Hemlibra®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Emicizumabum (gentechnisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch, mit jeweils 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) oder 150 mg/1 ml (150 mg/ml) Emicizumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Hemlibra ist indiziert für die Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit
路Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel) mit Faktor VIII-Hemmkörpern,
路schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne Faktor VIII-Hemmkörper,
路milder oder moderater Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel), bei der eine Prophylaxe klinisch indiziert ist.
Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.
Dosierung/Anwendung
Allgemeines
Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Faktor VIII-Prophylaxe kann in den ersten 7 Tagen der Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosisanpassung/Titration
Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Übliche Dosierung
Empfohlene Dosierung (alle Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg und wird in den ersten 4 Wochen als subkutane Injektion einmal wöchentlich und danach ab Woche 5 als Erhaltungsdosis von
路1,5 mg/kg einmal wöchentlich,
路3 mg/kg alle zwei Wochen oder
路6 mg/kg alle vier Wochen
jeweils als subkutane Injektion verabreicht. Die Erhaltungsdosis sollte sich danach richten, welches Dosierungsregime vom jeweiligen Arzt bzw. dem Patienten/der Betreuungsperson bevorzugt wird, um die Therapietreue zu fördern.
Therapiedauer
Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden mit Hemlibra durchgeführt.
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung des perioperativen Managements von Patienten durchgeführt, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht.
Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 15 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.
Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
Verspätete Dosisgabe
Wenn die planmässige subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
Art der Anwendung
Hemlibra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Verabreichung von Hemlibra muss unter hinreichend aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise: Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung»).
Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: In das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
Die Verabreichung der Hemlibra subkutanen Injektionslösung in den Oberarm muss durch eine Betreuungsperson oder eine medizinische Fachkraft erfolgen.
Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.
Während der Behandlung mit Hemlibra sollten andere subkutan angewendete Arzneimittel vorzugsweise an anderen Körperstellen injiziert werden.
Verabreichung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson:
Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.
Der Arzt und die Betreuungsperson müssen entscheiden, ob es angemessen ist, dass ein Kind Hemlibra selbst injiziert. Bei Kindern unter 7 Jahren wird eine Selbstinjektion nicht empfohlen.
Kontraindikationen
Hemlibra ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Emicizumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Die Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden.
Falls während der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra Bypass-Präparate angewendet werden müssen, muss der Arzt stets das genaue Dosierungs- und Behandlungsschema mit dem Patienten und/oder der Betreuungsperson besprechen.
Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei < 1 % der Patienten (3/444) bzw. bei 9,7 % der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
Innerhalb von einer Woche nach Absetzen des aPCC wurde eine nachweisliche Besserung beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen der TMA wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer TMA zu überwachen. Falls klinische Symptome und/oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine TMA hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der TMA müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei < 1 % der Patienten (2/444) bzw. bei 6,5 % der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
Keines der thrombotischen Ereignisse erforderte eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Innerhalb eines Monats nach Absetzen des aPCC wurde nachweislich eine Besserung oder ein Abklingen beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen des thrombotischen Ereignisses wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer Thromboembolie zu überwachen. Falls klinische Symptome, Bild- oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine Thromboembolie hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der thrombotischen Ereignisse müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Daher ist möglicherweise eine geringere Dosis des Bypass-Präparats erforderlich als ohne Hemlibra-Prophylaxe. Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Bypass-Präparaten hängen von der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung eines aPCC ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten/-alternativen zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe die Gabe eines aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten. Wenn die Blutung durch die anfängliche aPCC-Gabe von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sind auf ärztliche Anweisung bzw. unter ärztlicher Aufsicht weitere Dosen des aPCC zu verabreichen. Die Gesamtmenge an aPCC darf jedoch in den ersten 24 Stunden der Behandlung 100 E/kg nicht überschreiten. Wenn eine weitere aPCC-Behandlung erwogen wird, die über eine Höchstdosis von 100 E/kg in den ersten 24 Stunden hinausgeht, muss der behandelnde Arzt das Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und einer Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abwägen.
