AIPS - Einzelabfrage

Cotellic^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cobimetinibum (ut cobimetinibi hemifumaras).

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Filmüberzug

Poly (alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum.

Eine Tablette enthält 0,99 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg Cobimetinib (als Cobimetinibhemifumaratsalz).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Therapie mit Cotellic sollte nur von einer medizinischen Fachperson eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation des Kombinationspräparates.

Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt werden, muss ein Melanom mit BRAF-V600-Mutation vorliegen, wobei der Tumorstatus mit einem validierten Test zu bestätigen ist.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cotellic beträgt einmal täglich 60 mg (drei Tabletten zu 20 mg).

Jede Cotellic-Dosis besteht aus drei 20 mg-Filmtabletten (60 mg), die jeweils einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen (Tag 1 bis 21 - Behandlungsphase) einzunehmen sind. Darauf folgt eine 7-tägige Pause der Einnahme von Cotellic (Tag 22 bis 28 – Behandlungspause). Es ergibt sich ein 28-Tage-Zyklus (21 + 7).

Die Cotellic Filmtabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Absorption»). Cotellic Filmtabletten sollten unzerkaut (ganz) mit Wasser geschluckt werden.

Dosisanpassung/Titration

Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von den Anpassungen der Dosis des Kombinationspräparates vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Vemurafenib-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.

Die Entscheidung darüber, ob die Dosis der einzelnen Medikamente zu reduzieren ist, sollte ausgehend von der klinischen Beurteilung gefällt werden.

Die Anpassung der Cotellic-Dosis sollte auf der Grundlage der Beurteilung der Sicherheit oder Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen.

Wenn Cotellic-Dosen toxizitätsbedingt ausgelassen werden, sollten die ausgelassenen Dosen nicht nachgeholt werden. Nachdem die Cotellic-Dosis einmal verringert worden ist, sollte sie später nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1 enthält allgemeine Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis.

Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen der Cotellic-Dosis

* Einstufung der Intensität klinischer unerwünschter Ereignisse nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) (Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen)

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Hämorrhagie

Ereignisse vierten Grades oder zerebrale Hämorrhagie (jeden Grades):

Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei Hämorrhagie-Ereignissen, die Cotellic zugeschrieben werden, Cotellic dauerhaft absetzen.

Ereignisse dritten Grades:

Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung des Kombinationspräparates bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit dem Kombinationspräparat fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation des Kombinationspräparates zu beachten.

Tabelle 2: Empfohlene Anpassungen der Cotellic-Dosis bei Patienten mit einer Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn

Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Vemurafenib

Veränderungen der Leberwerte

Bei Veränderungen der Leberwerte eines Grades ≤2 sollte die Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis fortgesetzt werden. Auch die Anwendung von Vemurafenib kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

Grad 3: Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis. Die Dosis von Vemurafenib kann reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Vemurafenib.

Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Vemurafenib in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Vemurafenib.

Wenn die Veränderungen der Leberwerte nicht innerhalb 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen oder wenn erneut Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 auftreten, ist die Behandlung mit Cotellic zu beenden. Auch die Behandlung mit Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu beenden.

Rhabdomyolyse und Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK)

Rhabdomyolyse oder symptomatische Erhöhung der CPK:

Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe des Kombinationspräparates bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.

Asymptomatische Erhöhung der CPK

Grad ≤3: Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) von Grad ≤3 ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Vemurafenib kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe des Kombinationspräparates bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.

Photosensibilität

Photosensibilität vom Grad ≤2 (tolerierbar): supportive Behandlung.

Photosensibilität vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3: Die Anwendung von Cotellic sollte bis zum Abklingen auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Auch die Anwendung von Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu unterbrechen. Anschliessend kann die Behandlung ohne Veränderung der Cotellic-Dosis fortgesetzt werden. Die Vemurafenib-Dosierung sollte reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

Exanthem

Unter Behandlung mit Cotellic oder Vemurafenib kann es zur Entstehung von Exanthemen kommen. Je nach klinischer Indikation kann die Dosis von Cotellic unterbrochen und/oder reduziert werden. Auch die Dosis von Vemurafenib kann, je nach klinischer Indikation, unterbrochen und/oder reduziert werden; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

Exanthem vom Grad ≤2 (tolerierbar): supportive Behandlung.

