AIPS - Einzelabfrage

Acnatac^® Gel

Viatris Pharma GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Clindamycini phosphas et Tretinoinum.

Hilfsstoffe

Acidum citricum, dinatrii edetas, polysorbatum 80, trometamolum, carbomerum 981, glycerolum, butylhydroxytoluenum (E321, 0,2 mg), methylis parahydroxybenzoas (E218, 1,5 mg), propylis parahydroxybenzoas (E216, 0,3 mg), aqua purificata.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Gelbes, homogenes Gel auf wässriger Basis.

Ein Gramm Acnatac Gel enthält 12 mg (1,2%) Clindamycin-2-dihydrogenphosphat (entsprechend 10 mg [1%] Clindamycin) und 0,25 mg (0,025%) Tretinoin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Acnatac Gel ist angezeigt zur topischen Behandlung von Acne vulgaris, bei der eine topische Monotherapie mit Tretinoin nicht genügend wirksam erscheint.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)

Einmal täglich vor dem Schlafengehen wird das gesamte Gesicht mit milder Seife gewaschen und abgetrocknet. Eine erbsengrosse Menge des Arzneimittels wird auf eine Fingerspitze gegeben, auf Kinn, Wangen, Nase und Stirn getupft und anschliessend durch sanftes Verreiben über die ganze Gesichtsfläche verteilt.

Nach dem Auftragen von Acnatac Gel sollen die Hände gewaschen werden.

Acnatac Gel sollte nicht länger als 12 Wochen ohne Unterbrechung angewendet werden. Eine Behandlung über 12 Wochen hinaus kann eine vorausgehende ärztliche Neubeurteilung erfordern. Es ist zu beachten, dass eine therapeutische Besserung möglicherweise erst mehrere Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet werden kann.

Bei Versäumen einer Dosis von Acnatac Gel wird die nächste Dosis zur üblichen Zeit angewendet. Es darf keine doppelte Dosis aufgetragen werden, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Art der Anwendung

Acnatac Gel ist nur zur äusserlichen (dermatologischen) Anwendung bestimmt. Bei der Anwendung von Acnatac Gel sollte die Berührung mit Augen, Augenlidern, Lippen und Nasenöffnung vermieden werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Bei Kindern unter 12 Jahren wird die Anwendung von Acnatac Gel nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acnatac Gel ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht belegt.

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der niedrigen systemischen Exposition sind bei moderater Nieren- und Leberinsuffizienz keine klinisch relevanten Effekte nach topischer Applikation von Acnatac Gel zu erwarten.

Es liegen aber keine Daten für Clindamycin- und Tretinoin-Serumkonzentrationen bei Patienten mit Nieren- und Lebererkrankungen vor. Bei schweren Fällen soll individuell entschieden werden, ob Acnatac Gel verwendet werden soll.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acnatac Gel bei Personen über 65 Jahren ist nicht belegt.

Kontraindikationen

Acnatac Gel ist kontraindiziert:

·bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Clindamycin und/oder Tretinoin oder gegenüber einem der Hilfsstoffe oder Lincomycin (siehe auch «Zusammensetzung»);

·bei Patienten mit regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa oder anamnestisch bekannter antibiotikaassoziierter Kolitis;

·bei Patienten mit anamnestisch oder familienanamnestisch bekanntem Hautkrebs;

·bei Patienten mit anamnestisch bekannten akuten Ekzemen, Rosazea und perioraler Dermatitis;

·bei Patienten mit pustulösen und tiefen nodulozystischen Akneformen (Acne conglobata und Acne fulminans);

·in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Acnatac Gel eignet sich nicht für die orale, intranasale, ophthalmologische oder intravaginale Anwendung.

Acnatac Gel wird nicht für die Behandlung von leichter Acne vulgaris empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität unter Acnatac Gel vor.