In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe, die nur den aktivierten rekombinanten humanen Faktor VII (rFVIIa) erhielten, keine Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie oder thrombotischen Ereignissen beobachtet.
Nach Beendigung der Hemlibra-Prophylaxe ist der Leitfaden für die Dosierung von Bypass-Präparaten noch mindestens 6 Monate lang weiter einzuhalten (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Immunogenität
In klinischen Studien wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, von der Entwicklung von Anti-Emicizumab Antikörpern berichtet. Die meisten Patienten, bei denen Antikörper gegen Emicizumab festgestellt wurden, zeigten keine Veränderungen der Konzentration von Emicizumab im Plasma und keine Zunahme von Blutungsereignissen; das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Emicizumab bei gleichzeitiger Abnahme der Emicizumab-Konzentration kann jedoch gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100) mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden sein (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»).
Bei klinischen Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust (z.B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollte die rasche Prüfung durch einen Arzt bzw. einer Ärztin zur Ermittlung der Ursache angestrebt werden und eine mögliche Änderung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor
Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren. So beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor VIII-Hemmkörpern, verwendet werden. In Tabelle 1 sind die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
Tabelle 1: Gerinnungstests, deren Ergebnisse von Hemlibra beeinflusst bzw. nicht beeinflusst werden
Ergebnisse, die von Hemlibra beeinflusst werden | Ergebnisse, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden |
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor VIII-Hemmkörpern Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität) Auf der aPTT basierende aktivierte Protein C Resistenz (APC-R) Aktivierte Koagulationszeit (ACT) | Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor VIII-Hemmkörpern Thrombinzeit (TZ) Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII* Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren) Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V Leiden, Prothrombin 20210) |
* Wichtige Hinweise zu chromogenen Assays zur Bestimmung der FVIII-Aktivität siehe «Interaktionen». |
Im Falle von Blutungsereignissen sollten Patienten, die eine Hemlibra-Prophylaxe erhalten, mit den verfügbaren Therapien behandelt werden. Die Behandlungsanweisungen für Bypass-Präparate finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme». Im Rahmen der Behandlung von Blutungsereignissen kann die engmaschige Überwachung durch einen Hämatologen erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurde bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 1 und HAVEN 3) sowie von drei einarmigen Studien (HAVEN 2, HAVEN 4 und HAVEN 6) gestützt.
Diese fünf klinischen Studien umfassten insgesamt 137 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 61 Jugendliche (12 Jahre bis < 18 Jahre), 71 Kinder (2 Jahre bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit entsprachen denen, die bei Erwachsenen festgestellt wurden.
Interaktionen
Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittelinteraktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.
Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittelinteraktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Emicizumab erhöht das Koagulationspotenzial. Daher kann die für die Blutstillung erforderliche Dosis des Koagulationsfaktors niedriger sein als bei Verwendung ohne Hemlibra-Prophylaxe.
Im Falle einer thrombotischen Komplikation sollte der Arzt das Absetzen von rFVIIa bzw. FVIII in Betracht ziehen und die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra unterbrechen, soweit dies klinisch indiziert ist.
Andere Interaktionen
Auswirkungen von Hemlibra auf Gerinnungstests
Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktorbestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Tabelle 1). Einzelfaktorbestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
Chromogene Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität können entweder mit humanen oder mit bovinen Gerinnungsproteinen hergestellt werden. Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren reagieren auf Hemlibra, schätzen das klinische hämostatische Potenzial von Hemlibra jedoch möglicherweise zu hoch ein. Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren reagieren hingegen nicht auf Hemlibra (keine gemessene Aktivität) und können eingesetzt werden, um die Aktivität von endogenem oder infundiertem Faktor VIII zu überwachen oder die Konzentration von Anti-FVIII-Hemmkörpern zu bestimmen.
Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnissen für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Hemlibra können Auswirkungen auf Gerinnungstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis fortbestehen (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Empfängnisverhütung
Gebärfähige Frauen, die mit Hemlibra behandelt werden, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Anwendung von Hemlibra zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Schwangerschaft
Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen liegen bisher keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.
Wehen und Entbindung
Die Sicherheit von Hemlibra während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass die Behandlung mit Hemlibra zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führt, die die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von fünf klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie [HAVEN 2], und eine altersgruppenübergreifende Studie [HAVEN 6]). Insgesamt haben 444 Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Von den Teilnehmern waren 307 (69,1 %) Erwachsene (davon zwei Frauen) (≥18 Jahre), 61 (13,7 %) Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), 71 (16,0 %) Kinder (≥2 bis < 12 Jahre) und 5 (1,1 %) Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre). Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 32,0 Wochen (Spanne: 0,1 bis 94,3 Wochen).
Insgesamt drei der Patienten (0,7 %), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombotische Mikroangiopathie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,0 %).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus cavernosus Thrombose*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Durchfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautnekrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (14,2 %).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,4%).
Häufig: Pyrexie.
* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre Systemorganklasse (SOC) für die Thrombose des Sinus cavernosus.
Beschreibung der Interaktion zwischen der Behandlung mit Emicizumab und aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien
Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10 %) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68 % aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von < 100 E/kg.
Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien HAVEN 1 und HAVEN 2
Dauer der aPCC-Behandlung | Durchschnittliche Gesamtmenge des aPCC über 24 Stunden (E/kg/24 Stunden) |
< 50 | 50–100 | > 100 |
< 24 Stunden | 9 | 47 | 13 |
24–48 Stunden | 0 | 3 | 1b |
> 48 Stunden | 1 | 1 | 7a,a,a,b |
* Ein einzelner Fall einer aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche aPCC-Dosen, die ein Patient aus beliebigen Gründen erhalten hat, bis ein behandlungsfreier Zeitraum von 36 Stunden eintrat.
a Thrombotische Mikroangiopathie
b Thrombotisches Ereignis
Patienten mit einer milden oder moderaten Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6)
Das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6) entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil aus früheren HAVEN-Studien, die hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper durchgeführt wurden. Es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (19,4 %) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 94,9 % bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (10,6 %), Juckreiz an der Injektionsstelle (2,9 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,1 %) sowie Schwellung an der Injektionsstelle (2,7 %).
Immunogenität
In den gepoolten klinischen Phase III Studien mit Hemlibra war gelegentlich die Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen Emicizumab in Verbindung mit einer Abnahme der Emicizumab-Konzentration zu beobachten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Bei einem Patienten mit neutralisierenden Anti-Emicizumab Antikörpern und einer Abnahme der Emicizumab-Plasmakonzentration, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust (der sich in Form von Durchbruchblutungen manifestierte); der Patient brach im Späteren die Behandlung mit Hemlibra ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Antikörper gegen Emicizumab (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Urtikaria, Hautausschlag (die Häufigkeit wurde von Daten aus klinischen Studien abgeleitet).
Gelegentlich: Angioödem (die Häufigkeit wurde anhand der Sicherheitspopulation der klinischen Studie an der oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls abgeschätzt).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Zu Überdosierungen mit Hemlibra liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Eine versehentliche Überdosierung kann zu einer Hyperkoagulabilität führen.
Behandlung
Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen sofort ihren Arzt informieren und sind engmaschig zu überwachen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
B02BX06
Wirkungsmechanismus
Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper mit einer bispezifischen Antikörperstruktur, der sowohl an Faktor IXa als auch Faktor X bindet und mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen aktiviertem Faktor IX und Faktor X und stellt dadurch die Funktion des fehlenden aktivierten Faktors VIII, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird, wieder her.
