AIPS - Einzelabfrage

Fluimucil Grippe Day & Night

Zambon Switzerland Ltd

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluimucil Grippe Day: Acetylcystein, Paracetamol, Pseudoephedrinhydrochlorid.

Fluimucil Grippe Night: Paracetamol, Chlorphenaminmaleat.

Hilfsstoffe

Fluimucil Grippe Day: 80 mg Aspartam (E951), Dimeticon, Leucin, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Docusat-Natrium, 440 mg Sorbitol (E420), Citronensäure, Zitronenaroma.

Eine Brausetablette Day enthält 272,87 mg Natrium.

Fluimucil Grippe Night: 70 mg Aspartam (E951), Dimeticon, Leucin, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Docusat-Natrium, 450 mg Sorbitol (E420), Citronensäure, Zitronenaroma.

Eine Brausetablette Night enthält 300,23 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Brausetablette Fluimucil Grippe Day enthält: Acetylcystein 200 mg, Paracetamol 500 mg, Pseudoephedrinhydrochlorid 40 mg.

1 Brausetablette Fluimucil Grippe Night enthält: Paracetamol 500 mg, Chlorphenaminmaleat 4 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzfristige, symptomatische Behandlung von Erkältungen und grippalen Erkrankungen, die mit Bildung von zähem Sekret der Atemwege einhergehen, und die begleitet sind von Fieber, Gliederschmerzen und verstopfter Nase.

Dosierung/Anwendung

Die maximale Tagesdosis von total 4 Brausetabletten darf nicht überschritten werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren und ab 40 kg Körpergewicht

Fluimucil Grippe Day

1 Brausetablette dreimal täglich (morgens, mittags, nachmittags). Zwischen den Einnahmen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten.

Fluimucil Grippe Day nicht während der Nacht einnehmen.

Fluimucil Grippe Night

1 Brausetablette täglich, abends vor dem Schlafengehen.

Fluimucil Grippe Night nicht während des Tages einnehmen.

1 Brausetablette in einem Glas Wasser (kalt oder heiss) auflösen und einnehmen.

Fluimucil Grippe Day & Night sollte ohne ärztliche Anweisung nicht länger als an 4 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden.

Das minimale Gewicht von Patienten >12 Jahren muss beachtet werden.

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien bei Älteren durchgeführt. Die Erfahrung zeigt, dass die normale Erwachsenendosis von Pseudoephedrin angemessen ist, obwohl ältere Patienten auf sympathomimetische Amine wie Pseudoephedrin empfindlich reagieren können.

Kinder/Jugendliche

Das Arzneimittel darf nicht an Patientinnen und Patienten, die jünger sind als 12 Jahre, verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation sollte Paracetamol mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung sollte das minimale Einnahmeintervall gemäss der folgenden Tabelle angepasst werden:

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Acetylcystein, Paracetamol und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol), Pseudoephedrinhydrochlorid, Chlorphenaminmaleat oder einem weiteren Inhaltsstoff des Arzneimittels.

Überempfindlichkeit gegenüber Sympathomimetika. Schwerwiegende Hypertonie oder koronare Herzkrankheit.

Hyperthyreose.

Phäochromozytom.

Gleichzeitige oder nicht länger als 2 Wochen zurückliegende Therapie mit MAO-Hemmern) (siehe auch Kapitel «Interaktionen»).

Gleichzeitige Therapie mit Sympathomimetika.

Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankungen.

Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).

Aktives Ulcus pepticum; Engwinkelglaukom; Blasenentleerungsstörungen z.B. im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Prostataadenom; akuter Bronchialasthmaanfall.

Kinder, die jünger sind als 12 Jahre.

Die gleichzeitige Behandlung mit zentral wirksamen Antitussiva ist medizinisch nicht sinnvoll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min);

·Leberinsuffizienz;

·Glucose-6-phosphate-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen);

·Gleichzeitiger Gebrauch von potenziell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln,

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).

Paracetamol und Pseudoephedrin können schwere Hautreaktionen wie akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) auslösen. Paracetamol und Acetylcystein können schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom) auslösen, welche tödlich sein können.

Bei AGEP kann der akute pustulöse Ausschlag innerhalb der ersten beiden Behandlungstage auftreten und mit Fieber und zahlreichen, kleinen, hauptsächlich nicht-follikulären Pusteln verbunden sein, die in einem ausgedehnten ödematösen Erythem auftreten und hauptsächlich in den Hautfalten, am Rumpf und den oberen Extremitäten lokalisiert sind. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen wie Fieber, Erythem oder kleine Pusteln informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden und erforderlichenfalls geeignete Massnahme ergriffen werden.

