AIPS - Einzelabfrage

Actemra^® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung / Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tocilizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml corresp. natrium 1,76 mg resp. 4,43 mg resp. 8,85 mg.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

·Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

·Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

·Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung:

·Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).

·Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Actemra ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat (MTX), nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Actemra kann als Monotherapie, oder alternativ in Kombination mit csDMARDs (conventional synthetic DMARDs), einschliesslich MTX verabreicht werden. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt.

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. Darreichungsform]

Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Riesenzellarteriitis (RZA) [s.c. Darreichungsform]

Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Actemra in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Bei einer Unverträglichkeit auf Methotrexat kann Actemra als Monotherapie verabreicht werden.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Intravenöse Darreichungsform

Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Subkutane Darreichungsform

Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 1 Jahr mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) [nur i.v. Darreichungsform]

Actemra ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit schwerem oder lebensbedrohlichem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das von T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) induziert wird.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actemra unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis, polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis, systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis, Riesenzellarteriitis oder Zytokinfreisetzungssyndrom erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und überwacht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöse (i.v.) Darreichungsform

Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.

Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).

Die empfohlene Dauer der i.v. Infusion beträgt eine Stunde.

Subkutane (s.c.) Darreichungsform

Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.

Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung oder einem Fertigpen verabreicht. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden, da bei diesen Patienten das potenzielle Risiko einer intramuskulären Injektion aufgrund der dünneren subkutanen Gewebeschicht besteht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.

Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzter, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Tocilizumab zu einer s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer entsprechenden geschulten medizinischen Fachperson verabreichen.

Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (Rheumatoide Arthritis) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Bei Erwachsenen mit RA kann Actemra als i.v. Infusion oder s.c. Injektion verabreicht werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt 8 mg/kg Körpergewicht und wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.

Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.

Subkutanes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter «Eigenschaften/Wirkungen» hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.

Riesenzellarteriitis (RZA) [nur s.c. Darreichungsform]

Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine «de novo» Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.

Patienten mit beginnender RZA

Dosierung bei Patienten mit der Erstmanifestation der RZA:

·s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung. In Abhängigkeit vom klinischen Bild kann eine Dosis von 162 mg 1x pro Woche erwogen werden.

Patienten mit rezidivierender RZA

Dosierung bei Patienten mit einer rezidivierenden RZA:

·s.c.,162 mg, 1x pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung.

Fortsetzung der Therapie bei allen Patienten

Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie fortgesetzt werden. Eine Behandlung über 52 Wochen hinaus kann in Abhängigkeit vom klinischen Bild erwogen werden.

Bei Patienten in anhaltender Remission kann ein Absetzen von Tocilizumab erwogen werden.

Bei Patienten, die während der Actemra -Therapie ein Rezidiv der RZA entwickeln, sollte der behandelnde Arzt in Erwägung ziehen, nach bestem medizinischem Ermessen/den Behandlungsleitlinien entsprechend die Begleitbehandlung mit Glucocorticoiden erneut zu beginnen (sofern diese bereits abgesetzt worden ist) und/oder deren Dosis zu erhöhen.

Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Änderung der Dosis sollte nur auf Basis einer entsprechenden Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Verlauf der Zeit erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).

Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden.

Bei Patienten unter 5 Jahren liegen nur limitierte Daten vor.

Subkutanes Dosierungsschema (siehe Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA)

Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:

·einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht.

·einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.

Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden zugelassenen Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.

Kinder und Jugendliche: 2 bis 18 Jahre [i.v. Darreichungsform] resp. 1-18 Jahre [s.c. Darreichungsform] (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))

Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Dosisänderung sollte nur auf einer beständigen Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Lauf der Zeit basieren. Tocilizumab kann alleine oder in Kombination mit MTX angewendet werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von i.v. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:

·12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht

·8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht

einmal alle zwei Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).

Subkutanes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von s.c. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:

·162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg

·162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.

Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (erwachsene und pädiatrische Patienten) [i.v. Darreichungsform]

Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.

Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrundeliegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Actemra wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Patienten mit pJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra i.v. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 2 Jahren und von Actemra s.c. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 1 Jahr wurden nicht untersucht. Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht.

Patienten mit erhöhten Transaminase Werten

Unter Actemra werden häufig Änderungen von Laborwerten beobachtet, die eine Anpassung der Dosierung erfordern:

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5x ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5x ULN sollten kein Actemra erhalten.

Bei RA, RZA, pJIA und sJIA sollten die ALT/AST-Werte in den ersten 6 Behandlungsmonaten alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden.

Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3x ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Für Erhöhungen über >1 bis 3x ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollte der Injektionsrhythmus auf einmal alle zwei Wochen reduziert oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrochen werden, bis sich die ALT/AST-Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5x ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3x ULN erreicht haben, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten

RA/RZA

Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 10⁹/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 10⁹/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.

Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Neutrophile

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 10⁹/l fällt, aber immer noch über 0,5x 10⁹/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Dosisanpassung bei iv-Actemra:

Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Dosisanpassung bei sc-Actemra:

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 10⁹/l fällt, aber immer noch über 0,5x 10⁹/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Thrombozyten

Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 10⁹/l fällt, aber immer noch über 50x 10⁹/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Dosisanpassung bei iv-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Dosisanpassung bei sc-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

pJIA/sJIA

Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 10⁹/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 10⁹/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.

Die Entscheidung, Actemra bei Patienten mit pJIA/sJIA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.

Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Neutrophile

Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 10⁹/l fällt, aber immer noch über 0,5x 10⁹/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Thrombozyten

Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 10⁹/l fällt, aber immer noch über 50x 10⁹/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem MTX ist gegebenenfalls anzupassen.

Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 10⁹/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Kontraindikationen

Actemra ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Kombination mit TNF-alfa Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.

Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.

Immunsuppression

Unter Actemra kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.

Komplikationen einer Divertikulitis

Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Actemra wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.

Tuberkulose

Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten, welche mit verschiedenen Dosierungen von Actemra behandelt wurden mit oder ohne begleitende Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Actemra auf.

Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion, Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus) manifestieren. Vor der Verabreichung von Actemra sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3 mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide) eingeleitet werden.

Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre sowie eine Arztbroschüre). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.

Hepatotoxizität

Während der Behandlung mit Actemra, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Actemra bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewandt werden.

Bei der Behandlung mit Actemra wurden vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxisch sind (z.B. Methotrexat (MTX)), wurde in Kombination mit Tocilizumab ein Anstieg der Häufigkeit solcher erhöhter Werte festgestellt.

Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.

Empfehlungen zur Dosisanpassung, einschliesslich das Absetzen von Actemra, bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.

Hepatitis B Reaktivierung

Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Actemra behandelt werden, ausgeschlossen werden kann.

Schutzimpfungen

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Actemra verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.

Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Actemra erhalten. Bezüglich Virämie oder Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor. Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.

In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.

Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen

Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine Behandlung mit Actemra kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden.

Blutbildveränderungen

Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2x 10⁹/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100x 10⁹/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.

Maligne Erkrankungen

Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Gabe von Actemra abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden.

Kardiovaskuläre Risiken

Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).

Aktivierung des Komplementsystems

Unter der Behandlung mit Actemra kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine entsprechenden Hinweise.

Lipidparameter

Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.

Demyelinisierende Erkrankungen

Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)

MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA entwickeln kann. Actemra wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode nicht untersucht.

Subkutane Anwendung bei Kindern mit pJIA

In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Actemra häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.

Weitere Hinweise

Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien mit kultivierten humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass IL-6 eine Verminderung der Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 bewirkt hat. Tocilizumab normalisiert die Expression dieser Enzyme.

Enzyminhibitoren

Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.

Die Spiegel von Simvastatin, metabolisiert über CYP3A4, waren eine Woche nach einer Einzeldosis Tocilizumab um 57% reduziert. Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Tocilizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Tocilizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.