Exanthem vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3:

·Akneiformes Exanthem: Es sind die allgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cotellic in Tabelle 1 zu beachten. Die Behandlung mit Vemurafenib kann bei einer Anpassung der Cotellic-Behandlung fortgesetzt werden, falls klinisch indiziert. Nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

·Nicht-akneiformes oder makulopapulöses Exanthem: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden (falls klinisch indiziert). Die Vemurafenib-Dosierung kann unterbrochen und/oder reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.

Therapiedauer

Die Behandlung mit Cotellic sollte bis zur Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Entscheidung, ob die Dosis von einer oder von beiden Behandlungen reduziert werden soll, sollte anhand der Beurteilung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen. Eine Dosisanpassung von Cotellic ist unabhängig von einer Dosisanpassung von Vemurafenib vorzunehmen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik wird bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion keine Anpassung der Cotellic-Dosis empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Das Alter hat keine Auswirkung auf die Cotellic-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Anpassung der Cotellic-Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Cotellic ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten «Klinische Wirksamkeit» und «Kinetik spezieller Patientengruppen» beschrieben, aber eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keine Auswirkung auf die Cotellic-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Verspätete Dosisgabe

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Cotellic ausgelassen wurde, kann sie bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um den Dosierungsplan mit einmal täglicher Einnahme einzuhalten.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Cotellic zu Erbrechen kommt, sollte der betreffende Patient/die betreffende Patientin an dem jeweiligen Tag keine weitere Cotellic-Dosis einnehmen. Stattdessen ist die Behandlung verordnungsgemäss am nächsten Tag fortzusetzen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Cotellic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Cobimetinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bitte konsultieren Sie die vollständige Fachinformation des Kombinationsprodukts.

Hämorrhagie

Bei Anwendung von Cotellic kann eine Hämorrhagie, einschliesslich schwerwiegender Hämorrhagien, definiert als symptomatische Blutungen in lebenswichtigen Körperregionen oder Organen, auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»).

Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für eine Blutung, beispielsweise solchen mit Gehirnmetastasen, und/oder bei Patienten unter Behandlung mit Begleitmedikationen, welche das Blutungsrisiko erhöhen (beispielsweise eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulazien), ist Vorsicht geboten.

Hinsichtlich des Managements von Hämorrhagien sind die Angaben in der Rubrik Dosierung/Anwendung zu beachten (siehe «Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Hämorrhagie»).

Seröse Retinopathie

Bei Patienten unter Behandlung mit MEK-Inhibitoren, einschliesslich Cotellic, kam es zum Auftreten von seröser Retinopathie (Flüssigkeitsansammlung in den Netzhautschichten) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Vorfälle wurden als Chorioretinopathie oder Netzhautablösung gemeldet.

Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten seröser Retinopathien betrug 1 Monat (Bereich: 0 bis 9 Monate). Die meisten, in der klinischen Prüfung beobachteten Ereignisse waren nach Unterbrechung der Dosisgabe oder Dosisreduktion reversibel oder besserten sich bis zum asymptomatischen Grad 1.

Bei Patienten, die über neue oder sich verstärkende Visusstörungen berichten, wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Wenn eine seröse Retinopathie diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Cotellic ausgesetzt werden, bis sich die Visussymptome bis auf Grad ≤1 gebessert haben. Zur Behandlung einer serösen Retinopathie kann die Behandlung ausgesetzt oder beendet werden oder die Dosis kann verringert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurde eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn festgestellt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten von Ereignissen betrug 4 Monate (Bereich: 1 bis 13 Monate).

