AIPS - Einzelabfrage

Herceptin^® subkutan

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Herceptin subkutan enthält:

600 mg/5 ml als Lösung zur subkutanen Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin subkutan ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium

·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.

·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.

·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder bei Tumoren mit einem Durchmesser ≥1 cm per Ultraschall oder ≥2 cm per Palpation.

Dosierung/Anwendung

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet und soll nur von medizinischen Fachpersonal verabreicht werden.

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.

Es ist unbedingt darauf zu achten, die Produktetiketten zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten verordnungsgemäss die korrekte Formulierung (Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan) verabreicht wird.

Herceptin subkutan in der Fixdosis 600 mg führt in der Therapie des Mammakarzinoms im Frühstadium zu einer höheren systemischen Trastuzumab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in empfohlenen Dosen beobachtet wird.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Mammakarzinom im Frühstadium

Therapieeinleitung

Herceptin subkutan darf nicht intravenös verabreicht werden, sondern nur per subkutane Injektion. Es ist keine Initialdosis erforderlich.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Fixdosis von Herceptin subkutan beträgt 600 mg alle drei Wochen unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.

Bei der Wahl der Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Stelle auf gesunder Haut und keinesfalls in Arealen erfolgen, an denen die Haut gerötet, druckempfindlich oder verhärtet ist oder ein Hämatom vorhanden ist. Im Verlauf der Therapie mit Herceptin subkutan sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Bei der Verabreichung von Herceptin subkutan sollte die Dosis alle drei Wochen über 2-5 Minuten hinweg verabreicht werden.

In der pivotalen Studie wurde Herceptin subkutan im neoadjuvanten/adjuvanten Setting an Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) in Standarddosierung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Therapiedauer

Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder auf unter 50% fällt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Umstellung von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan

Die Umstellung der Therapie von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan und umgekehrt bei Anwendung eines dreiwöchentlichen (q3w) Dosierungsplans wurde in einer randomisierten Studie untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Herceptin.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis von Herceptin subkutan versäumt wird, wird empfohlen, die nächste 600-mg-Dosis (d.h. die versäumte Dosis) so bald wie möglich zu verabreichen. Das Intervall zwischen den nachfolgenden Dosen von Herceptin subkutan sollte nicht weniger als drei Wochen betragen.

Kontraindikationen

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bekannt ist.

Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass unter Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin anwendungsbedingte Reaktionen auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Bei der subkutanen Darreichungsform wurden nicht schwerwiegende, anwendungsbedingte Reaktionen häufiger berichtet. In der Behandlungsphase wurden bei 47,8% bei der subkutanen Darreichungsform und bei 37,2% bei der intravenösen Darreichungsform anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Obwohl in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin nicht über schwerwiegende anwendungsbedingte Reaktionen, einschliesslich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendem Atemgeräusch, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderter Sauerstoffsättigung und Atemnot, berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen im Zusammenhang mit der intravenösen Darreichungsform aufgetreten sind. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer anwendungsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von anwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten Injektion 30 Minuten und nach darauffolgenden Injektionen 15 Minuten lang überwacht werden. Sie können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder mit einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen auf intravenös verabreichtes Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützenden Massnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikosteroiden behandelt.

Die Patienten sind auf die Möglichkeit eines späten Auftretens von Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels aufmerksam zu machen und sollten angewiesen werden, sich im Falle des Auftretens von Symptomen an ihren Arzt/ihre Ärztin zu wenden.

In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Injektion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Anwendungsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthrazyklin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthrazyklinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen einer Herceptin Behandlung vermieden werden.

Vor einer Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklinen, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet wird.

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmer), Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin i.v. nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthrazyklin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin i.v. gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthrazyklinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m²), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im Herceptin i.v. Arm bei 0,0% und im Herceptin subkutanen-Arm bei 0,7%. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (<59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im Herceptin subkutanen-Arm verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einer signifikanten Abnahme der LVEF in Verbindung gebracht.

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden.

Infektionen

Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE Grad ≥3) lag im Herceptin i.v.-Arm bei 5,0% gegenüber 7,1% im Herceptin subkutan-Arm. Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Herceptin i.v.-Arm 4,4% und 8,1% im Herceptin subkutan-Arm. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Herceptin i.v.-Arm innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Herceptin subkutan-Arm innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus. Zwischen erfolgtem operativem Eingriff und Beginn der adjuvanten Therapie sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden, gemäss dem Pflegestandard.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. Neugeborenen.

Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, da der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle fetale Risiko übersteigt.

Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.

Stillzeit

In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin nicht gestillt werden.