Emicizumab weist keine strukturelle Beziehung oder sequenzielle Homologie zu Faktor VIII auf und induziert oder verstärkt daher nicht die Bildung von direkten Hemmkörpern gegen Faktor VIII.
Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Hemlibra bei der Routineprophylaxe von Patienten mit Ha虉mophilie A wurde in fünf klinischen Studien beurteilt (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmko虉rper [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pa虉diatrische Studie an Patienten mit einer Hämophilie A mit FVIII-Hemmko虉rpern [HAVEN 2] sowie eine altersgruppenübergreifende Studie an Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 6]).
Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper
HAVEN 3
Patienten (≥12 Jahre) mit einer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen, männlichen Patienten (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (< 9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, die Wirksamkeit von prophylaktischem Hemlibra wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu untersuchen, basierend auf der Anzahl der Blutungen, die eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich machten (siehe Tabelle 3). Weitere Ziele der Studie umfassten die Beurteilung des randomisierten Vergleichs von Arm A oder B mit Arm C hinsichtlich Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Reduktion der Anzahl von allen Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 3). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
HAVEN 3
Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor VIII-Hemmkörper
Endpunkt | Arm C: Keine Prophylaxe (N = 18) | Arm A: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 36) | Arm B: Hemlibra 3 mg/kg alle 2 Wochen (N = 35) |
Behandelte Blutungen |
ABR (95 %-KI) a | 38,2 (22,9; 63,8) | 1,5 (0,9; 2,5) | 1,3 (0,8; 2,3) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | n.a. | 96 % (92,5 %; 98,0 %), < 0,0001 | 97% (93.4%; 98.3%), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 0,0 (0,0; 18,5) | 55,6 (38,1; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
Mediane ABR (IQR) | 40,4 (25,3; 56,7) | 0 (0; 2,5) | 0 (0; 1,9) |
Blutungen |
ABR (95 %-KI) a | 47,6 (28,5; 79,6) | 2,5 (1,6; 3,9) | 2,6 (1,6; 4,3) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | n.a. | 95 % (90,1 %; 97 %), < 0,0001 | 94 % (89,7 %; 97 %), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 0 (0,0:18,5) | 50 (32,9; 67,1) | 40 (23,9; 57,9) |
Mediane ABR (IQR) | 46,9 (26,1; 73,9) | 0,6 (0; 3,9) | 1,6 (0; 4,0) |
Behandelte Spontanblutungen |
ABR (95 %-KI) a | 15,6 (7,6; 31,9) | 1,0 (0,5; 1,9) | 0,3 (0,1; 0,8) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | n.a. | 94 % (84,9 %; 97,5 %), < 0,0001 | 98 % (94,4 %; 99,4 %), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 22,2 (6,4; 47,6) | 66,7 (49,0; 81,4) | 88,6 (73,3; 96,8) |
Mediane ABR (IQR) | 10,8 (2,1; 26,0) | 0 (0; 1,3) | 0 (0; 0) |
Behandelte Gelenkblutungen |
ABR (95 %-KI) a | 26,5 (14,67; 47,79) | 1,1 (0,59; 1,89) | 0,9 (0,44; 1,67) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | n. a. | 96 % (91,5 %; 98,1 %), < 0,0001 | 97 % (93 %; 98,5 %), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 0 (0; 18,5) | 58,3 (40,8; 74,5) | 74,3 (56,7; 87,5) |
Mediane ABR (IQR) | 21,3 (14,5; 41,3) | 0 (0; 1,9) | 0 (0; 1,3) |
Behandelte Blutungen in Zielgelenke |
ABR (95 %-KI) a | 13,0 (5,2; 32,3) | 0,6 (0,3; 1,4) | 0,7 (0,3; 1,6) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | n.a. | 95 % (85,7 %; 98,4 %), < 0,0001 | 95 % (85,3 %; 98,2 %), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 27,8 (9,7; 53,5) | 69,4 (51,9; 83,7) | 77,1 (59,9; 89,6) |
Mediane ABR (IQR) | 12,8 (0; 39,1) | 0 (0; 1,4) | 0 (0; 0) |
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). |
