AIPS - Einzelabfrage

TAKHZYRO

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lanadelumabum.

Hilfsstoffe

Dinatrii phosphas dihydricus, acidum citricum monohydricum, L-histidinum, natrii chloridum, polysorbatum 80, Gesamtnatriumgehalt ca. 7 mg/2 ml bzw. 3.5 mg/1 ml.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung 150 mg/ml.

Jede Durchstechflasche zu 2 ml enthält 300 mg Lanadelumab.

Jede Fertigspritze zu 2 ml enthält 300 mg Lanadelumab.

Jede Fertigspritze zu 1 ml enthält 150 mg Lanadelumab.

Lanadelumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TAKHZYRO wird angewendet zur Langzeitprophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Die Prophylaxe sollte nur von einem Arzt / einer Ärztin mit Erfahrung in der Behandlung des HAE eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg und wird subkutan alle 2 Wochen verabreicht. Ein Dosisintervall von 300 mg alle 4 Wochen ist ebenfalls wirksam und kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat).

Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist der Patient anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 10 Tage Abstand liegen.

Kinder 6 bis <12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg und wird subkutan alle 2 Wochen verabreicht. Ein Dosis-intervall von 150 mg alle 4 Wochen kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat). Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist die Betreuungsperson anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 10 Tage (6 bis <12 Jahren) Abstand liegen.

Kinder 2 bis <6 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg und wird subkutan alle 4 Wochen verabreicht.

Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist die Betreuungsperson anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 24 Tage (2 bis <6 Jahren) Abstand liegen.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahren vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten über 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO wurde in zwei pädiatrischen Altersgruppen von 2 bis <6 Jahren und 6 bis <12 Jahren in der SPRING Studie untersucht.

Der jüngste in die Studie eingeschlossene Patient war 3,5 Jahre alt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO wurde anhand einer pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellierung und Simulation für die gesamte Altersgruppe von 2 bis <12 Jahren nachgewiesen.

In der Studie wurden die Patienten 12 Monate lang mit TAKHZYRO behandelt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Art der Anwendung

TAKHZYRO ist nur zur subkutanen (s.c.) Anwendung bestimmt.

Jede Durchstechflasche sowie jede Fertigspritze von TAKHZYRO ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Anwendung siehe unter Rubrik Sonstige Hinweise sowie in der Patienteninformation (Packungsbeilage).

TAKHZYRO darf vom Patienten oder einem Arzt/einer medizinischen Fachkraft oder einer Betreuungsperson angewendet werden. Der Patient oder die Betreuungsperson darf TAKHZYRO erst nach einer Einweisung in die subkutane Injektionstechnik durch einen Arzt/eine medizinische Fachkraft anwenden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden beobachtet. Wie bei jedem monoklonalen Antikörper können schwerere Reaktionen mit z.B. Blutdruckabfall, Tachykardie, Schwindel, Dyspnoe, Übelkeit, Urtikaria und anderen Hautsymptomen auftreten. Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von TAKHZYRO abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Beeinflussung von Gerinnungstests

Lanadelumab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkung von Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Gerinnung. Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen. Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalen unerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Lösung, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Antikörper werden nicht in der Leber metabolisiert und daher sind CYP-Enzym-vermittelte Interaktionen unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions-oder Entwicklungstoxizität (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für die schwangere Frau oder einen sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. TAKHZYRO soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit TAKHZYRO verzichtet werden soll/die Behandlung mit TAKHZYRO zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten von Java Affen haben gezeigt, dass Lanadelumab nur in einer geringen Menge von etwa 0,2 % der mütterlichen Plasmakonzentration in die Muttermilch übergeht, siehe Präklinische Daten.

Fertilität

Die Wirkung von TAKHZYRO auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Lanadelumab hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Java Affen, siehe Präklinische Daten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Lanadelumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie der Phase 1a bei gesunden Probanden untersucht, sowie in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase 1b mit steigenden Mehrfachdosen bei Patienten mit HAE, in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase 3 (HELP-Studie), und in einer offenen, unkontrollierten Studie (HELP-Langzeitstudie) die sowohl Studienteilnehmer der HELP-Studie (Rollover-Patienten), als auch zusätzliche Studienteilnehmer mit HAE (keine Rollover-Patienten) einschloss. Es wurden 257 Einzelpersonen (233 Patienten mit HAE und 24 gesunde Probanden) mit jeweils mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt.