Andere Interaktionen

Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actemra bei Schwangeren vor.

Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Actemra darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der verabreichende Arzt oder die Ärztin taxieren die Gabe als eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass die Behandlung mit Actemra die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MeDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).

Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* nach Markteinführung berichtete Fälle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).

Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.

Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasen erhöht.

Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen.

Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nephrolithiasis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (28,8%).

Häufig: Peripheres Ödem.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.

In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Actemra Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3 x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Actemra wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).

Immunogenität

i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.

Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0,9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0,8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.

Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.

Rheumatoide Arthritis im Frühstadium

In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Actemra in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Actemra häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Actemra plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.

Riesenzellarteriitis

Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).

Infektionen

Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionsereignisse war in der wöchentlich mit Tocilizumab behandelten Gruppe (200,2/9,7 Ereignisse je 100 Patientenjahre) versus der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus einer 26-wöchigen Prednisongabe mit Dosisausschleichung (156,0/4,2 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und in der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus 52-wöchiger Gabe von Prednison mit Dosisausschleichung (210,2/12,5 Ereignisse je 100 Patientenjahre) ausgewogen.

Bei Patienten mit RZA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Für Patienten, welche die Studie WA28117 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Autoimmunkrankheiten

In den klinischen Studien wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.

Infektionen

Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.

Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde eine Gesamtinfektionsrate von 104,0 (95%-KI: 89,4;120,4) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Gastroenteritis die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 2,9 (95%-KI: 0,9; 6,7) pro 100 Patientenjahre.

Infusionsreaktion

Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.

Immunogenität

In den drei Studien bei pJIA-Patienten entwickelten insgesamt sechs Patienten (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977 und 9.6% [5/52] in den s.c. Studien WA28117 und WA29231) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei keinem dieser Patienten kam es zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Drei dieser sechs Patienten schieden in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.

Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)

In der Studie WA28117 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 20,5% (9/44) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf. Diese ISR traten bei 30,0% der Patienten ≥30 kg und bei 12,5% der Patienten unter 30 kg auf. Die am häufigsten berichteten ISR (bei ≥2 Patienten) in beiden Körpergewichtsgruppen waren Erythem, Schwellung, Verhärtung und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1 oder Grad 2, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.

Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population

Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab und 15,4% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×10⁹/l verzeichnet.

Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) bei mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.

Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.

Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).

Für Patienten, welche die Studie WA28118 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Infektionen

In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.

In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.

Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab war mit der bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab vergleichbar.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde bei Patienten unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab eine Gesamtinfektionsrate von 154,5 (95%-KI: 133,5;177,8) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Infektion der oberen Atemwege die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0,8 (95%-KI: 0,0; 4,4) pro 100 Patientenjahre.

Infusionsreaktion

Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.

Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.

Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der Studie WA28118 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 41,2% (21/51) der sJIA-Patienten ISRs auf s.c. Tocilizumab auf. Die häufigsten ISRs waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle. Die meisten ISRs waren Ereignisse vom Grad 1, keine der gemeldeten ISRs war schwerwiegend und keine der ISRs erforderte einen Behandlungsabbruch oder eine Dosierungsunterbrechung bei dem jeweiligen Patienten.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 7,9% (3/38) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf; alle berichteten ISR traten bei Patienten ≥30 kg auf. Die am häufigsten gemeldeten ISR (bei ≥2 Patienten) waren Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle, Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.

Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population

Neutrophile:

Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 10⁹/l auf.

In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 10⁹/l auf.

In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,5% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 10⁹/l auf.

Thrombozyten:

Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 10³/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 10³/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 10³/μl auf.

Leberenzyme:

Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

Lipidparameter:

Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.

Immunogenität

In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.

In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung entwickelte kein sJIA-Patient im Studienzeitraum Antikörper gegen Tocilizumab.