In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68 %, p < 0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor VIII-Prophylaxe
Endpunkt | Arm DNIS: Vorherige FVIII-Prophylaxe (N = 48) | Arm D: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 48) |
Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) | 30,1 | 33,7 |
Behandelte Blutungen |
ABR (95 %-KI) a | 4,8 (3,2; 7,1) | 1,5 (1; 2,3) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 68 % (48,6 %; 80,5 %), < 0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 39,6 (25,8; 54,7) | 54,2 (39,2; 68,6) |
Mediane ABR (IQR) | 1,8 (0; 7,6) | 0 (0; 2,1) |
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). |
HAVEN 4
Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase III Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der alle vier Wochen verabreichten Hemlibra-Prophylaxe bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Blutungskontrolle zu evaluieren, basierend auf den behandelten Blutungen. Weitere Ziele waren die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 5). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
HAVEN 4
Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1 – 29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der vierwöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper
| Hemlibra 6 mg/kg Q4W |
Endpunkte | aABR (95 %-KI) | bMediane ABR (IQR) | % 0 Blutungen (95 %-KI) |
N = | 41 | 41 | 41 |
Behandelte Blutungen | 2,4 (1,4; 4,3) | 0 (0; 2,1) | 56,1 (39,7; 71,5) |
Alle Blutungen | 4,5 (3,1; 6,6) | 2,6 (0; 5,9) | 29,3 (16,1; 45,5) |
Behandelte Spontanblutungen | 0,6 (0,3; 1,5) | 0 (0; 0) | 82,9 (67,9; 92,8) |
Behandelte Gelenkblutungen | 1,7 (0,8; 3,7) | 0 (0; 1,9) | 70,7 (54,5; 83,9) |
Behandelte Blutungen in Zielgelenke | 1,0 (0,3; 3,3) | 0 (0; 0) | 85,4 (70,8; 94,4) |
a Berechnung anhand des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: Mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen |
Patientenpräferenz in HAVEN 3 und 4
In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten in der Behandlungswoche 17, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung bevorzugten oder keine Präferenz hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8 %) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
In HAVEN 3 und 4 waren die beiden von den Patienten am häufigsten genannten Gründe für ihre Präferenz von Hemlibra der einfachere Verabreichungsweg und die geringere Häufigkeit der Behandlungen.
HAVEN 1
Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhielten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelten worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.
Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche, prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.
HAVEN 1 Wirksamkeitsergebnisse
Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
Endpunkt | Arm B: Episodische Gabe von Bypass-Präparaten | Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich |
| n = 18 | n = 35 |
Behandelte Blutungen |
ABR (95 %-KI) | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 87 % (72,3 %; 94,3 %), <0,0001 |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
Mediane ABR (IQR) | 18,8 (12,97; 35,08) | 0 (0; 3,73) |
Alle Blutungen* |
ABR (95 %-KI) | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 80 % (62,5 %; 89,8 %), <0,0001 |
Mediane ABR (IQR) | 30,2 (18,3; 39,4) | 2 (0; 9,9) |
Behandelte Spontanblutungen* |
ABR (95 %-KI) | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 92 % (0,08), <0,0001 |
Mediane ABR (IQR) | 15,2 (6,6; 30,4) | 0 (0; 3,3) |
Behandelte Gelenkblutungen* |
ABR (95 %-KI) | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 89 % (0,11), 0,0050 |
Mediane ABR (IQR) | 1 (0; 14,4) | 0 (0; 0) |
Behandelte Blutungen in Zielgelenke* |
ABR ((95 %-KI) | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
% Reduktion (95 %-KI), p-Wert | 95 % (0,05), 0,0002 |