Clindamycin

Reproduktionsstudien an Ratten und Mäusen, denen subkutan oder oral Dosen von Clindamycin verabreicht wurden, zeigten keinen Hinweis auf eine beeinträchtigte Fertilität.

Tretinoin

Systemisch verabreichtes Tretinoin beeinträchtigt die Fertilität erheblich. Die verfügbaren Daten zur Fertilität nach topischer Anwendung am Menschen sind begrenzt.

Acnatac Gel ist bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Antibiotikaassoziierte Kolitis

Unter der Behandlung mit anderen topischen Clindamycin-Präparaten wurde über antibiotika-assoziierte Kolitis (auch als Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, CDAD, bezeichnet) berichtet. Diese Komplikation ist bei Acnatac Gel nicht auszuschliessen. In einer pharmakokinetischen Studie wurden jedoch keine oder nur geringe, klinisch nicht relevante Plasmakonzentrationen von Clindamycin gemessen (siehe «Pharmakokinetik»).

Tritt länger anhaltender oder ausgeprägter Durchfall auf oder leidet der Patient an Bauchkrämpfen, ist die Behandlung mit Acnatac Gel unverzüglich abzubrechen, da derartige Symptome ein Hinweis auf eine antibiotika-assoziierte Kolitis sein können. Es sollten geeignete diagnostische Methoden, wie die Bestimmung von Clostridium difficile und Toxin, sowie, falls notwendig, eine Koloskopie durchgeführt werden. CDAD schwankt in der Ausprägung vom leichten Durchfall bis zur tödlich verlaufenden Kolitis. CDAD trat den Berichten zufolge 2 Monate nach der Verabreichung antibiotischer Wirkstoffe auf.

Bei Verdacht auf oder bei gesicherter CDAD sind angemessene therapeutische Massnahmen einzuleiten. Leichte Fälle von CDAD lassen sich in der Regel bereits durch den Abbruch der Behandlung mit nicht gegen Clostridium difficile gerichteten Antibiotika beheben. In mässigen bis schweren Fällen kommen Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution, eine ergänzende Proteinzufuhr sowie die Behandlung mit einem gegen Clostridium difficile klinisch wirksamen Antibiotikum in Betracht. Je nach klinischer Indikation sollte eine chirurgische Abklärung erfolgen, da in bestimmten schweren Fällen ein chirurgischer Eingriff erforderlich werden kann.

Augen/Schleimhäute

Der Kontakt von Acnatac Gel mit Augen, Augenlidern, Nasenlochrändern und Mundwinkeln, Schleimhäuten (oral, intranasal oder intravaginal), sowie bei aufgescheuerter oder ekzematöser Haut oder auf anderen Bereichen, für welche das Arzneimittel nicht bestimmt ist, muss vermieden werden. Die Anwendung an empfindlichen Hautbereichen sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen. Bei versehentlichem Kontakt mit solchen empfindlichen Bereichen (Schleimhäute, Augen, abgeschürfte Hautflächen), sollen die betroffenen Stellen mit reichlich fliessendem lauwarmem Wasser gespült werden.

Haut

Die übermässige Anwendung von Acnatac Gel ist zu vermeiden. Acnatac Gel kann reversible Hautreizungen (Rötung, Brennen oder andere lokale Reaktionen), allergische Kontaktdermatitis, phototoxische Reaktionen und Photoallergien auslösen. Im Tierversuch verstärkt Tretinoin die Photokarzinogenität (siehe «Präklinik, Photokarzinogenität»). Hautreizungen nach Anwendung von Acnatac Gel wurden sowohl beim Menschen als auch beim Tier beobachtet.

Bei Sensibilisierung oder schweren lokalen Reizungserscheinungen nach Anwendung von Acnatac Gel, besonders zu Beginn der Behandlung, ist das Arzneimittel abzusetzen, das Gel sorgfältig abzuwaschen und eine angemessene alternative Akne-Behandlung einzuleiten.

Bei der Verschreibung von Acnatac Gel an Atopiker ist Vorsicht geboten.