Patienten mit CRS

Die Sicherheit von Tocilizumab bei CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien untersucht, in denen 51 Patienten mit 8 mg/kg Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide wegen schwerer oder lebensbedrohlicher CAR-T-Zell-induziertem CRS behandelt worden waren. Es wurde durchschnittlich 1 Dosis Tocilizumab (Spanne: 1 bis 4 Dosen) verabreicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Actemra vor. Ein Fall von versehentlicher Überdosierung wurde berichtet, bei dem ein Patient mit multiplem Myelom eine intravenöse Einzeldosis von 40 mg/kg Körpergewicht erhielt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Anzeichen und Symptome

Bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Einzeldosis von bis zu 28 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, wobei eine dosisbegrenzte Neutropenie festgestellt wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AC07

Wirkungsmechanismus

Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor.

Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren (sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose und Neoplasien.

Pharmakodynamik

Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, des Fibrinogens, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.

Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenös verabreichtem Actemra

In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.

Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es wurden insgesamt 1406 Patienten mit Actemra, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.

Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Actemra sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.

In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.

Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%, Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht vor.

In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.

Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-behandelten Patienten.

RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)

Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung

Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX

Monotherapie: Actemra im Vergleich zu Adalimumab

In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Patienten unter Behandlung mit subkutan verabreichtem Actemra

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD.

Studie SC-I

In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in Woche 24 in der Subkutan-Studie (Anteil der Patienten)

TCZ = Tocilizumab

^a = Per-Protocol-Population

Studie SC-II

Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.

In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)) gezeigt.

Die Ergebnisse aus Studie SC-II sind in Tabelle 3 zu finden.

Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24

TCZ = Tocilizumab

Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS

* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD

** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD

^b Intent-To-Treat-Population

Der mittlere DAS28-Score zu Studienbeginn betrug bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung 6,7 und im Placeboarm 6,6. In Woche 24 wurde bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung eine signifikante Verringerung des DAS28-Scores um 3,1 gegenüber dem Anfangswert festgestellt, bei den Patienten im Placeboarm lag dieser Wert bei 1,7. Eine Senkung des DAS28-Score <2,6 wurde bei 32% der Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung und bei 4,0% der Patienten im Placeboarm beobachtet.

Riesenzellarteriitis (RZA)

Bei Studie WA28119 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Überlegenheit der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei Patienten mit RZA.

Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt für 52 Wochen (Teil 1).

Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.

Alle Patienten erhielten vor Einschluss in der Studie eine Glucocorticoid-Basistherapie (Prednison), welche bei Studieneinschluss 60 mg/Tag nicht überschreiten durfte. Jede der mit Tocilizumab behandelten Gruppen und eine der Placebogruppen folgten einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung, während die zweite Placebogruppe einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung folgte, der sich stärker an die Standardpraxis anlehnte.

Es wurde ein statistisch signifikanter überlegener Behandlungseffekt zugunsten von Tocilizumab gegenüber dem Placebo in Bezug auf das Erreichen einer steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 bei Behandlung mit Tocilizumab plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung im Vergleich zur Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und zur Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung festgestellt.

In der nachstehenden Tabelle 4 ist der prozentuale Anteil der Patienten angegeben, die in Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten.

Sekundäre Endpunkte

Die Beurteilung der Dauer des Zeitraums bis zum ersten RZA-Schub ergab ein signifikant niedrigeres Schubrisiko in der wöchentlich mit Tocilizumab subkutan behandelten Gruppe verglichen mit der Gruppe unter Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und mit der Gruppe unter Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung.

Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 (ITT Population) war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119 in Woche 52

* p<0,0001

** p<0,005 (Signifikanzschwellenwert für Überlegenheitstests in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt)

*** Deskriptiver p-Wert <0,005

¹ Analyse des Zeitraums (in Tagen) zwischen der klinischen Remission und dem ersten Krankheitsschub

² p-Werte werden mit einer Analyse nach Van Elteren für nicht-parametrische Daten bestimmt

^§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt

n. z. = nicht zutreffend

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall

TCZ: Tocilizumab

PBO: Placebo

qw: wöchentliche Dosierung

q2w: Dosierung alle zwei Wochen

Klinische Daten zur Behandlung mit Tocilizumab über 52 Wochen hinaus:

Nach Woche 52 begannen die Patienten die 104-wöchige, offene Nachbeobachtung (Teil 2). Die RZA-Therapie lag im Ermessen des Prüfarztes, jedoch empfahl das Protokoll, dass Patienten, die in Woche 52 in klinischer Remission waren, die Tocilizumab-Therapie absetzen, und dass Patienten, die keine klinische Remission erreicht hatten, eine Therapie mit Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich beginnen.

Bei 65 Patienten, die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, trat während Teil 2 mindestens 4 Wochen nach ihrer letzten Tocilizumab-Dosis ein RZA-Schub auf. Die erneute Behandlung mit Tocilizumab einmal wöchentlich (mit Glukokortikoiden oder ohne) erwies sich als wirksam, um 36 von 37 dieser Schübe zu behandeln, wobei diese Patienten eine klinische Remission erreichten (mediane Zeit bis zur Remission: 15,0 Tage).

Über die gesamte Studie (Teile 1 und 2) war die mediane kumulative Glukokortikoiddosis bei Patienten (ITT Population), die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, niedriger (2647,3 mg [Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich] und 3948,0 mg [Tocilizumab subkutan alle zwei Wochen]) als bei Patienten, die ein Placebo erhalten hatten (5276,8 mg [Ausschleichung über 26 Wochen] und 5322,5 mg [Ausschleichung über 52 Wochen]).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Actemra behandelten Patienten (p=0,0024).

Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).

Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).

Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.

Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Langzeitverlängerungsstudie WA29231 zeigten, dass bei Anwendung von s.c. Tocilizumab die Wirksamkeit in Bezug auf alle im Rahmen des Beurteilungszeitraums von 3 Jahren geprüften Parameter bei Patienten mit pJIA in beiden Körpergewichtsgruppen (<30 kg und ≥30 kg) erhalten blieb.

Sowohl der mediane Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS-71) als auch der mittlere VAS-Schmerzwert bei pJIA- und sJIA-Patienten (über beide Körpergewichtsgruppen hinweg) blieben im Laufe der 3 Jahre im Allgemeinen stabil. Der Anteil der Patienten mit inaktiver Erkrankung oder in klinischer Remission blieb im Laufe von 3 Jahren sowohl bei pJIA- als auch bei sJIA-Patienten und in beiden Körpergewichtsgruppen stabil oder tendierte im Zeitverlauf leicht nach oben.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.

Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei 12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs. Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.

Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.

Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥ 30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.

Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) festzustellen war.

Es wurde eine deskriptive multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-I-Studie (NP25737) durchgeführt, um die PK, Sicherheit und exploratorische PD und die Wirksamkeit von Tocilizumab bei pädiatrischen Patienten mit sJIA (N=11) im Alter von unter 2 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen zu beurteilen. Die Patienten (unter Behandlung mit einer stabilen Basistherapie aus Kortikosteroiden, MTX oder nichtsteroidalen Antirheumatika) erhielten alle zwei Wochen 12 mg/kg Tocilizumab intravenös. Nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung konnten die Patienten an der optionalen Verlängerungsphase teilnehmen (insgesamt 52 Wochen oder bis zum Alter von 2 Jahren).

Für Informationen zu Sicherheitsergebnissen wird auf «Unerwünschte Wirkungen» verwiesen.

Die exploratorischen Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab bei allen Patienten den medianen JADAS-71-Score im Verlauf der Studie verbesserte.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie WA29231 zeigten, dass bei Anwendung von s.c. Tocilizumab die Wirksamkeit in Bezug auf alle im Rahmen des Beurteilungszeitraums von 3 Jahren geprüften Parameter bei Patienten mit sJIA in beiden Körpergewichtsgruppen (<30 kg und ≥30 kg) erhalten blieb.

