach Beendigung der Behandlung mit Efavirenz beurteilt. |
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Pifeltro wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Pifeltro ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.
Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).
Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).
Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Pifeltro erhalten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Pifeltro Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.
Unerwünschte Wirkungen
Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) oder selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin
Häufigkeit | Unerwünschte Wirkung |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Selten | Ausschlag pustulös |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Gelegentlich | Hypophosphatämie |
Selten | Hypomagnesiämie |
Psychiatrische Erkrankungen |
Häufig | Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1 |
Gelegentlich | Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand, Suizidgedanken |
Selten | Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln |
Erkrankungen des Nervensystems |
Häufig | Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz |
Gelegentlich | Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität |
Gefässerkrankungen |
Gelegentlich | Hypertonie |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Selten | Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Häufig | Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen |
Gelegentlich | Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7 |
Selten | Tenesmus ani |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Häufig | Ausschlag8 |
Gelegentlich | Pruritus |
Selten | Allergische Dermatitis, Rosazea |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Gelegentlich | Myalgie, Arthralgie |
Selten | Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems |
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege |
Selten | Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein, Nephrolithiasis |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Häufig | Ermüdung |
Gelegentlich | Asthenie, Malaise |
Selten | Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst |
Untersuchungen |
Häufig | Alaninaminotransferase erhöht9 |
Gelegentlich | Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Hämoglobin erniedrigt |
Selten | Kreatinphosphokinase im Blut erhöht |
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
Pifeltro
+2 NRTI
Einmal täglich
N=383 | DRV+r
+2 NRTI
Einmal täglich
N=383 | DOR/3TC/TDF
Einmal täglich
N=364 | EFV/FTC/TDF
Einmal täglich
N=364 |
Blutchemie |
Total Bilirubin |
1,1 - <1,6 x ULN | 6% | 2% | 5% | 0% |
1,6 - <2,6 x ULN | 2% | <1% | 2% | 0% |
≥2,6 x ULN | <1% | 0% | 1% | <1% |
Kreatinin (mg/dl) |
>1,3 - 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert | 4% | 6% | 3% | 2% |
>1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert | 4% | 4% | 3% | 2% |
Aspartataminotransferase (IU/l) |
2,5 - <5,0 x ULN | 5% | 4% | 3% | 3% |
≥5,0 x ULN | 2% | 2% | 1% | 4% |
Alaninaminotransferase (IU/l) |
2,5 - <5,0 x ULN | 4% | 2% | 4% | 4% |
≥5,0 x ULN | 2% | 3% | 1% | 3% |
Alkalinphosphatase (IU/l) |
2,5 - <5,0 x ULN | <1% | 1% | <1% | 1% |
≥5,0 x ULN | 0% | <1% | 0% | <1% |
Lipase |
1,5 - <3,0 x ULN | 7% | 6% | 6% | 4% |
≥3,0 x ULN | 3% | 4% | 2% | 3% |
Kreatinkinase (IU/l) |
6,0 - <10,0 x ULN | 3% | 3% | 3% | 3% |
≥10,0 x ULN | 5% | 6% | 4% | 6% |
Cholesterin, nüchtern (mg/dl) |
≥300 mg/dl | 0% | 1% | 1% | <1% |
LDL Cholesterol, nüchtern (mg/dl) |
≥190 mg/dl | <1% | 4% | <1% | 2% |
Triglyzeride, nüchtern (mg/dl) |
>500 mg/dl | 1% | 2% | 1% | 3% |
Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC. |
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Pifeltro. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J05AG06
Wirkungsmechanismus
Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV
Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.
Resistenz
In Zellkulturen
Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.