Acnatac Gel sollte nicht gleichzeitig mit anderen topischen Präparaten (einschliesslich Kosmetika) angewendet werden, da es zu einer möglichen Unverträglichkeit und Interaktion mit Tretinoin kommen kann.

Einige medizinische Hautreinigungsmittel und Peelinglösungen haben einen stark austrocknenden Effekt. Diese sollten bei Patienten, die topische Tretinointherapie erhalten, nicht angewendet werden.

Abrasive Seifen, Hautreinigungsmittel und Kosmetika mit stark austrocknender Wirkung sowie keratolytische Substanzen wie Schwefel, Salicylsäure, Benzoylperoxid oder Resorcin und Produkte mit hohen Konzentrationen an Alkohol, Adstringenzien, Duftstoffen oder Zitronen- bzw. Limettenbestandteilen sollten mit Vorsicht verwendet werden. Sollte der Patient mit derartigen Produkten behandelt worden sein, muss der Peelingeffekt erst abgeklungen sein, bevor die Therapie mit Acnatac Gel begonnen wird. Unter der Behandlung mit 1%igen topischen Clindamycin-Präparaten wurde von gelegentlichen Follikulitiden durch gramnegative Erreger berichtet. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Acnatac Gel abzubrechen und eine alternative Therapie einzuleiten.

Bei Langzeitanwendung von Clindamycin kann es in seltenen Fällen zu Resistenz und/oder Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Mit anderen Antibiotika, wie Lincomycin oder Erythromycin, kann es zu Kreuzresistenzen kommen (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von oralen und topischen Antibiotika sollte vermieden werden, insbesondere bei unterschiedlicher chemischer Struktur.

Hilfsstoffe

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (E216), können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Der Hilfsstoff Butylhydroxytoluol (E321) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

Photosensibilisierung

Aufgrund der unter einer Tretinoin-Behandlung erhöhten Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung sollten die Patienten vor und während der Behandlung mit Acnatac Gel die Einwirkung von direktem Sonnenlicht, Bräunungslampen oder Sonnenbänken vermeiden. Es wird empfohlen, täglich Sonnenschutzmittel mit einem Schutzfaktor von mindestens 30 zu verwenden und schützende Kleidung (z.B. einen Hut) zu tragen. Bei Sonnenbrand wird bis zum vollständigen Abklingen der Erscheinungen von der Anwendung von Acnatac Gel abgeraten (siehe «Präklinik, Photokarzinogenität»).

Patienten, die berufsbedingt stark der Sonne ausgesetzt sein können und Personen, die eine anlagebedingte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht haben, sollten besonders vorsichtig sein. Im Falle eines Sonnenbrands muss die Behandlung mit Acnatac Gel so lange unterbrochen werden, bis das schwere Erythem und die Hautabschälung abgeklungen sind.

Interaktionen

Tretinoin erhöht die Permeabilität für andere topisch angewendete Arzneimittel.

Gleichzeitig angewendete topische Arzneimittel

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen topischen Arzneimitteln, wirkstoffhaltigen oder abrasiven Seifen und Hautreinigungsmitteln sowie von Seifen und Kosmetika mit stark austrocknender Wirkung bzw. von Produkten mit hohen Konzentrationen an Alkohol, Adstringenzien, Duftstoffen oder Zitronen- bzw. Limettenbestandteilen ist Vorsicht geboten. Die Begleittherapie mit Korticosteroiden sollte vermieden werden.

Clindamycin und Erythromycin

Aufgrund des enthaltenen Clindamycins darf Acnatac Gel nicht in Kombination mit erythromycinhaltigen Arzneimitteln angewendet werden. In-vitro-Studien haben einen Antagonismus zwischen diesen beiden Antibiotika belegt. Über die klinische Relevanz dieses In-vitro-Antagonismus ist nichts bekannt.

Metronidazol

Synergieeffekte konnten mit Metronidazol gezeigt werden.

Aminoglykoside

Sowohl antagonistische als auch synergistische Effekte wurden mit Aminoglykosiden beobachtet.

Neuromuskuläre Blocker

Clindamycin besitzt nachweislich neuromuskulär blockierende Eigenschaften, die die Wirkung anderer neuromuskulärer Blocker verstärken könnte. Daher sollte Acnatac Gel bei Patienten, die derartige Wirkstoffe erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Vitamin K-Antagonisten

Erhöhte Blutgerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen wurden bei Patienten berichtet, bei denen Clindamycin zusammen mit Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin, Acenocoumarol und Fluindion) angewendet wurde. Daher sollten Blutgerinnungstests regelmässig bei Patienten durchgeführt werden, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Da die Sicherheit von Acnatac Gel bei Schwangeren nicht belegt ist, darf Acnatac Gel bei Frauen im gebärfähigen Alter erst nach einer Beratung zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden und sofern eine effektive Kontrazeption während der Behandlung und einen Monat darüber hinaus durchgeführt wird.

Acnatac Gel ist in der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Clindamycin

Clindamycin erwies sich in Reproduktionsstudien bei Ratten und Mäusen, denen subkutan oder oral Dosen von Clindamycin verabreicht wurden, als nicht teratogen (siehe «Präklinische Daten»).

Tretinoin

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermäßiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.

Stillzeit

Ob Clindamycin oder Tretinoin auch nach topischer Verabreichung in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Es wurde berichtet, dass orale und parenterale Gaben von Clindamycin in die Muttermilch übergingen. Es ist bekannt, dass oral verabreichte Retinoide und ihre Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Aus diesem Grund darf Acnatac Gel bei Frauen in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Ausgehend von den im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen ist unter der Behandlung mit Acnatac Gel keine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Aus klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungshäufigkeiten gemeldet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypothyreoidismus.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Selten: Augenreizung (z.B. Brennen des Augenlids).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Gastroenteritis, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Akne, trockene Haut, Erythem, Seborrhö, Photosensibilitätsreaktionen, Juckreiz, Ausschlag, Hautausschlag mit Abschuppung, Hautabschilferung, Sonnenbrand.

Selten: Dermatitis, Herpes simplex, makulopapulöser Ausschlag, Hautblutungen, Hautbrennen, Depigmentierung der Haut, Hautreizung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle wie Brennen, Dermatitis, Hauttrockenheit und Erythem.

Selten: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle wie Reizung, Schwellung, Hauterosion, Hautverfärbung, Juckreiz, Hautabschuppung, Wärmegefühl, Schmerzen.

Pädiatrische Population

Bei den pädiatrischen Patienten (12–17 Jahre) wurde in den klinischen Studien ein der Gesamtpopulation entsprechendes Sicherheitsprofil beobachtet.

Die Inzidenz von trockener Haut war in der Population der Adoleszenten (12-17 Jahre) in den klinischen Studien etwas höher als in der Gesamtpopulation.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Acnatac Gel ist nur zur topischen Anwendung bestimmt. Bei übermässiger Anwendung von Acnatac Gel kann es zu starken Rötungen, Hautabschälungen oder anderen Beschwerden führen. Bei versehentlicher oder übermässiger Anwendung muss das Gesicht vorsichtig mit einer milden Seife und lauwarmem Wasser abgewaschen werden. Die Behandlung mit Acnatac Gel ist einige Tage zu unterbrechen und kann anschliessend wieder aufgenommen werden.

Das topische Clindamycinphosphat aus Acnatac Gel kann in systemisch wirksamen Mengen absorbiert werden. Bei Überdosierung können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.

Bei versehentlicher oraler Einnahme ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Es ist mit denselben unerwünschten Wirkungen zu rechnen, die bei Clindamycin (z.B. Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) und Tretinoin (einschliesslich Teratogenität bei Frauen im gebärfähigen Alter) zu erwarten sind. Die Behandlung mit Acnatac Gel ist in diesen Fällen abzubrechen; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

D10AF51

Wirkungsmechanismus

Acnatac Gel ist ein topisches Gel auf wässriger Basis und enthält eine Kombination des Lincosamidantibiotikums Clindamycinphosphat mit dem Retinoid Tretinoin. Nachstehend sind nähere Informationen zu den Einzelkomponenten Clindamycin und Tretinoin aufgeführt.

Clindamycin

Clindamycin ist ein halbsynthetisches Derivat der von Streptomyces lincolnensis produzierten Muttersubstanz Lincomycin mit vorwiegend bakteriostatischer Wirkung. Clindamycin bindet an die 50S-Untereinheiten der Ribosomen empfindlicher Bakterien und verhindert die Verlängerung der Peptidketten, indem es in den Peptidyltransfer eingreift; auf diese Weise wird die bakterielle Proteinsynthese supprimiert. Clindamycinphosphat ist in vitro inaktiv, wird jedoch in vivo rasch durch Hydrolyse in das antibakteriell wirksame Clindamycin umgewandelt.

Clindamycin hat sich in vitro als wirksam gegen den Erreger Propionibacterium acnes erwiesen, der einen der wichtigsten pathophysiologischen Einflussfaktoren für die Entwicklung der Acne vulgaris darstellt; die klinische Relevanz dieser Wirksamkeit gegen P. acnes wurde jedoch nicht in klinischen Studien mit Acnatac Gel untersucht.

Clindamycin übt auf Acne vulgaris-Läsionen eine antiphlogistische Wirkung aus. Die entzündungshemmende Wirkung wird vermutlich über folgende Mechanismen vermittelt:

·Supprimierung der Leukozyten-Chemotaxis.

·Zahlenmässige Reduktion von P. acnes.

·Abnahme des prozentualen Anteils der proinflammatorischen freien Fettsäuren (von P. acnes produzierte Lipase) auf der Hautoberfläche.

Tretinoin

Laut der bislang vorliegenden Evidenz verfügt topisches Tretinoin sowohl über komedolytische als auch über antiphlogistische Eigenschaften. Tretinoin schwächt den Zusammenhalt der Follikelepithelzellen, was die Mikrokomedonenbildung vermindert. Ausserdem stimuliert Tretinoin die mitotische Aktivität und erhöht den Zellumsatz des Follikelepithels, was zur Ausstossung der Komedonen führt. Die komedolytische Wirkung steht in Zusammenhang mit einer Normalisierung der Desquamation des Follikelepithels. Tretinoin übt über die Supprimierung des Toll-ähnlichen Rezeptors (toll-like receptor, TLR) eine antiphlogistische Wirkung aus.

Die Kombinationstherapie mit Clindamycin und Tretinoin, wie bei Acnatac Gel, vereint nicht nur die Wirkungen der beiden Einzelkomponenten, sondern führt bei bestimmten Wirkungen auch zu ergänzenden Effekten. So erhöht die gleichzeitige Anwendung mit Tretinoin die antiphlogistische Wirkung von Clindamycin. Ausserdem zeigt die wissenschaftliche Literatur, dass Tretinoin bei kombinierter Verabreichung die Penetration von Clindamycin erhöht. Die Kombinationstherapie setzt daher an mehreren pathogenen Faktoren an: der abnormen Follikelkeratinisierung, der P. acnes Proliferation, der Entzündung und der erhöhten Talgproduktion.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

In drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 4550 Acne vulgaris-Patienten mit entzündlichen und nichtentzündlichen Läsionen evaluiert. Davon wurden 1853 Patienten mit Acnatac Gel behandelt, 846 mit Tretinoin, 1428 mit Clindamycinphosphat und 423 mit dem Acnatac Gel-Vehikel. Die Anwendung erfolgte einmal täglich über 12 Wochen hinweg, am Ende von Woche 12 wurden die Patienten beurteilt und die Läsionen ausgezählt.