CRS

Die Wirksamkeit von Actemra zur Behandlung von CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien mit CAR-T-Zell-Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel) gegen Blutkrebserkrankungen untersucht. Auswertbare Patienten waren mit 8 mg/kg Körpergewicht Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten <30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide gegen schwere oder lebensbedrohliche CRS behandelt worden; bei der Analyse wurde nur die erste CRS-Episode berücksichtigt. Das Kollektiv zur Bestimmung der Wirksamkeit in der mit Tisagenlecleucel behandelten Kohorte umfasste 28 männliche und 23 weibliche Patienten (insgesamt 51 Patienten) mit einem medianen Alter von 17 Jahren (Spanne: 3 bis 68 Jahre). Die mediane Dauer des Zeitraums vom Beginn des CRS bis zur ersten Dosis Tocilizumab betrug 3 Tage (Spanne: 0 bis 18 Tage). Eine Remission des CRS lag definitionsgemäss vor, wenn der Patient mindestens 24 Stunden kein Fieber hatte und keine Vasopressoren erhalten hatte. Die Patienten wurden als Responder gewertet, wenn das CRS innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Tocilizumab-Dosis reversibel war, wenn nicht mehr als 2 Dosen Actemra erforderlich waren und zur Behandlung ausser Actemra und Kortikosteroiden keine sonstigen Arzneimittel verwendet wurden. 39 Patienten (76,5%; 95-%-KI: 62,5%–87,2%) erzielten ein Ansprechen. In einer unabhängigen Kohorte mit 15 Patienten (Spanne: 9 bis 75 Jahre alt) mit Axicabtagen-Ciloleucel-induziertem CRS betrug der Anteil der Responder 53%.

Pharmakokinetik

Die PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.

Rheumatoide Arthritis

Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.

Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der vier zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur C_Mittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.

Tabelle 5: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. und nach s.c. Dosisgabe bei RA

* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe

Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.

Während die maximale Konzentration (C_max) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (C_Mittel) und die Talkonzentration (C_Tal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren C_Mittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (C_Mittel) bis 7,5 Mal (C_Tal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.

Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und C_max niedrig, in Bezug auf C_Tal jedoch höher (2,62 und 2,47). Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Dosen waren im Rahmen jedes subkutanen Behandlungsplans höher als nach i.v. Gabe, wobei die höchsten Verhältnisse in Bezug auf C_Tal erhalten wurden (6,02 und 6,30). Die höhere Akkumulierung in Bezug auf CTal war in Anbetracht des Einflusses der nicht-linearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen erwartungsgemäss.

Was C_max anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und C_Mittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wegen der bei s.c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.

Absorption

Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0,8.

Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit pJIA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage. Die Bioverfügbarkeit der s.c. Darreichungsform ist abhängig von Körpergewicht und erreicht bei Kindern mit einem body mass index unterhalb von 20 kg/m² gegen 100%.

Nach s.c. Gabe an sJIA-Patienten betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage und die Bioverfügbarkeit 95%.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.

Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t_½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.

Die scheinbare t_½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t_½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t_½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.

Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t_½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA- und RZA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Actemra.

Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mässige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die Actemraexposition festgestellt.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche mit sJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 6: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. oder s.c. Gabe bei sJIA

* τ = 2 Wochen beim i.v. Regime, 1 Woche bzw. 2 Wochen bei den beiden s.c. Regimes

Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht. Unter s.c. Behandlung mit 162 mg, sowohl qw als auch q2w, wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 12 erreicht.

Die primären PK-Endpunkte (C_max, C_min und AUC_{2 Wochen}), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.

Kinder und Jugendliche mit pJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 7: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA

* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität/Reproduktionstoxizität

Studien zur Karzinogenität und Fertilität wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da keine geeigneten Modelle für Antikörper existieren, die keine Reaktivität zu IL-6-Rezeptoren von Nagetieren aufweisen.