Vor Beginn der Behandlung sollte der LVEF-Wert bestimmt werden, um einen Anfangswert zu ermitteln. Diese Messung sollte nach dem ersten Behandlungsmonat und danach mindestens alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation bis zum Absetzen der Behandlung wiederholt werden. Zur Behandlung einer Verringerung des LVEF-Werts gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn kann die Behandlung ausgesetzt oder beendet werden, oder die Dosis kann verringert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis, Linksventrikuläre Dysfunktion»).

Bei allen Patienten, bei denen die Behandlung mit verringerter Cotellic-Dosis fortgesetzt wird, sollte nach etwa 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und danach je nach klinischer Indikation der LVEF-Wert kontrolliert werden.

Zu Patienten, deren LVEF-Wert zum Beginn der Behandlung unter der institutionell geltenden Normwertgrenze (LLN, Lower Limit of Normal) oder unter 50 % liegt, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Veränderungen der Leberwerte

Bei Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib sowie bei Anwendung von Vemurafenib als Einzelwirkstoff können Veränderungen der Leberwerte auftreten.

Bei Patienten, die mit Cotellic plus Vemurafenib behandelt wurden, sind Veränderungen der Leberwerte, insbesondere Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), beobachtet worden (siehe Rubrik «Veränderungen der Laborwerte, Unerwünschte Wirkungen»).

Die Leberwerte sollten vor Einleitung einer Kombinationsbehandlung sowie während der Behandlung in monatlichen Abständen oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger überwacht werden.

Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Vemurafenib sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Vemurafenib behandelt werden (siehe Abschnitte «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Vemurafenib (Veränderungen der Leberwerte»).

Diarrhö

Fälle von Grad ≥3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, berichtet. Diarrhö sollte mit Antidiarrhoika und unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Bei Diarrhö Grad ≥3, die trotz unterstützenden Massnahmen auftritt, sollte die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 vorliegt. Wenn eine Diarrhö Grad ≥3 wieder auftritt, sollte die Dosis von Cotellic und Vemurafenib reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

QT-Verlängerung

Wenn sich die QTc-Zeit während der Behandlung auf über 500 ms verlängert, ist die Fachinformation für Vemurafenib (Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu beachten.

Rhabdomyolyse und Erhöhung der CPK

Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic ist Rhabdomyolyse aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen, wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert wird, und die CPK-Werte und andere Symptome bis zum Abklingen überwachen. Je nach der Schwere der Rhabdomyolyse kann eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Rhabdomyolyse und Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)»).

CPK-Erhöhungen vom Grad 3 und 4, einschliesslich asymptomatischer Erhöhungen über Baseline, sind auch bei Patienten aufgetreten, die Cotellic mit Vemurafenib in klinischen Studien erhalten haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien, Laborwertanomalien»). Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Spanne: 11 Tage bis 10 Monate); die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (Spanne: 2 Tage bis 15 Monate).

Vor Beginn der Behandlung sind die CPK- und Creatinin-Serumwerte zu messen, um einen Baseline-Wert zu ermitteln, und anschliessend während der Behandlung einmal im Monat oder nach klinischer Indikationsstellung zu kontrollieren. Bei einem Anstieg des CPK-Serumwerts den Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen überprüfen. Je nach Schwere der Symptome oder der Höhe des Anstiegs des CPK-Werts kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduzierung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Rhabdomyolyse und Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Cobimetinib

Cobimetinib ist ein empfindliches Substrat von CYP3A, daher kann die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren die Cobimetinib-Konzentrationen verändern. Die gleichzeitige Gabe potenter CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren wird nicht empfohlen. Mässig starke CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cobimetinib mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Wirkung anderer Arzneimittel auf Cobimetinib»).

Lactose-Intoleranz

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumgehalt pro Tablette

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Cobimetinib auf andere Arzneimittel

CYP-Substrate:

Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Cobimetinib CYP3A und CYP2D6 hemmt. Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten zeigte, dass sich in Gegenwart von Cobimetinib keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein sensitives CYP3A-Substrat) und Dextromethorphan (ein sensitives CYP2D6-Substrat) ergaben. Cobimetinib kann daher zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die Substrate von CYP3A und CYP2D6 sind.

Andere Arzneimittel gegen Krebs

Vemurafenib:

Es liegen keine Hinweise auf klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cotellic und Vemurafenib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom vor.

Wirkung von Cobimetinib auf Arzneimitteltransportsysteme

In-vitro-Daten legen nahe, dass Cobimetinib das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) schwach bis mittelstark und OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 schwach hemmt. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht.

Cobimetinib ist kein P-pg Inhibitor, OAT1-, OAT3- oder OCT2-Inhibitor. Es ist unwahrscheinlich, dass Cobimetinib die Leberaufnahme oder die Ausscheidung über die Niere von Medikamenten, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.

Bei Anwendung der empfohlenen Cobimetinib-Dosen treten voraussichtlich keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf, deren Pharmakokinetik möglicherweise durch die Hemmung dieser Transporter beeinflusst wird (z.B. Statine).

Wirkung von Arzneimitteltransportsystemen auf Cobimetinib

In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. In-vitro-Studien zeigen ferner, dass Cobimetinib kein Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist.

Aus In-vitro-Studien geht auch hervor, dass Cobimetinib kein Substrat der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 ist, sondern diese Transporter schwach hemmt.

Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Cobimetinib

CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren:

Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.

CYP3A-Inhibitoren (Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Starke CYP3A-Inhibitoren:

Während der Behandlung mit Cobimetinib sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren vermieden werden. Starke CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen/Interaktionen hin überwacht werden. Bei einer kurzzeitigen Anwendung (7 Tage oder weniger) von starken CYP3A-Inhibitoren sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Cobimetinib während der Behandlung mit dem Inhibitor in Betracht gezogen werden.

Moderate CYP3A-Inhibitoren:

Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Moderate CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprenavir und Imatinib. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen/Interaktionen hin überwacht werden.

Schwache CYP3A-Inhibitoren:

Cobimetinib kann zusammen mit schwachen CYP3A-Inhibitoren ohne Dosisanpassung angewendet werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht, eine Verringerung der Exposition von Cobimetinib ist jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mäßigen und starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) vermieden werden. Alternative Wirkstoffe mit minimaler oder ohne CYP3A-Induktion sollten in Betracht gezogen werden. Da die Konzentrationen von Cobimetinib bei gleichzeitiger Verabreichung von mäßigen bis starken CYP3A-Induktoren vermutlich signifikant reduziert werden, kann die Wirksamkeit beim Patienten beeinträchtigt werden.

Antazida:

Bei gleichzeitiger Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers ergeben sich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Gesunden Probanden wurde Cobimetinib in Gegenwart von Rabeprazol (ein Protonenpumpenhemmer) verabreicht, um die Auswirkungen eines erhöhten pH-Werts im Magen zu bestimmen. Dabei hatten Erhöhungen des gastrischen pH-Werts keine Auswirkungen auf die Absorption von Cobimetinib.

Schwangerschaft, Stillzeit

Verhütung

Während der Behandlung mit Cotellic und während mindestens drei Monaten nach dem Ende der Behandlung sind zwei wirksame Methoden der Kontrazeption anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Bei Verabreichung an trächtige Ratten war Cobimetinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Embryos letal und hatte fetale Missbildungen der grossen Gefässe und des Schädels zur Folge (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Teratogenität»). Cotellic darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Die sichere Anwendung von Cotellic während der Wehen und der Entbindung wurde nicht ermittelt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cotellic in der Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Cotellic abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

Die Wirkung von Cobimetinib auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Mit Cotellic wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Fertilität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt.

Während der Behandlung mit Cotellic wurden Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Chorioretinopathie oder Netzhautablösung berichtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit vorliegt, soll mit dem Patienten abgeklärt werden, ob das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen angeraten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Für das gesamte klinische Entwicklungsprogramm von Cotellic erhielten schätzungsweise insgesamt 376 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation Cotellic in Kombination mit Vemurafenib.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.

Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde ausserdem bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in Studie NO25395 untersucht. Das Sicherheitsprofil in NO25395 stimmte mit dem in der Studie GO28141 beobachteten Sicherheitsprofil überein.

Die nachstehende Auflistung ist gemäss MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Unerwünschte Reaktionen jeden Grades^a

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Basalzellenkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70 %), Anämie (13 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydrierung, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Chorioretinopathie (13 %), Verschwommensehen (10 %).

Häufig: Netzhautablösung, Visusbeeinträchtigung.

Herzerkrankungen

Häufig: verringerte Ejektionsfraktion.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Bluthochdruck (15 %), Blutungen^b (10 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (60 %), Übelkeit (41 %), Erbrechen (24 %).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62 %), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67 %), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71 %), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69 %), Bilirubin im Blut erhöht (33 %).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Photosensibilität^c (47 %), Exanthem (40 %), Pruritus (20,6 %), makulopapulöses Exanthem (15 %), trockene Haut (14,9 %), akneiforme Dermatitis (14 %), Hyperkeratose (10 %).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (28 %), peripheres Ödem (15,3 %), Schüttelfrost (10 %).

^a Häufigkeit: basierend auf den unerwünschten Ereignissen jeden Grades in der Phase-III-Studie GO28141 in dem mit Cotellic behandelten Arm.

^b Kombinierte Zahl, umfasst zerebrale Hämorrhagien, Hämorrhagien im Magendarmtrakt, Hämorrhagien im Reproduktionssystem, Hämaturie.

^c Kombinierte Zahl, beinhaltet Meldungen über Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Dermatitis solaris, aktinische Elastose.

Weitere Informationen über bestimmte unerwünschte Reaktionen

Hämorrhagie

In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13 % vs. 7 %). In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1 % vs. 0 %), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4 % vs. 1 %), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2 % vs. 1 %) und Hämaturie (3 % vs. 1 %) auf.

Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12 % der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Vemurafenib im Vergleich zu 7 % der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Vemurafenib). Die meisten Vorfälle waren reversibel bzw. waren ohne Veränderung der Cotellic-Dosis reversibel.

Ereignisse vom Grad 3-4 traten in jedem Arm bei 1 % der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Photosensibilität

In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4 % der Patienten in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0 % in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.

Was die Dauer bis zum Eintreten von Ereignissen vom Grad ≥3 anbelangt, war kein offensichtlicher Trend festzustellen. Photosensibilitätsereignisse vom Grad ≥3 in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden mit primären topischen Medikamenten und Unterbrechungen der Dosisgabe von Cotellic und Vemurafenib behandelt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).

Bei Anwendung von Cobimetinib als Einzelwirkstoff ergaben sich keine Hinweise auf Photosensibilität.

Kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom und Hyperkeratose

Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 2 % vs. 9 %). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Vemurafenib (alle Grade: 11 % vs. 30 %).

Veränderungen der Laborwerte

Leberwertanomalien vom Grad >3 bei den mit Cotellic und Vemurafenib behandelten Patienten waren mit denen bei Patienten unter Behandlung mit Vemurafenib und Placebo vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierung vor.

Behandlung

Wenn eine Überdosierung vermutet wird, sollte Cotellic nicht weiter angewendet werden, und es sind supportive Therapiemassnahmen zu ergreifen. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Cotellic.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EE02

Wirkungsmechanismus

Die über die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)/extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK) ablaufende Signalisierung ist ein zentraler Signalweg zur Regulierung der Zellproliferation, des Zellzyklus, des Zellüberlebens, der Angiogenese und der Zellmigration.

Cotellic ist ein oraler, hoch selektiver allosterischer Inhibitor von MEK1/2 mit starker Hemmwirkung in biochemischen und zellbasierten Assays. In Xenotransplantat-Tumormodellen, einschliesslich solcher mit BRAF- und KRAS-Mutation, weist Cotellic darüber hinaus breite Anti-Tumoraktivität in vivo auf.

In biochemischen und strukturbezogenen Studien erwies sich die Interaktion zwischen Cotellic und MEK als unempfindlicher gegenüber den dynamischen Konformationsänderungen bei Phosphorylierung von MEK. Daher bleiben die Bindungsaffinität und Hemmwirkung von Cotellic erhalten, wenn MEK phosphoryliert wird. Aufgrund dieses distinkten allosterischen Hemmmechanismus zeigte Cotellic in Krebszelllinien und Tumoren mit starker MEK-Phosphorylierung, wie es bei Tumoren mit BRAF-Mutation häufig der Fall ist, stärkste Aktivität.

In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPK-dysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.

Die Kombination aus Vemurafenib und Cotellic zielt gleichzeitig auf BRAF und auf MEK ab und hemmt dadurch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs durch MEK1/2. In präklinischen Modellen resultierten daraus eine stärkere Hemmung der Signalisierung, stärkere Tumorzellapoptose und besseres Tumoransprechen als bei alleiniger Gabe von Vemurafenib.

Klinische Wirksamkeit

Studie GO28141

Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zur Anwendung von Vemurafenib plus Placebo bei BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit inoperablem, nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).

Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58 % der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60 % hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH (Lactat-dehydrogenase) betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 46,3 % und in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm 43,0 %.

Nach Bestätigung einer BRAF-V600-Mutation anhand des cobas® 4800 BRAF-V600-Mutationstests wurden 495 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom randomisiert und erhielten entweder:

·ein Placebo einmal täglich an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28;

·Cotellic einmal täglich 60 mg an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28.

Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer.

·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Vemurafenib. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,6, 7,5) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).

·Die bestätigte ORR betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 69,6% (95%-KI: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) im Vergleich zu 50,0% (95%-KI: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo.

·Das mediane OS betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 22,3 Monate (20,3 – k.A ^d) im Vergleich zu 17,4 Monate (15,0-19,8) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Die HR für das OS betrug 0,70 (95%-KI: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005^e) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Vemurafenib.

^d k.A.: keine Angabe

^e Der p-Wert für das OS (0,0050) unterschritt den im Voraus festgelegten Grenzwert (p-Wert < 0,0499)

Studie NO25395

In der Phase-Ib-Studie NO25395 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatztherapie zu Vemurafenib bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die im cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest positiv waren, untersucht.

In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Vemurafenib-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n = 63) hatten 20 Patienten (32 %) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.

Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n = 63) betrug die objektive Ansprechrate 87 %, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.

Unter den Patienten mit Progression unter Vemurafenib (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,8 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Vemurafenib betrug 2,8 Monate.

Pädiatrie

Die Wirksamkeit von Cobimetinib wurde in einer multizentrischen, offenen Dosiseskalation-Studie der Phase I/II bei pädiatrischen (< 18 Jahre, n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) mit soliden Tumoren untersucht. Die Patienten erhielten bis zu 60 mg Cobimetinib per os einmal täglich an den Tagen 1-21 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Gesamtansprechraten waren gering mit nur 3 (5,4 %) partiellen Respondern. Alle diese Responder waren Patienten mit Gliom niedrigen Grades (3/32; 9,4 %), wovon einer dieser Patienten eine junge erwachsene Person war. Da die präspezifizierte minimale Responderanzahl nicht erreicht wurde, fand die geplante Erweiterung der Studie nicht statt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter (PK) für Cobimetinib wurden bei Krebspatienten und bei gesunden Probanden in Phase-I-Studien bestimmt.

Absorption

Nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten zeigte Cobimetinib eine mittlere Absorptionsrate mit einer medianen T_max von 2,4 Stunden. Die mittlere C_max im Steady-State betrug 273 ng/ml und der mittlere AUC_0-24-Wert 4340 ng*Std./ml. Das mittlere Akkumulationsverhältnis im Steady-State lag bei etwa dem 2,4-Fachen.

Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~3.5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib bei gesunden Probanden betrug 45,9 % (90%-KI: 39,7 %, 53,1 %). Bei gesunden Probanden wurde eine Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen durchgeführt und zeigte, dass Cobimetinib in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden wird. Da der absorbierte Anteil ~88 % beträgt, ist auf hohe Absorption und eine Umsetzung mit hohem First-Pass-Effekt zu schliessen.

Bei Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Pharmakokinetik von Cobimetinib im Vergleich zur Verabreichung nach Nahrungskarenz bei gesunden Probanden nicht verändert. Da Nahrung die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht verändert, kann es unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Cobimetinib ist in vitro zu 94,8 % an humane Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine präferentielle Bindung an menschliche Erythrozyten beobachtet (Blut:Plasma-Verhältnis 0,93).

Das Distributionsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach Gabe einer intravenösen Dosis von 2 mg 1050 Liter. Ausgehend von der Populations-PK-Analyse beträgt das scheinbare Distributionsvolumen bei Krebspatienten 806 Liter.

Metabolismus

Cobimetinib und seine Metaboliten wurden in einer Studie zur Stoffmassenbilanz bei gesunden Probanden charakterisiert.

Im Durchschnitt wurden 94 % der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden. Cobimetinib wurde in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden; es wurde kein Hauptmetabolit festgestellt.

Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6 % und 1,6 % unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer 2 mg-Dosis von Cobimetinib beträgt die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Die mittlere scheinbare CL nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten betrug 13,8 l/Std.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 94,3 %, wobei 76,5 % der Dosis in den Fäzes und 17,8 % im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6 % bzw. 1,6 %.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab keinen Einfluss von Geschlecht, Ethnizität, ECOG zum Behandlungsbeginn und von leichter und mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung auf die PK von Cobimetinib. Das Alter und das Körpergewicht zum Behandlungsbeginn erwiesen sich als statistisch signifikante Kovariablen der Clearance bzw. des Distributionsvolumens von Cobimetinib. Die Sensitivitätsanalyse ergab jedoch, dass keine dieser Kovariablen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition im Steady-State hatte.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, offenen Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II bei pädiatrischen (<18 Jahre n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) untersuchte man die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Die Patienten erhielten entweder die im Handel erhältliche 20 mg-Tablettenformulierung oder eine experimentelle Suspensionsformulierung im Dosis-Eskalationsstadium. In der Expansionsphase erhielten alle Patienten die Suspensionsformulierung.

Als maximal tolerierbare Dosis (MTD) bei pädiatrischen Patienten mit Krebs bestimmte man 0,8 mg/kg/Tag für die Tablette bzw. 1,0 mg/kg/Tag für die Suspensionsformulierungen. Bei pädiatrischen Patienten mit Cobimetinib-Suspension in der Dosierung 1,0 mg/kg waren die mittleren Expositionen im Fliessgleichgewicht ungefähr 50 % geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Verabreichung von Cobimetinib als Monotherapie in der genehmigten Dosis von 60 mg/Tag. Suspensionsdosierungen über 1,0 mg/kg wurden von den pädiatrischen Patienten nicht vertragen und infolgedessen konnten ihnen keine höheren Dosen verabreicht werden.

Geschlecht

Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik bei 210 Frauen und 277 Männern wirkt sich das Geschlecht nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A), bei 6 Patienten mit mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B), bei 6 Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) und bei 10 gesunden Probanden untersucht. Die systemische Exposition nach einer Cobimetinib-Einzeldosis war bei Patienten mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar mit den gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition hingegen erniedrigt (Verhältnis der geometrischen AUC0-∞-Mittelwerte 0,69 im Vergleich zu gesunden Probanden). Dies wird jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn COTELLIC an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird (siehe Rubriken «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Veränderungen der Leberwerte»).

Nierenfunktionsstörungen

Ausgehend von präklinischen Daten und der Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen wird Cobimetinib in hohem Mass und mit minimaler renaler Elimination metabolisiert. Es wurde keine formelle PK-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten von 151 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance - CRCL 60 bis weniger als 90 ml/Min.), 48 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CRCL 30 bis weniger als 60 ml/Min.) und 286 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL grösser als oder gleich 90 ml/Min.) zeigte, dass die CRCL keinen relevanten Einfluss auf die Cobimetinib-Exposition hat.

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik wirkt sich eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus. Aufgrund begrenzter Daten kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht bestimmt werden.

Ältere Patienten

Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik unter Einschluss von 133 Patienten ≥65 Jahren wirkt sich das Alter nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

QT-Verlängerung

In vitro hatte Cobimetinib moderate Hemmwirkung auf den hERG-Ionenkanal (IC₅₀ = 0,5 µM [266 ng/ml]), wobei dieser IC₅₀ etwa 18 Mal höher ist als die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) bei Anwendung der 60 mg-Dosis (C_max der ungebundenen Substanz = 14 ng/ml [0,03 µM]). Darüber hinaus gab es in der präklinischen Pharmakologiestudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden, bei allerdings subtherapeutischer Exposition, keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung. In vitro reduzierte die Kombination von Vemurafenib mit 0.3 µM Cobimetinib den hERG-IC50 von Vemurafenib um die Hälfte, was auf einen additiven Effekt hindeutet.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien zur Untersuchung der Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hund und Ratte wurden bei Plasmakonzentrationen, die unter den klinisch wirksamen Konzentrationen lagen, degenerative Veränderungen in verschiedenen Zielorganen festgestellt, die im Allgemeinen reversibel waren. Dazu gehören Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose und periportale hepatozelluläre Hypertrophie), Niere (kortikale tubuläre Dilatation und papilläre Nekrose), blutbildendes System (Apoptose in Knochenmark), Gastrointestinaltrakt (Degeneration des Epithels/Nekrose), Haut (Nekrose, Akanthose), lymphatische Gewebe (Thymus, Milz, Lymphknoten), Nebenniere (kortikale Degeneration), Herz (Kardiomyopathie), Eierstöcke und Vagina. Leber und Knochenmark wurden auch bei Verumafenib als Zielorgane identifiziert, weshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Cobimetinib und Verumafenib verstärkte Toxizität auftreten kann. Eine Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich und wurde teilweise auch durch klinische Befunde bestätigt.

Mutagenität

Alle Standardstudien zur Genotoxizität mit Cobimetinib waren negativ.

Karzinogenität

Es sind keine Studien zur Karzinogenität von Cobimetinib durchgeführt worden, um das karzinogene Potenzial von Cotellic zu ermitteln.

Fertilität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkung von Cotellic zu beurteilen. In den toxikologischen Studien wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.

Teratogenität

Nach Verabreichung von Cobimetinib an trächtige Ratten wurden bei systemischen Konzentrationen, die den AUC-Wert der klinischen Plasmakonzentration beim Menschen um ca. das 0,9- bis 1,4-Fache überschritten, Embryoletalität und fetale Fehlbildungen der grossen Gefässe und des Schädels festgestellt.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Cobimetinib zeigte in vitro Phototoxizität an, bewirkte jedoch in vivo bei der pigmentierten Ratte keine kutanen oder okulären Veränderungen als Zeichen von Phototoxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

65620 (Swissmedic).

Packungen

Cotellic 20 mg Filmtabletten: 63 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2022.