Fertilität

Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Anwendung, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertensive Ereignisse sind häufiger bei Herceptin subkutan aufgetreten: 4,7% bei Herceptin i.v. gegenüber 9,8% bei Herceptin subkutan.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).

Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, neutropenische Sepsis.

Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämien, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (11%).

Häufig: Depression, Angst.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), ^$Tremor.

Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).

Häufig: trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen *

Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), ^$Herzflattern, ^$unregelmässiger Herzschlag.

Häufig: ^$supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, ^$Herzklopfen.

Gelegentlich: Perikarderguss.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).

Häufig: ^$Hypotension, ^$Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis, ^$Keuchen.

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), ^$Lippenschwellung.

Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.

Selten: Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), ^$Gesichtsödem.

Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), ^$Muskelverspannung.

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).

Häufig: Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.

^$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 15,9% (47/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Herceptin i.v.-Patienten und bei 3 von 47 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

* Herzfunktionsstörung

In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m²) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Einzeldosen von Herceptin subkutan bis zu 960 mg verabreicht, ohne dass unerwünschte Auswirkungen gemeldet wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FD01

Wirkungsmechanismus

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG₁ kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches, transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche der Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.

Pharmakodynamik

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Klinische Wirksamkeit

Mammakarzinom im Frühstadium

Intravenöse Darreichungsform

Für detaillierte Angaben dazu bitte die Fachinformation von Herceptin i.v konsultieren.

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

Subkutane Darreichungsform

Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-C_trough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m² Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m² 5-Fluoruracil, 75 mg/m² Epirubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.

In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.

Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).

Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des C_trough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe «Pharmakokinetik».

Die Abschlussanalyse nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten zeigte bei Patienten, die Herceptin IV erhalten hatten, und solchen, die Herceptin SC erhalten hatten, ähnliche EFS- und OS-Ergebnisse. Die 6-Jahres-EFS-Rate betrug in beiden Armen 65% (ITT-Population: HR=0,98 [95% KI: 0,74;1,29]) und die OS-Rate in beiden Armen 84% (ITT-Population: HR=0,94 [95% KI: 0,61;1,45]).

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt

In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.

Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).

Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.

Die mediane T_max (Zeit bis C_max erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere C_max (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).

Der mittlere gemessene AUC_0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC_0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg/ml•Tag).

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.

Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5. - 95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten C_min,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.

Für Herceptin subkutan liegen diesbezüglich keine Daten vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht

Aufgrund des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Trastuzumab-Clearance und der Verabreichung einer Fixdosis für die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Trastuzumab wurde von Kaninchen (nicht-bindende Spezies) und von Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen gut vertragen.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt:

Die Wirkungen von Herceptin wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Herceptin auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Herceptin zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Herceptin subkutan enthält das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Herceptin klinischen Studien nicht festgestellt.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Tierexperimentelle Studien lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Fertilität erkennen.

Bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen wurde eine 39-wöchige Toxizitätsstudie durchgeführt, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.

In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.

In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.

In einer Studie mit rHuPH20 zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität.

Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Herceptin subkutan intravenös verabreicht werden würde.

Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und folgenden Materialien festgestellt:

·Spritzen aus Polypropylen oder Polycarbonat

·Edelstahlkanülen zum Überführen der Lösung

·Injektionsnadeln

·Luer-Kegelverschlüsse aus Polyethylen

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Die Durchstechflaschen sollten nicht länger als 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert werden (nicht über 30 °C lagern).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die 5-ml-Lösung mit 600 mg ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung und braucht nicht verdünnt zu werden.

Herceptin sollte vor dem Gebrauch einer Sichtprüfung unterzogen werden, um sicherzustellen, dass keine Feststoffe vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist.

Die Herceptin-Injektionslösung ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Nachdem das Medikament aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt worden ist, sollte es aus hygienischen Gründen sofort verwendet werden, da es keine antimikrobiotischen Konservierungsmittel enthält. Wird das Medikament nicht direkt verwendet, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel bei 2 °C – 8 °C 28 Tage und bei Raumtemperatur (nicht bei über 30 °C lagern) im diffusen Tageslicht 6 Stunden (kumulative Verweildauer in der Durchstechflasche und der Spritze bei Raumtemperatur) physikalisch und chemisch stabil (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).

Nachdem die Lösung in die Spritze überführt worden ist, wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte die Injektionsnadel wieder auf die Spritze aufgesetzt und das Volumen auf 5 ml eingestellt werden.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

65964 (Swissmedic).

Packungen

Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herceptin subkutan (Trastuzumab) [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

September 2022.