Die Studien 7001.G2HP-06-02 und 7001.G2HP-07-02 verglichen Acnatac Gel mit den beiden Monotherapien und dem Acnatac Gel-Vehikel. Die Behandlungen wurden unter doppelblinden Bedingungen durchgeführt, um Verzerrungen weitestgehend auszuschliessen. In der dritten klinischen Studie (MP1501-02) wurde Acnatac Gel mit Clindamycin allein verglichen.

Der Behandlungserfolg sowie die durchschnittlichen prozentualen Veränderungen der Läsionenzahl in Woche 12 sind in den folgenden Tabellen dargestellt.

Die Reduktion der entzündlichen, nicht-entzündlichen und gesamten Läsionen war in den gepoolten Studien G2 HP-06-02 und G2 HP-07-02 gegenüber Clindamycin, Tretinoin und Vehikel sowie in Studie MP1501-02 gegenüber Clindamycin signifikant grösser.

Pädiatrische Population

Nachfolgend sind der Behandlungserfolg sowie die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Anzahl Läsionen bei Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren bis Woche 12 angegeben.

Pharmakokinetik

Absorption

In einer offenen Studie an 12 Personen mit mässiger bis schwerer Akne war die perkutane Absorption von Tretinoin nach 14 aufeinanderfolgenden täglichen Anwendungen von ca. 4 g Acnatac Gel minimal.

Distribution

Die Tretinoin-Plasmakonzentrationen lagen bei 50 bis 92% der Studienteilnehmer zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Anwendung unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 1 ng/ml; bei den übrigen Patienten lagen sie bei Werten zwischen 1,0 bis 1,6 ng/ml. Die Plasmakonzentrationen der wichtigsten Metaboliten von Tretinoin, 13-cis-Retinsäure und 4-oxo-13-cis-Retinsäure, lagen zwischen 1,0 und 1,4 ng/ml bzw. zwischen 1,6 und 6,5 ng/ml. Die Plasmakonzentrationen von Clindamycin überschritten den Wert von 3,5 ng/ml nicht, mit Ausnahme eines Falles, in dem eine Plasmakonzentration 13,1 ng/ml erreicht wurde.

Metabolismus

-

Elimination

-

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute letale orale Dosis von Acnatac Gel liegt bei der Ratte bei >5000 mg der Formulierung/kg. Die äquivalente Dosis beim Menschen liegt bei >7,6 mg Clindamycin/kg/Tag und >0,19 mg Tretinoin/kg/Tag bzw. beim 46-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel je 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Chronische dermale Toxizität

Acnatac Gel induzierte beim Hanford-Minischwein bei dermaler Applikation über 13 aufeinanderfolgende Wochen keine Anzeichen einer durch die Wirkstoffe des Präparats bedingten systemischen Toxizität, abgesehen von einer leichten lokalen Irritation (Erythem). In zwei lokalen Verträglichkeitsstudien an Kaninchen konnte keine primär irritierende Wirkung auf Haut oder Augen gezeigt werden und eine Studie an Meerschweinchen zeigte keine kontaktsensibilisierende Wirkung. Als No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für die systemische Toxizität nach dermaler Applikation erwies sich die hohe Dosis von 125 mg Formulierung/kg/Tag; beim Menschen entspricht dies dem 5-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Genotoxizität und Mutagenität

Die Genotoxizität und Mutagenität der Acnatac Gel-Formulierung wurde nicht untersucht. Die Genotoxizität und Mutagenität der Wirkstoffe von Acnatac Gel, Clindamycinphosphat und Tretinoin, wurden getrennt untersucht.

Clindamycin

Clindamycin hat sich in in vitro Standard-Genotoxizitätsstudien als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Clindamycin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/ml) induzierte keine strukturellen oder numerischen Chromosomenaberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten in nicht aktivierten und in Leber-S9-aktivierten Testsystemen. Im bakteriellen Reversionstest (Ames-Test) erwies sich Clindamycin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/Platte) als nicht mutagen. Clindamycin zeigte sich in vitro in zytogenetischen Ratten-Mikronukleustests als nicht mutagen oder klastogen.

Tretinoin

Tretinoin hat sich in in vitro und/oder in vivo Standard-Genotoxizitätsstudien als nicht mutagen bzw. als nicht klastogen erwiesen. Tretinoin (in der hohen Dosis von 200 μg/ml) induzierte keine strukturellen oder numerischen Chromosomenaberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten in nicht aktivierten und in Leber-S9-aktivierten Testsystemen. Im bakteriellen Reversionstest (Ames-Test) erwies sich Tretinoin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/Platte) als nicht mutagen. In einem In-vivo-Mikronukleustest an der Ratte zeigte sich Tretinoin (in der Limit-Testdosis von 2000 mg/kg) als nicht mutagen.

Dermale Karzinogenität

Die dermale Karzinogenität der Acnatac-Gel-Formulierung wurde nicht untersucht. Die dermale Karzinogenität eines 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gels (ähnlich Acnatac Gel) bzw. eines topischen Tretinoin-Gels mit im Vergleich zu Acnatac Gel höherer Stärke wurde in getrennten Tierstudien untersucht.

Clindamycin

Clindamycin erwies sich bei lebenslanger dermaler Anwendung an der Maus als nicht karzinogen. Die dermale Karzinogenität von Clindamycin in einem 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gel (ähnlich Acnatac Gel) wurde im Rahmen einer zweijährigen täglichen topischen Anwendung an CD-1-Mäusen beurteilt. Die untersuchten dermalen Clindamycinphosphat-Dosen waren äquivalent zum 13- bzw. 72-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Tretinoin

Tretinoin erwies sich bei lebenslanger dermaler Anwendung an der Maus als nicht karzinogen. Die dermale Karzinogenität von Tretinoin in einem topischen Gel höherer Stärke (0,1%) im Vergleich zu Acnatac Gel wurde mittels dreimaliger wöchentlicher topischer Applikation bei CD-1-Mäusen über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Die untersuchte dermale Tretinoin-Dosis entsprach dem 29-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Systemische Karzinogenität

Die systemische Karzinogenität wurde in Tierstudien für Clindamycinphosphat, nicht aber für Tretinoin untersucht.

Clindamycin

Clindamycin erwies sich bei lebenslanger oraler Verabreichung an Ratten als nicht karzinogen. Die orale Karzinogenität von Clindamycin wurde durch orale Zwangsverabreichung eines 1%igen Clindamycinphosphat-Gels an Sprague-Dawley-Ratten über einen Zeitraum von 2 Jahren beurteilt. Die untersuchten oralen Clindamycinphosphat-Dosen waren äquivalent zum 9- bzw. 29-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Tretinoin

Tretinoin wurde nicht auf systemische Karzinogenität untersucht.

Photokarzinogenität

Die Photokarzinogenität der Acnatac Gel Formulierung wurde nicht untersucht. Die Photokarzinogenität eines 1%igen topischen Clindamycinphosphat-Gels (ähnlich Acnatac-Gel) und eines topischen Tretinoin-Gels wurde in getrennten Tierstudien untersucht.

Clindamycin

Die vorhandene Evidenz für eine verstärkte Photokarzinogenese durch topisches Clindamycinphosphat lässt keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu. Die Photokarzinogenität von Clindamycin in einem 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gel (ähnlich Acnatac-Gel) wurde durch UV-Bestrahlung an 5 Tagen pro Woche mit oder ohne topische Anwendung des Gels an SKH1(hr/hr)BR-Albino-Nacktmäusen über 40 Wochen mit 52-wöchiger Beobachtungsdauer untersucht. Clindamycin führte im Vergleich zur Vehikel-Kontrolle nicht zu einer Verkürzung der Zeit bis zur Tumorbildung. Die untersuchte dermale Clindamycin-Dosis entsprach dem 43-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Tretinoin

Topisches Tretinoin verstärkt die Photokarzinogenität bei Nacktmäusen. Die Photokarzinogenität von Tretinoin-Gels wurde durch UV-Bestrahlung bei täglicher topischer Applikation an SKH1-Albino-Nacktmäusen über 28 Wochen, mit 55-wöchiger Beobachtungszeit untersucht. Unter UV-Exposition mit topischem Tretinoin (0,001% bzw. 0,01%) in Dosen, die äquivalent waren zum 0,2-Fachen bis Doppelten der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies, war die mediane Zeit bis zur Tumorbildung verkürzt und die Tumorzahl erhöht. Ein NOAEL für die Photokarzinogenität von Tretinoin wurde nicht definiert.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Acnatac Gel zeigte in einer Studie zur Fertilität und zur embryofetalen Toxizität bei topischer Anwendung am Kaninchen keinerlei Wirkungen auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung. Acnatac Gel wurde an Kaninchen der Rasse Weisse Neuseeländer ab zwei Wochen vor der künstlichen Besamung bis zum 18. Trächtigkeitstag topisch in Dosen verabreicht, die dem 1,2-, 3,5- und dem 12-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht) entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies. Mütterliche oder Entwicklungstoxizität wurden nicht beobachtet.

Clindamycin

Systemisch verabreichtes Clindamycin hat keinen Einfluss auf Fertilität, Paarungsfähigkeit, embryonale oder postnatale Entwicklung. Die untersuchten oralen Clindamycin-Dosen erwiesen sich bei der Ratte und bei der Maus als nicht teratogen. Die Dosen entsprachen mehr als dem 575-Fachen bzw. dem 48-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies. Subkutanes Clindamycin zeigte keine Teratogenität bei der Ratte in Dosen, die mehr als dem 170-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Tretinoin

Die teratogene Wirkung von systemischem Tretinoin und seine schwerwiegenden Auswirkungen auf die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung sind bereits gut bekannt. Die orale Verabreichung von Tretinoin während der Embryonalentwicklung hat in diversen Tiermodellen zu Entwicklungsanomalien, fötalem Tod und Verhaltensbeeinträchtigungen geführt; dabei hat sich eine Abhängigkeit von der Dosis, dem Grad der mütterlichen systemischen Exposition, dem Stadium der Organogenese und der Lokalisierung von Tretinoin im Embryo herausgestellt. Tretinoin hat ausserdem schwerwiegende Auswirkungen auf Fertilität, Geburt, Geburtsablauf, Laktation, neonatale Aktivität und Lebensfähigkeit, postnatales Wachstum und postnatale Entwicklung des Nachwuchses. Der niedrigste in der Literatur beschriebene NOAEL von Tretinoin für die Entwicklungstoxizität liegt bei 1 mg/kg/Tag und wurde bei oraler Verabreichung an Ratten ermittelt. Diese Dosis ist äquivalent zur humanen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag und entspricht, basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies, dem 37-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Höchstdosis. Die systemische Tretinoin-Exposition ist nach topischer Applikation erheblich niedriger als nach oraler Verabreichung. In neun von zehn teratologischen Studien mit topischer Anwendung an Ratten und Kaninchen riefen verschiedene Tretinoin-Formulierungen keine Teratogenität hervor. In einer der zehn Studien führte topisches Tretinoin zu behandlungsbedingten fetalen Wirkungen, einschliesslich verzögerter Knochenossifikation und einem verstärkten Auftreten überzähliger Rippen bei dermalen Dosen, die dem 40-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 3 Monate haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Tube fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62513 (Swissmedic).

Packungen

Acnatac Gel ist in Aluminiumtuben zu 30 Gramm erhältlich. [A]

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

April 2023.