In klinischen Studien
In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten
In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
Kreuzresistenz
HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw. 207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 238 bzw. 223 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Ergebnis | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
Pifeltro +
2 NRTI
Einmal täglich | DRV+r +
2 NRTI
Einmal täglich | DOR/3TC/TDF
Einmal täglich | EFV/FTC/TDF
Einmal täglich |
Woche 48 | 84% (N=383) | 80% (N=383) | 84% (N=364) | 81% (N=364) |
Unterschied (95% KI)* | 3,9% (-1,6%; 9,4%) | 3,5% (-2,0%; 9,0%) |
Woche 96# | 73% (N=379) | 66% (N=376) | 77% (N=364) | 74%(N=364) |
Unterschied (95%-KI)* | 7,1% (0,5%; 13,7%) | 3,8% (2,4%; 10,0%) |
Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 nach Baseline- und demographischer Kategorie |
Geschlecht |
Männlich | 73% (N = 315) | 68% (N = 319) | 78% (N = 305) | 73% (N = 311) |
Weiblich | 73% (N = 64) | 54% (N = 57) | 75% (N = 59) | 75% (N = 53) |
Hautfarbe |
Weiss | 78% (N = 227) | 69% (N = 276) | 80% (N = 176) | 74% (N = 170) |
Nicht weiss | 59% (N = 102) | 59% (N = 99) | 76% (N = 188) | 74% (N = 194) |
Ethnische Zugehörigkeit |
Hispanisch oder lateinamerikanisch | 78% (N = 91) | 64% (N = 85) | 81% (N = 126) | 77% (N = 119) |
Nicht-hispanisch oder lateinamerikanisch | 72% (N = 283) | 67% (N = 285) | 76% (N = 238) | 72% (N = 239) |
NRTI-Hintergrundtherapie |
FTC/TDF | 72% (N = 329) | 66% (N = 328) | - | - |
ABC/3TC | 80% (N = 50) | 67% (N = 48) | - | - |
HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml) |
≤100'000 Kopien/ml | 76% (N = 297) | 67% (N = 303) | 80% (N = 291) | 77% (N = 282) |
>100'000 Kopien/ml | 62% (N = 82) | 60% (N = 72) | 67% (N = 73) | 62% (N = 82) |
CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3) |
≤200 Zellen/mm3 | 65% (N = 40) | 52% (N = 65) | 59% (N = 44) | 70% (N = 46) |
>200 Zellen/mm3 | 74% (N = 339) | 69% (N = 311) | 80% (N = 320) | 74% (N = 318) |
Viraler Subtyp¶ |
Subtyp B | 72% (N = 262) | 67% (N = 266) | 80% (N = 232) | 72% (N = 253) |
Subtyp Non-B | 75% (N = 117) | 63% (N = 110) | 73% (N = 130= | 77% (N = 111) |
# Für Woche 96 wurden Patienten mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Patienten war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC. |
Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Pifeltro -Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Pifeltro zugewiesen worden waren, auf Pifeltro 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Pifeltro 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Pifeltro und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
| Doravirin 100 mg | Efavirenz 600 mg |
HIV-1-RNA zu Studienbeginn (Kopien/ml) |
≤100'000 Kopien/ml | 56/73 (77%) | 55/76 (72%) |
>100'000 Kopien/ml | 26/35 (74%) | 27/32 (84%) |
CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3) |
≤200 Zellen/mm3 | 6/7 (86%) | 7/10 (70%) |
>200 Zellen/mm3 | 76/101 (75%) | 75/98 (77%) |
Virologisch supprimierte erwachsenen Patienten
Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf DOR/3TC/TDF umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf DOR/3TC/TDF umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf DOR/3TC/TDF in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf DOR/3TC/TDF umstellten
| DOR/3TC/TDF
Einmal täglich ISG | Basisschema
DSG |
| Woche 48
N=447 | Woche 24
N=223 |
HIV-1 RNA <50 Kopien/ml | 91% | 95% |
ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * | 3,8% (-7,9%; 0,3%)* |
HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml† | 2% | 2% |
Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster | 8% | 4% |
Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen ‡ | 3% | 0 |
Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § | 4% | 4% |
In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster | 0 | 0 |
Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie |
Geschlecht |
Männlich | 91% (N = 372) | 94% (N = 194) |
Weiblich | 91% (N = 75) | 100% (N = 29) |
Hautfarbe |
Weiss | 90% (N = 344) | 95% (N = 168) |
Nicht weiss | 93% (N = 103) | 93% (N = 55) |
Ethnische Zugehörigkeit |
Hispanisch oder lateinamerikanisch | 88% (N = 99) | 91% (N = 45) |
Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch | 91% (N = 341) | 95% (N = 175) |
CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm³) |
<200 Zellen/mm³ | 85% (N = 13) | 75% (N = 4) |
≥200 Zellen/mm³ | 91% (N = 426) | 95% (N = 216) |
* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen sowie Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Patienten ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Basisschema = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs. |
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Parameter
GM (%CV) | AUC0-24 μM·h | Cmax μM | C24 nM |
Doravirin 100 mg einmal täglich | 37,8 (29) | 2,26 (19) | 930 (63) |
GM: geometrisches Mittel, %CV: Geometrischer Variationskoeffizient |
Absorption
Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
Distribution
Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachten, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption
Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der AUC und C24 von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
Geschlecht
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin festgestellt.
Präklinische Daten
Akute Toxizität
Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.
Mutagenität
Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
Reproduktionstoxizität
Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.
Entwicklung
Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalflasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Zulassungsnummer
67065 (Swissmedic).
Packungen
Pifeltro Filmtabletten in Flaschen zu 30 Tabletten (A).
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Stand der Information
November 2020.
S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH