AIPS - Einzelabfrage

Opsumit^®

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Macitentan.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Lactosum monohydricum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, polysorbatum 80, povidonum K-30, carboxymethylamylum natricum A.

Filmüberzug:

Polyalcohol vinylicus, lecithinum ex soya, talcum, titanii dioxidum (E 171), xanthani gummi.

Eine 10 mg Filmtablette enthält 38,86 mg Lactose-Monohydrat und 0,21 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette: 10 mg (weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «10»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II bis III zur Reduktion der Morbidität und des Mortalitäts-Risikos.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist.

Opsumit ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder inhalativen/peroralen Prostanoiden.

Die Filmtabletten sind nicht teilbar und sollen als Ganzes geschluckt werden.

Übliche Dosierung

Opsumit wird einmal täglich in einer Dosis von 10 mg mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerkaut, geteilt oder zerkleinert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Klinische Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf Pharmakokinetik Daten ist bei Nierenfunktionsstörungen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei PAH Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ermittelt. Bei Jugendlichen über 12 Jahren ist die klinische Erfahrung limitiert. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder einem der Hilfsstoffe.

·Schwangerschaft.

·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.

·Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT) werden mit PAH und mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht.

Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (>3× ONW) sollte keine Therapie mit Opsumit eingeleitet werden. Wegen fehlender Daten kann die Behandlung mit Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden.

Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt werden und eine Kontrolle erfolgt sofern klinisch angezeigt.

Bei anhaltender, unerklärter klinisch relevanter Erhöhung der Aminotransferasen, oder wenn die Erhöhung mit einem Bilirubin-Anstieg >2× ONW einhergeht oder bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung sollte Opsumit abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, sobald sich die Leberenzyme normalisiert haben. Die Konsultation eines Leberspezialisten wird empfohlen.

Hämoglobin Konzentration

Wie bei anderen ERAs kann die Behandlung mit Opsumit mit einer Abnahme der Hämoglobin Konzentration assoziiert sein. In Placebo-kontrollierten Studien traten die Macitentan-assoziierten Abnahmen der Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Behandlung auf und blieben während der Langzeitbehandlung stabil.

Über Fälle von Anämie, die eine Bluttransfusion erforderlich machten, wurde mit Opsumit und anderen ERAs berichtet.

Besteht vor der Behandlung eine schwere Anämie, wird die Behandlung mit Opsumit nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, die Hämoglobin Konzentration vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und danach während der Behandlung zu kontrollieren sofern klinisch angezeigt.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)

Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostazyklinen) Fälle von Lungenödemen berichtet. Falls Patienten mit einer PAH während der Therapie mit Opsumit Anzeichen eines Lungenödems entwickeln, sollte die Möglichkeit einer assoziierten pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktion

Die Behandlung mit Opsumit kann bei Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung zu einem höheren Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Anämie führen. Deshalb sollte die Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Dialyse- Patienten. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV- Infektionen, Arzneimitteln und Toxinen

Die klinische Erfahrung mit Opsumit in der Behandlung von PAH in Assoziation mit HIV Patienten oder Arzneimittel und Toxinen ist limitiert.

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».

Männliche Fertilität

Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Eine Abnahme der Spermienzahl wurde bei Patienten, die ERAs einnehmen, beobachtet. Opsumit kann, wie andere ERAs, die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Hilfsstoffe

Opsumit enthält

·Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Opsumit nicht einnehmen.

·weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.

Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gp und MDR-1.

Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der-Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.

In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

Warfarin: Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung.

Sildenafil: Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15% und hinsichtlich der C_max um 26% erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8% und hinsichtlich der C_max um 10% erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6% und Verringerung der C_max um 1%), wohingegen der AUC-Wert und die C_max des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15% bzw. 18% reduziert waren.

Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Opsumit in Kombination mit Sildenafil konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit PAH gezeigt werden.

Ketoconazol: Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die C_max erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28%. Der AUC-Wert und die C_max des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26% bzw. 51% reduziert.

Vorsicht ist geboten, wenn Macitentan gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir) angewendet wird.

Fluconazol: Der Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK)-Modellierung zufolge kann sich die Exposition gegenüber Macitentan bei gleichzeitiger Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, etwa um das 3,8-Fache erhöhen.

Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z.B. Fluconazol und Amiodaron) zu vermeiden. Es wird auch empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z.B. Miconazol, Piperin) zu vermeiden.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10% und Verringerung der C_max um 3%) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der C_max um 3% bzw. 4%) im Steady-State zur Folge.

Rifampicin: Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79% und hinsichtlich der C_max um 60%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der C_max um 17%).

Eine verminderte Wirksamkeit von Opsumit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte in Betracht gezogen werden.

Hormonale Kontrazeptiva:

Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).

Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die PAH ist, wegen des hohen Mortalitätsrisikos für Mutter und Fötus, eine Kontraindikation für eine Schwangerschaft. Es liegen sehr limitierte Daten (Einzelfälle) zur Anwendung von Opsumit bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt. Frauen, die mit Opsumit behandelt werden, sollten auf das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden.

Opsumit ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Opsumit soll nur dann begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung angewendet wird.

Frauen sollten noch während einem Monat nach Behandlungsende mit Opsumit nicht schwanger werden. Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der Behandlung mit Opsumit und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie sich durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der Behandlung mit Opsumit monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Macitentan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde Macitentan und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Opsumit bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien:

Die Sicherheit von Macitentan wurde in einer Placebo-kontrollierten Langzeit-Studie an 742 Patienten mit symptomatischer PAH, einer Placebo-kontrollierten Studie an 379 Patienten mit essentieller Hypertonie und einer Placebo-kontrollierten Studie an 178 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose evaluiert.

Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.

Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

* Inzidenz weiblicher behandelter Patienten.

** Dazu gehören gepoolte Doppelblindstudien: AC-055-302 (SERAPHIN) bei PAH, AC-055-201 bei essentieller Hypertonie und AC-055B201 bei idiopathischer pulmonaler Fibrose.

^# Aufgrund der gefässerweiternden Wirkung von Macitentan sind Auswirkungen auf den Blutdruck zu erwarten. Da die Patienten in der doppelblinden Studie zu essentieller Hypertonie (AC-055-201) zu Studienbeginn hypertensiv waren (da dies die untersuchte Indikation war), wurde diese Studie nicht in die gepoolten Daten aufgenommen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Juckreiz und Ausschlag).

Gefässerkrankungen: Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Verstopfte Nase.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Oedeme, Flüssigkeitsretention.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ödeme/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.

Hypotonie wurde mit der Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten assoziiert. In einer Langzeit doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH wurde Hypotonie als Nebenwirkung bei 7.0% unter Macitentan 10 mg und bei 4.4% unter Placebo gemeldet. Dies korreliert mit 3.5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan im Vergleich zu 2.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.

Laborwertveränderungen:

Leberaminotransferasen: Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen >3× ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH mit 10 mg Macitentan 3.4% und mit Placebo 4.5%. Erhöhungen >5× ONW traten bei 2.5% der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2% der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen >8× ONW betrug mit 10 mg Opsumit 2.1% und in der Placebogruppe 0.4%.

Haemoglobin: In einer Doppelblind-Studie bei Patienten mit PAH, wurde Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins von 1 g/dl im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 8.7% der mit 10 mg Macitentan und 3.4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 10⁹/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.

Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 10⁹/l versus eines Abfalls von 11× 10⁹/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.

Langzeitsicherheit

Von den 742 Patienten, die an der zulassungsrelevanten doppelblinden SERAPHIN-Studie teilnahmen, wurden 550 Patienten in eine offene Langzeitverlängerungsstudie aufgenommen (182 Patienten, die weiter 10 mg Opsumit anwendeten, und 368 Patienten, die Placebo oder 3 mg Macitentan erhielten und auf 10 mg Opsumit umgestellt wurden).

Die Langzeitnachbeobachtung von Patienten unter Behandlung mit 10 mg Opsumit (N = 242) für im Median 4,6 Jahre und maximal 11,8 Jahre in den doppelblinden/offenen Verlängerungsstudien ergab ein einheitliches Sicherheitsprofil, wie vorstehend beschrieben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei gesunden Probanden wurde bis zu 600 mg Macitentan in einer Einmaldosis verabreicht.

Anzeichen und Symptome

Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis möglicherweise auch zu Hypotonie führen.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten unterstützende Standard-Massnahmen nach Bedarf ergriffen werden. Wegen der hohen Proteinbindung von Macitentan ist eine Dialyse kaum wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C02KX04

Wirkungsmechanismus

Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ET_A und ET_B) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.

Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ET_A- und ET_B-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.

Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.

Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.

In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan nach Einmal- und Mehrfachgabe dosisabhängig die Plasma ET-1 Konzentration.

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.

Als anderer Verschlechterungsgrund der PAH galt, wenn alle drei folgenden Komponenten vorhanden waren: anhaltende Verschlechterung des 6-Minuten Gehtests um mindestens 15% gegenüber dem Ausgangswert; Verschlechterung der PAH Symptome (Verschlechterung der WHO Funktionsklasse oder Rechtsherzversagen); und Bedarf einer zusätzlichen PAH Therapie. Alle Ereignisse wurden in verblindeter Form von einem unabhängigen Entscheidungskomitee analysiert und klassifiziert.

Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.

Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 46 Jahre (12-85 Jahre). Die meisten waren Kaukasier (55%) und weiblich (77%). Ungefähr 52%, 46% bzw. 2% der Patienten waren in der WHO Funktionsklasse II, III bzw. IV.

Idiopathische oder erbliche PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (57%), gefolgt von PAH aufgrund von Bindegewebserkrankungen (31%), PAH in Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit Shunts (8%) und PAH anderer Ursache [Medikamente und Toxine (3%) und HIV (1%)].

Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.

Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.

Im Vergleich zu Placebo wurde das Risiko von PAH-bedingten Todesfällen (14/250 Placebo; 7/242 Macitentan) oder Hospitalisierungen für PAH (82/250 Placebo; 49/242 Macitentan) um 50% reduziert (p<0.001).

Andere im Prüfplan definierten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse und die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache. Im Vergleich zu Placebo hatte Macitentan positive und statistisch signifikante Wirkungen. Was die Sterblichkeit jeglicher Ursache betrifft, so gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Macitentan und Placebo.

Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m² (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m²) erzielt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.

Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die C_max etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und C_max) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst.

Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.

Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.

Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (>99%) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.

Metabolismus

Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.

Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.

Elimination

Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50% der Dosis ausmacht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21%, 34% bzw. 6% und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20%, 25% bzw. 25% verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3-bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.

Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie beider therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.

Langzeittoxizität

Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.

Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.

Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.

Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens - A.

Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.

Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In-vivo war Macitentan nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61863 (Swissmedic).

Packungen

Opsumit: 30 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil

Stand der Information

Februar 2023