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf der HELP-Studie und der HELP-Langzeit-Extension. Insgesamt wurden 220 Studienteilnehmer in einer oder in beiden Studien mit Lanadelumab behandelt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit TAKHZYRO bei Studienteilnehmern mit HAE waren Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Bluterguss an der Injektionsstelle. Von diesen Reaktionen an der Injektionsstelle waren 97 % leicht, 90 % verschwanden innerhalb von 1 Tag nach ihrem Auftreten, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug.

In der HELP-Studie wurden eine leichte und eine mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion bei einem Studienteilnehmer beobachtet, der diese Studie abschloss und in die HELP-Langzeitstudie übernommen wurde.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die untenstehende Auflistung fasst, die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammen, in die 84 Studienteilnehmer mit HAE eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis TAKHZYRO erhielten.

Die Häufigkeit, der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Makulopapulöser Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (52%) am häufigsten in Form von Schmerz, Rötung, Bluterguss, Juckreiz oder Hautausschlag.

Erkrankungen der Leber und Gallenwege

Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Asparat-Aminotransferase (AST) erhöht.

Die Sicherheitsdaten der HELP-Langzeitstudie zeigten eine Übereinstimmung mit den Sicherheitsdaten der HELP-Studie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde in einer Dosis von 300 mg/2 ml bei einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht (HELP-Studien).

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer, was darauf schliessen lässt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Lanadelumab bei Kindern (ab 12 Jahren) ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde auch in einer Dosis von 150 mg/1 ml in einer Studie mit 21 Teilnehmern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht (SPRING-Studie). Es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen (2 bis <18 Jahren) zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer (siehe Pharmakodynamik und Pharmakokinetik).

Immunogenität

In der HELP-Studie hatten zehn (12 %) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer und zwei (5 %) der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums mindestens eine Probe, die positiv für Antikörper gegen Lanadelumab (ADA, Anti-Drug-Antikörper) war, und alle Antikörpertiter waren niedrig (26 Wochen). Die beobachtete Bildung von ADA war bei 2 von 10 mit Lanadelumab und 1 von 2 mit Placebo behandelten Studienteilnehmern vorübergehend. Bei 3 mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmern und 1 Studienteilnehmer unter Placebo, die positiv für ADA waren, wurden bereits vorher niedrige Antikörpertiter festgestellt. Zwei Studienteilnehmer, die vierwöchentlich 150 mg Lanadelumab erhielten, wiesen niedrige Titer neutralisierender ADA auf.

In der SPRING-Studie entwickelten 3/20 (15 %) der mit Lanadelumab behandelten Patienten, die alle zur Gruppe der 6- bis <12-Jährigen gehörten, Antikörper gegen Lanadelumab (nach 52 Wochen). Die beobachtete Bildung von ADA war bei allen 3 Patienten vorübergehend. Keiner dieser Patienten hatte vorbestehende Antikörper. Bei einem Patienten lagen neutralisierende Antikörper vor.

Die Entwicklung von ADA, einschliesslich neutralisierender Antikörper gegen TAKHZYRO, schien keine nachteiligen Auswirkungen auf das pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Profil oder das klinische Ansprechen zu haben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung von TAKHZYRO vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B06AC05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel für die Anwendung bei hereditärem Angioödem, monoklonaler Antikörper

Wirkungsmechanismus

Lanadelumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper (IgG1-Kappa-Leichtketten-Antikörper), der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasma-Kallikrein, ohne Präkallikrein, den inaktiven Vorläufer des Kallikreins im Blut, zu binden. Die erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE zu Angioödem-Attacken. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen (HMWK) entsteht gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, ein starker Vasodilatator, der die Gefässpermeabilität erhöht und zu den bei HAE auftretenden Schwellungen und Schmerzen führt. Bei Patienten mit HAE aufgrund des Fehlens oder einer Dysfunktion des C1-Inhibitors (C1-INH) wurde nachgewiesen, dass sowohl während der HAE-Attacken als auch zwischen den Attacken eine erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität vorliegt, die sich indirekt an der Menge von cHMWK messen lässt. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasma-Kallikrein-Aktivität und bremst somit die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.

Pharmakodynamik

In Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren) wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.

Bei Kindern im Alter von 2 bis <6 Jahren (150 mg alle 4 Wochen) und 6 bis <12 Jahren (150 mg alle 2 Wochen) war die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung der cHMWK-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert vergleichbar zum Wert bei Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren).

Klinische Wirksamkeit

HELP-Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAKHZYRO zur Langzeitprophylaxe bei Angioödem-Attacken und zur Kontrolle der Symptome des HAE bei Studienteilnehmern ab 12 Jahren wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen.

Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche (12 bis <18 Jahren) mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.

Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme waren unter anderem eine Erhöhung von AST oder ALT um >3x oder von Bilirubin >2x (ausser bei Gilbert Syndrom) der oberen Grenze des Normbereichs, und die Exposition gegenüber einem ACE-Hemmer innerhalb 4 Wochen vor Screening.

Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.

Alle Behandlungsgruppen mit TAKHZYRO erreichten klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktionen der durchschnittlichen Attackenrate im Vergleich zu Placebo bei allen primären und sekundären Endpunkten der Intent-to-Treat (ITT)-Population (p<0.001) (Tabelle 1).

Tabelle 1. Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter – ITT-Population

Die durchschnittliche Reduktion der Attackenrate war in den TAKHZYRO-Behandlungsgruppen durchweg höher als in der Placebo-Gruppe, unabhängig von einer Vorgeschichte mit Langzeitprophylaxe oder Attacken im Kehlkopfbereich bei Baseline oder der Attackenrate während der Einleitungsphase der Studie.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steady-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.

100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle zwei Wochen oder alle vier Wochen und 89 % unter 150 mg alle vier Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attacken-Rate.

TAKHZYRO senkte den prozentualen Anteil von Studienteilnehmern mit schweren HAE-Attacken während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums wie folgt: auf 18 % der Studienteilnehmer mit Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, auf 14 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 4 Wochen, auf 7 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 2 Wochen, verglichen mit 34 % der Studienteilnehmer unter Placebo.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens Angioödem-Lebensqualität (AE-QoL) untersucht. Ein höherer Anteil an TAKHZYRO-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo erreichte eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen an einem minimalen klinisch relevanten Unterschied (MCID) von ≥6 im AE-QoL-Gesamtwert.

HELP-Langzeitstudie

Die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer offenen, nicht kontrollierten Langzeitstudie zu HELP untersucht.

In dieser Studie erhielten insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (12 bis <18 Jahren) Studienteilnehmer mindestens eine Dosis Lanadelumab 300 mg alle zwei Wochen, darunter 109 Studienteilnehmer, die aus der HELP-Studie übernommen wurden. Die aus der HELP-Studie übernommenen Studienteilnehmer erhielten unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung eine Einzeldosis Lanadelumab 300 mg zu Studienbeginn und dann keine weitere Behandlung bis zum Auftreten einer HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attacke erhielten alle Studienteilnehmer eine offene Behandlung mit Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Die Studie umfasste ausserdem 103 nicht aus der HELP-Studie übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase-1b-Studie) mit einem historischen Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Die nicht übernommenen Studienteilnehmer erhielten zu Studienbeginn Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre, 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Die meisten in dieser Studie behandelten Studienteilnehmer (173/212; 81.6 %) erhielten die Behandlung für eine Dauer von mindestens 30 Monaten (entweder als übernommene oder nicht übernommene Studienteilnehmer). Die mittlere (SD) Zeit in der HELP-Langzeitstudie betrug 29.6 (8.20) Monate.

In der HELP-Langzeitstudie wurde eine anhaltende Reduktion der Attackenraten im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt, wobei in der übernommenen und der nicht übernommenen Gruppe ein ähnliches Ansprechen auf TAKHZYRO (92.4 % bzw. 82.0 %) und eine Gesamtreduktionsrate von 87.4 % beobachtet wurde. Die mittleren Attackenraten für die übernommenen Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Endauswertung weiter gesunken und reichten von 0.08 bis 0.26 Attacken pro Monat. Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) Zeit ohne Attacken 415.0 (346.1) Tage. Der Anteil der Patienten mit einer maximalen attackenfreien Zeit von mindestens 6 Monaten betrug 81.8 % und von mindestens 12 Monaten 68.9 %.

SPRING-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken bei Studienteilnehmern im Alter von 2 bis <12 Jahren wurden in einer offenen, multizentrischen Studie (SPRING-Studie) untersucht.

Die Studie umfasste 21 Kinder mit einem Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 3 Monaten (12 Wochen) und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Der Behandlungszeitraum betrug insgesamt 52 Wochen und wurde in die gleich langen Behandlungsphasen A und B unterteilt. In der Behandlungsphase A erhielten die Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren (n=4) und 6 bis <12 Jahren (n=17) Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen bzw. 150 mg alle 2 Wochen. In der Behandlungsphase B erhielten die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 2- bis <6-Jährigen weiterhin das gleiche Dosisschema, während die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 6- bis <12-Jährigen zu 150 mg alle 4 Wochen wechseln konnten, sofern sie unter der Behandlung mit Lanadelumab über 26 Wochen gut eingestellt (d.h. frei von Attacken) waren. Sieben Studienteilnehmer im Alter von 6 bis <12 Jahren wechselten in der Behandlungsphase B zu 150 mg alle 4 Wochen, und ein Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren wechselte in der Behandlungsphase B nach wiederholt auftretenden Attacken zu 150 mg alle 2 Wochen (er war zum Zeitpunkt des Wechsels 6 Jahre alt).

Das mediane Alter (Bereich) der Studienpopulation betrug 8.7 (3.5 bis 10.9) Jahre, 12 Studienteilnehmer (57.1 %) waren weiblich. Das mediane Alter (Bereich) bei erstmaligem Auftreten einer HAE-Attacke betrug 2.0 (0 bis 9) Jahre. Das Dosisschema von TAKHZYRO ergab in beiden Altersgruppen eine ausgeprägte klinisch bedeutsame Reduktion der mittleren HAE-Attackenrate im Vergleich zum Ausgangswert und einen wesentlichen prozentualen Anteil an Studienteilnehmern ohne Attacken (Tabelle 2). Die Ergebnisse der Analyse deuten darauf hin, dass TAKHZYRO bei Kindern (2 bis <12 Jahren) sicher und wirksam war, siehe nachstehende Tabelle.

Tabelle 2. Ergebnisse der Wirksamkeitsparameter

^a Die tatsächlich erhaltene Behandlung während der angegebenen Behandlungsphase.

^b Ein Monat ist definiert als 28 Tage.

^c Bei sieben Patienten wurde die Dosis von alle 2 Wochen auf alle 4 Wochen reduziert, nachdem sie mehr als 26 Wochen lang keine Attacken hatten. Bei einem Patienten wurde die Dosis aufgrund wiederholter Attacken von alle 4 Wochen auf alle 2 Wochen geändert. Diese Patienten wurden in beiden Dosisschemata mitgezählt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren) mit HAE untersucht. Um die Pharmakokinetik von Lanadelumab zu charakterisieren, wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUC_tau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (C_max,ss) und eine minimal Konzentration im Steady-State (C_min,ss) von 408 μg*Tag/ml (138), 34.4 μg/ml (11.2) bzw. 25.4 μg/ml (9.18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.

Absorption

Nach s.c. Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration ca. 5 Tage. Die Stelle der s.c. Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine Auswirkungen auf die Absorption von Lanadelumab.

Distribution

Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14.5 Liter (4.53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.

Metabolismus

Keine Angaben

Elimination

Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0.0297 l/h (0.0124) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab bei besonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter, Schwangeren oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (2 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.

Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der Clearance identifiziert, jedoch war durch das Dosisschema 300 mg alle 2 Wochen eine ausreichende Exposition für die Indikation gewährleistet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Lanadelumab hat.

Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1.73 m² [leicht, N = 98] und 30 bis 59 ml/min/1.73 m² [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab.

Kinder

Nach subkutaner Verabreichung von 150 mg alle 4 Wochen (2 bis <6 Jahre) und 150 mg alle 2 Wochen (6 bis <12 Jahre) ist die Gesamtexposition (d.h. C_mittel,ss) gegenüber Lanadelumab im Vergleich zu erwachsenen (≥18 Jahre) und pädiatrischen (12 bis <18 Jahre) Patienten, die TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen erhielten, in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte der Expositionsparameter bei pädiatrischen Patienten 2 bis <6 Jahren vs. 12 bis <18 Jahren und ≥18 Jahren Altersgruppen

C_ave,ss = Durchschnittliche Konzentration im Steady-State; C_max,ss = maximale Konzentration im Steady-State; C_min,ss = minimale Konzentration im Steady-State; KI=Konfidenzintervall.

Tabelle 4. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte der Expositionsparameter bei pädiatrischen Patienten 6 bis <12 Jahren vs. 12 bis <18 Jahren und ≥18 years Altersgruppen

C_ave,ss = Durchschnittliche Konzentration im Steady-State; C_max,ss = maximale Konzentration im Steady-State; C_min,ss = minimale Konzentration im Steady-State; KI=Konfidenzintervall.

Präklinische Daten

In Studien mit einmal wöchentlicher subkutaner Anwendung bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java Affen (bis zu 6 Monate) war Lanadelumab in Dosen von bis zu und einschliesslich 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gut verträglich und es wurde keine Organtoxizität festgestellt. Die Expositionen von Java Affen nach 6-monatiger Behandlung waren ungefähr 23-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen, gemessen an der AUC.

Angesichts der Tatsache, dass es sich bei Lanadelumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, bei dem mit keiner direkten Interaktion mit der DNA oder mit anderem Chromosomenmaterial gerechnet wird, wurde keine genotoxische Untersuchung durchgeführt.

Die Kanzerogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da für Lanadelumab aufgrund der vorliegenden Evidenz von einem geringen Kanzerogenitätsrisiko ausgegangen werden kann.

Die Wirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden bei geschlechtsreifen Java Affen untersucht. In einer 13-wöchigen Studie zeigte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) Lanadelumab keine Wirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Java Affen. In der Fertilitätsstudie war die Exposition von geschlechtsreifen Java Affen ungefähr um das 22-Fache höher als nach einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.

In einer Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an trächtigen Java Affen, die einmal wöchentlich mit Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) behandelt wurden, gab es keine Lanadelumab-bedingten Wirkungen auf die Trächtigkeit und die Geburt, die embryo-fetale Entwicklung, das Überleben, Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren etwa 33-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Injektionslösung (Durchstechflasche oder Fertigspritze) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung (Durchstechflaschen oder Fertigspritzen) kann in der Originalverpackung für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.

Takhzyro ist in sterilen, nicht pyrogenen Durchstechflaschen und Fertigspritzen ohne Konservierungsmittel für den Einmalgebrauch verfügbar.

Die TAKHZYRO Injektionslösung muss vor der Anwendung einer Sichtkontrolle unterzogen werden.

Injektionslösungen, die verfärbt erscheinen, dürfen nicht verwendet werden.

Verwenden Sie keine Injektionslösungen, die sichtbare Teilchen enthalten.

Kräftiges Schütteln vermeiden.

Schritte für die Anwendung

Durchstechflaschen

Ziehen Sie die komplette verordnete Dosis TAKHZYRO unter Verwendung der 18G-Nadel unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.

Tauschen Sie die Nadel an der Spritze gegen eine 27G-Nadel oder eine andere für die subkutane Injektion geeignete Nadel aus. Injizieren Sie TAKHZYRO an einer Stelle am Bauch, am Oberschenkel oder am Oberarm unter die Haut. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle immer wieder zu wechseln.

TAKHZYRO muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze angewendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht unmittelbar nach der Vorbereitung angewendet wird, lagern Sie die Spritze lichtgeschützt im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und verwenden Sie sie innerhalb von 8 Stunden.

Entsorgen Sie die Durchstechflasche mitsamt etwaigen unverwendeten Arzneimittelresten.

Fertigspritzen

Die Fertigspritze aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Injektion 15-30 Minuten warten, bis sich die Injektionslösung auf Raumtemperatur erwärmt hat. Injizieren Sie TAHKZYRO subkutan an einer Stelle am Bauch, am Oberschenkel oder am Oberarm.

Jede Fertigspritze ist für die einmalige Verwendung bestimmt. Entsorgen Sie die Fertigspritze nach der Injektion.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Abwurfbehälter entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66912, 68178 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche

2 ml Injektionslösung (300 mg) in einer 5 ml-Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit überzogenem Butylgummi-Stopfen und Aluminiumsiegel mit violetter Flip-Off-Kappe. Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche. [B]

Jede Packung enthält ausserdem folgende Gegenstände:

·Leere 3 ml-Spritze,

·18G-Nadel zum Anstechen der Durchstechflasche,

·27G-Nadel x13 mm für die subkutane Injektion.

Fertigspritze

2 ml Injektionslösung (300 mg) in einer Fertigspritze inkl. 27G x 13 mm Nadel und Nadelschutz, mit einem Bromobutyl-Stopfen. Packungsgrösse: 1 Fertigspritze [B].

1 ml Injektionslösung (150 mg) in einer Fertigspritze inkl. 27G x 13 mm Nadel und Nadelschutz, mit einem Bromobutyl-Stopfen. Packungsgrösse: 1 Fertigspritze [B].

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

November 2023