Verfügbare präklinische Daten zeigten die Mitwirkung von IL-6 auf die maligne Progression und Apoptoseresistenz verschiedener Tumortypen und deuteten darauf hin, dass bei Therapie mit Tocilizumab ein relevantes Risiko zur Tumorinitiation und/oder zum Tumorwachstum nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer 6-monatigen Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen als auch bei IL-6 knock-out-Mäusen wurden keine proliferativen Läsionen gefunden.

Vorhandene präklinische Daten lassen keinen Einfluss bei der Therapie mit Tocilizumab auf die Fertilität vermuten. In einer Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen wurde kein Einfluss auf die endokrine Aktivität oder auf Organe des reproduktiven Systems beobachtet. Bei Mäusen, die kein IL-6 exprimieren, wurde die reproduktive Leistung nicht beeinträchtigt.

Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (über 100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.

Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.

Die Behandlung juveniler Mäuse mit einem murinen Analogon verursachte keine Toxizität, insbesondere keine Beeinträchtigung des Skelettwachstums, der Immunfunktionen und der sexuellen Reifung. Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei Cynomolgus-Affen deutet nicht auf einen Unterschied zwischen dem i.v. und dem s.c Verabreichungsweg hin.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Präklinische Versuche mit der Kombination Tocilizumab/Methotrexat wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Intravenöse Darreichungsform:

Ausser mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen festgestellt.

Subkutane Darreichungsform:

Actemra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Intravenöse Verabreichung

Für die gebrauchsfertige Infusionslösung: Die gebrauchsfertige Tocilizumab-Infusionslösung ist in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil. Sie kann 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 2 Wochen im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert werden.

Da die verdünnte Infusionslösung keine Konservierungsmittel enthält, sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sofort verwendet werden. Falls sie nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Subkutane Verabreichung

Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze und der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen und die Fertigspritze mindestens 25-30 Minuten und der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über 30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die Fertigspritze bzw. der Fertigpen bis zu 2 Wochen bei maximal 30 °C gelagert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Actemra, Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne Konservierungsmittel geliefert. Zur Zubereitung von Actemra sterile Nadeln und Spritzen verwenden.

1.Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer sterilen Nadel und Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.

2.Mit einer anderen sterilen Nadel und Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg).

3.Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.

4.Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit Schaumbildung vermieden wird.

5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.
Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.

6.Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Subkutane Verabreichung

Die Packungsbeilage (Patienteninformation) enthält eine detaillierte Gebrauchsanleitung zu der Fertigspritze bzw. zum Fertigpen.

Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist, Partikel enthält oder verfärbt (d.h. nicht farblos oder gelblich) ist, oder wenn irgendein Bestandteil der Fertigspritze, der Nadelsicherheitsvorrichtung oder des Fertigpens beschädigt erscheint.

Fertigspritze:

Sobald die Nadelkappe entfernt wurde, soll die Spritze umgehend (innerhalb max. 5 Minuten) verwendet werden.

Fertigpen:

Der Fertigpen soll nicht geschüttelt werden. Nachdem die Schutzkappe entfernt wurde, muss die Injektion innerhalb von 3 Minuten begonnen werden.

Wenn sich der violette Indikator nicht bewegt, nachdem die Auslösetaste gedrückt wurde, muss der Fertigpen entsorgt werden. Es soll nicht versucht werden, den Fertigpen wiederzuverwenden.

Entsorgung vom Material

Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Verwendung und Entsorgung der Fertigspritze und der Nadelsicherheitsvorrichtung sowie des Fertigpens folgende Punkte streng beachtet werden müssen:

·Fertigspritzen und Fertigpens dürfen nicht wiederverwendet werden.

·Alle gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer Einwegbehälter) weggeworfen werden.

·Behälter von Kindern fernhalten.

·Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.

Für die Anwendung zu Hause sollten die Patienten einen durchstichsicheren Behälter für die Entsorgung der gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens bereitstellen.

Zulassungsnummer

58868, 63166, 66931 (Swissmedic).

Packungen

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]

10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]

20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]

Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2023.