Mediane ABR (IQR) | 1 (0; 6,5) | 0 (0; 0) |
Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: Umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile. |
Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
| Zeitraum ab Beginn der Behandlung mit Hemlibra (Wochen) |
1 – 12 (N = 109) | 13 – 24 (N = 108) | 25 – 36 (N = 93) | 37 – 48 (N = 93) | 49 – 60 (N = 57) | 61 – 72 (N = 42) |
Behandelte Blutungen |
Mittlere ABR (95 %-KI) | 3,9 (1,1; 10,2) | 2,2 (0; 7,6) | 0,9 (0; 5,5) | 0,4 (0; 4,4) | 0,5 (0; 4,7) | 0,6 (0; 4,9) |
Mediane ABR (IQR) | 0 (0; 4,4) | 0 (0; 0) | 0 (0; 0) | 0 (0; 0) | 0 (0; 0) | 0 (0; 0) |
In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79 %, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
Endpunkt | Arm CNIS: Vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat | Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich |
| n = 24 | n = 24 |
Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen) | 32,1 | 30,1 |
Behandelte Blutungen |
ABR (95 %-KI) | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) | 12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
Mediane ABR (IQR) | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
% Reduktion
(95 %-KI), p-Wert | 79 %
(51,4 %; 91,1 %), 0,0003 |
Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile. |
Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse
Die klinischen Studien HAVEN bewerteten die von den Patienten gemeldeten Ergebnisse anhand von Massnahmen zur Bewertung der klinischen Ergebnisse. HAVEN 1 und 2 verwendeten den Fragebogen zur Hämophilie-spezifischen Lebensqualität (Häm-A-QoL). HAVEN 2 verwendete zusätzlich den angepassten Fragebogen InhibQoL mit Aspekten der Belastung des Pflegepersonals. HAVEN 6 bewertete die HRQoL bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie beim Pflegepersonal pädiatrischer Patienten anhand des CATCH-Fragebogens.
Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
In HAVEN 3 und 4 wurde eine Bewertung der Patientenpräferenz bezüglich der Behandlung, der Emicizumab Preference Survey (EmiPref), verwendet.
HAVEN 6
Die Studie HAVEN 6 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an 71 mit Emicizumab behandelten Patienten (alle Altersgruppen) mit milder (n = 20 [28,2 %]) oder moderater (n = 51 [71,8 %]) Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes eine Prophylaxe angezeigt war.
Bei Aufnahme in die Studie wurden 34 Patienten (47,9 %) episodisch und 37 Patienten (52,1 %) prophylaktisch mit FVIII behandelt.
Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen Hemlibra, 3 mg/kg subkutan einmal wöchentlich, und konnten sich dann ab Woche 5 für eines der folgenden Erhaltungsschemata entscheiden: 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg alle zwei Wochen (n = 39 [54,9 %]) oder 6 mg/kg alle vier Wochen (n = 8 [11,3 %]). Bei den Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d.h. spontane und klinisch signifikante Blutungen im Steady State), durfte die Dosis nach 24 Wochen auftitriert werden. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Erhaltungsdosis bei keinem Patienten auftitriert worden.
Das primäre Wirksamkeitsziel der Studie bestand in der Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra. Die Beurteilung erfolgte anhand der Anzahl der Blutungen, die im Laufe der Zeit eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderten (d.h. der Blutungsrate der behandelten Blutungen, siehe Tabelle 9). Weitere Ziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra anhand der Anzahl aller Blutungen, der spontanen Blutungen, der Gelenkblutungen und der Blutungen in Zielgelenke im Verlauf der Zeit sowie die Beurteilung der von den Patienten angegebenen HRQoL mit dem Fragebogen «Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia» (CATCH) im Verlauf der Zeit.
HAVEN 6 (Zwischenauswertung)
Die Wirksamkeit wurde bei 71 Patienten im Alter von 2 bis 71 Jahren mit einer medianen Beobachtungszeit von 27,6 Wochen (Spanne: 6,7 - 61,7) beurteilt. Die Zwischenauswertung ist in der Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: HAVEN 6: Annualisierte Blutungsrate unter der Prophylaxe mit Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
| cHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W oder 6 mg/kg Q4W |
Endpunkte | aABR (95 %-KI) | bMediane ABR (IQR) | % 0 Blutungen (95 %-KI) |
N | 71 | 71 | 71 |
Behandelte Blutungen | 0,8 [0,41;1,46] | 0,0 [0,00; 0,00] | 80,3 [69,1; 88,8] |
Alle Blutungen | 2,7 [1,87; 3,83] | 1,7 [0,00; 3,80] | 45,1 [33,2; 57,3] |
Behandelte spontane Blutungen | 0,1 [0,02;0,23] | 0,0 [0,00; 0,00] | 95,8 [88,1; 99,1] |
Behandelte Gelenkblutungen | 0,3 [0,12; 0,65] | 0,0 [0,00; 0,00] | 90,1 [80,7; 95,9] |
Behandelte Blutungen in Zielgelenke | * Hat nicht konvergiert | 0,0 [0,00; 0,00] | 94,4 [86,2; 98,4] |
a Berechnet mit dem Negativ-Binomial-Regressions (NBR)-Modell b Berechnete ABR Die Definitionen der Blutungen basieren auf den ISTH-Kriterien Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden. Alle Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt oder nicht mit FVIII behandelt wurden. Die Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche u虉ber 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen c 1,5 mg/kg QW (n = 24); 3 mg/kg Q2W, (n = 39); 6 mg/kg Q4W (n = 8) * Aufgrund zu kurzer Nachbeobachtungszeiten in Verbindung mit einer geringen Anzahl von Blutungen konvergiert das Modell möglicherweise nicht. |
HAVEN 2
Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.
HAVEN 2 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wurden 59 pädiatrische Patienten untersucht, die < 12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten:
38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 2 Patienten im Alter von < 2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 10). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4 – 63).
Tabelle 10: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
| 1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich |
Endpunkt | aABR* (95 %-KI) | dMediane ABR (IQR) | % 0 Blutungen (95 %-KI) |
bn= | 59 | 59 | 59 |
Behandelte Blutungen | 0,3 (0,1; 0,5)) | 0 (0; 0) | 86,4 (75; 94) |
Alle Blutungen | 3,8 (2,2; 6,5) | 0 (0; 3,4) | 55,9 (42,4; 68,8) |
Behandelte Spontanblutungen | 0 (0; 0,2) | 0 (0; 0) | 98,3 (90,9; 100) |
Behandelte Gelenkblutungen | 0,2 (0,1; 0,4) | 0 (0; 0) | 89,8 (79,2; 96,2) |
Behandelte Blutungen im Zielgelenk | 0,1 (0; 0,7) | 0 (0; 0) | 96,6 (88,3; 99,6) |
a Berechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile. |
In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98 %) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
Tabelle 11: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
Endpunkt | Vorangegangene Behandlung mit Bypass-Präparaten |
1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich
|
| n=18 | n=18 |
Behandelte Blutungen |
ABR (95 %-KI) | 19,8 (15,3; 25,7) | 0,4 (0,15; 0,88) |
% Reduktion
RR (95 %-KI) | 98 % (95,7 %; 99,2 %) |
% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 77,8 (52,4; 93,6) |
Mediane ABR (IQR) | 16,2 (11,49; 25,78) | 0,0 (0,00; 0,00) |
Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten. |
Operationen und Eingriffe im Rahmen der klinischen HAVEN-Studien
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen an Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe vor. Über die Anwendung von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen entschied der Prüfarzt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei einer Therapie mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In den gepoolten Phase III Studien wurden insgesamt 739 Patienten auf Antikörper gegen Emicizumab untersucht, von denen 36 Patienten (4,9 %) positiv auf Antikörper gegen Emicizumab getestet wurden. Bei 19 Patienten (2,6 %) wirkten die Antikörper gegen Emicizumab in vitro neutralisierend. Bei 15 von diesen Patienten schienen die neutralisierenden Antikörper gegen Emicizumab keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Hemlibra zu haben, während bei 4 Patienten (0,5 %) eine Abnahme der Emicizumab-Konzentration im Plasma beobachtet wurde. Bei einem Patienten (0,1 %), der Antikörper gegen Emicizumab mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Anti-Emicizumab Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
Die Daten spiegeln die Anzahl der Patienten wider, deren Testergebnisse als positiv für Antikörper gegen Emicizumab unter Verwendung eines ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)) und/oder positiv für neutralisierende Anti-Emicizumab Antikörper unter Verwendung eines chromogenen FVIII-Assays angesehen wurden.
Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität der Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie A-Patienten ermittelt.
Absorption
Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten betrug 1,7 Tage.
Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasmatalspiegel von Emicizumab bei Hämophilie A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasmatalspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 12).
Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: Mittlere (± SD) Steady-State Konzentrationen von Emicizumab
| Erhaltungsdosis |
Parameter | 1,5 mg/kg QW | 3 mg/kg Q2W | 6 mg/kg Q4W |
Cmax, ss (µg/ml) | 54,9 ± 15,9 | 58,1 ± 16,5 | 66,8 ± 17,7 |
Cavg, ss (µg/ml) | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 | 53,5 ± 15,7 |
CTal, ss (µg/ml) | 51,1 ± 15,3 | 46,7 ± 16,9 | 38,3 ± 14,3 |
Verhältnis Cmax/CTal | 1,08 ± 0,03 | 1,26 ± 0,12 | 1,85 ± 0,46 |
Cavg, ss = durchschnittliche Konzentration im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State; CTal, ss = Talspiegel im Steady State; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen. Aus dem Populations-PK-Modell abgeleitete Pharmakokinetikparameter. |
Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (< 12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4 % bis 93,1 %. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.
Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.
Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
Linearität/Nicht Linearität
Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 15 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis < 12 Jahre) und 50 Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Genetische Polymorphismen
Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
Geschlecht
Begrenzte Daten, die bei weiblichen Patienten erhoben wurden, deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
Präklinische Daten
Die präklinischen Daten aus Studien zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, die auch Endpunkte in Bezug auf die Sicherheitspharmakologie und Reproduktionstoxizität einschlossen, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.
Weitere Daten
Fertilität
In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden sowie in einer vierwöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
Sonstige Hinweise
In einer In vitro Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor»
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.
Hinweise für die Handhabung
Hemlibra-Lösung ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die nicht verdünnt werden muss.
Die Hemlibra-Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Hemlibra ist eine farblose bis schwach gelbliche Lösung. Falls Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind, ist die Hemlibra-Lösung zu verwerfen.
Die Durchstechflaschen mit Hemlibra-Injektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel mit integriertem Filter und eine Injektionsnadel erforderlich.
Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1 ml Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2 bis 3 ml Spritze zu verwenden.
Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen (30 mg/ml und 150 mg/ml).
Die Empfehlungskriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
Entsorgung von Spritzen/Nadeln
Bei der Benutzung und Entsorgung von Spritzen sind die folgenden Verfahren genau einzuhalten:
路Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
路Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
Entsorgung von nicht verbrauchten/abgelaufenen Arzneimitteln
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; auch die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wo etablierte Sammelsysteme vorhanden sind, sollten diese genutzt werden. Nicht verbrauchte/abgelaufene Arzneimittel sind gemäss den lokal geltenden Vorschriften zu entsorgen.
Zulassungsnummer
66694 (Swissmedic).
Packungen
Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der Information
April 2022.