Wie alle sympathomimetische Amine soll Pseudoephedrin bei Patienten mit Bluthochdruck, Herzkreislauferkrankungen, Glaukomdisposition, Prostatahypertrophie und Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten können auf sympathomimetische Amine (wie Pseudoephedrin) sehr empfindlich reagieren (siehe «Überdosierung»).

Es wurden einige Fälle von ischämischer Kolitis bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Fluimucil Grippe Day & Night sollte abgesetzt und ärztlicher Rat eingeholt werden, wenn plötzlich Bauchschmerzen, rektale Blutungen oder andere Symptome einer ischämischen Kolitis auftreten.

Es wurden Fälle von ischämischer Optikusneuropathie bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Bei plötzlichem Auftreten eines Verlusts des Sehvermögens oder einer verminderten Sehschärfe, wie bei einem Skotom, sollte die Anwendung von Pseudoephedrin abgebrochen werden.

Wie alle Antihistaminika der ersten Generation soll Chlorphenamin bei Patienten mit Asthma, Bronchokonstriktion, Atmungsinsuffizienz (Emphysem, chronische Bronchitis), Glaukomdisposition, Prostatahypertrophie, Zustand nach Ulcus ventriculi sowie Pylorusstenose mit Vorsicht angewendet werden.

Chlorphenamin kann Schläfrigkeit hervorrufen und somit die Reaktionsfähigkeit herabsetzen, dieser Effekt kann durch Alkohol verstärkt werden.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus, wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

Oral verabreichtes Acetylcystein kann Erbrechen auslösen, deshalb ist bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Blutungen (z.B. bei latentem peptischem Ulkus oder Ösophagus-Varizen) Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Acetylcystein kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zu einer Verflüssigung des Bronchialsekrets führen und den Auswurf fördern. Ist der Patient nicht in der Lage, dieses ausreichend abzuhusten, können unterstützend Lagerungsdrainage und Bronchialabsaugung durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung eines zentral wirksamen Antitussivums mit Acetylcystein kann über die Hemmung des Hustenreflexes und der physiologischen Selbstreinigung der Atemwege zu einem Sekretstau mit dem Risiko eines Bronchospasmus und einer Atemwegsinfektion führen (siehe «Kontraindikationen»).

Wegen des Risikos von Bronchospasmen ist des Weiteren bei Patienten mit Asthma bronchiale und hyperreaktivem Bronchialsystem auch bei Acetylcystein Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder eines Bronchospasmus ist das Präparat sofort abzusetzen, und gegebenenfalls sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Fluimucil Grippe Day & Night Brausetabletten enthalten:

·80 mg Aspartam pro Brausetablette Day bzw. 70 mg Aspartam pro Brausetablette Night. Bei Patienten, die an einer Phenylketonurie leiden muss beachtet werden, dass Aspartam als Phenylalanin-Quelle enthalten ist.

·440 mg Sorbitol pro Brausetablette Day bzw. 450 mg Sorbitol pro Brausetablette Night. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz (HFI), z.B. hereditärer Fruktose-1,6-diphosphatase Mangel, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen, da es Sorbitol (bei dessen metabolischem Abbau Fruktose entsteht) enthält.

·272,87 mg Natrium pro Brausetablette Day bzw. 300,23 mg Natrium pro Brausetablette Night, entsprechend 13,6 % bzw. 15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Die maximale tägliche Dosis von Fluimucil Grippe Day & Night Brausetabletten (d.h. 3 Brausetabletten Day und 1 Brausetablette Night) entspricht 55,9 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Acetylcystein

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Anwendung von Aktivkohle kann die Wirkung von Acetylcystein verringern.

Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika (Tetracyclin, Aminoglycoside, Penicilline) durch Acetylcystein betreffen bisher ausschliesslich In-vitro-Versuche, bei denen die betreffenden Substanzen direkt gemischt wurden. Dennoch soll aus Sicherheitsgründen die orale Applikation von Antibiotika getrennt und in einem mindestens zweistündigen Abstand zeitversetzt erfolgen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glyceroltrinitrat kann dessen vasodilatatorische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verstärkt werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Acetylcystein und Carbamazepin kann zu subtherapeutischen Carbamazepin-Konzentrationen führen.

Paracetamol

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.

Alkohol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Pseudoephedrinhydrochlorid

Gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern, die eine Verstärkung der Pseudoephedrin-Wirkung hervorrufen können, sollte vermieden werden.

Die Kombination mit anderen Sympathomimetika, Antihypertensiva, Digitalis oder trizyklischen Antidepressiva mit Pseudoephedrin soll ebenfalls vermieden werden.

Die Absorption von Pseudoephedrin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch gleichzeitige Gabe von Aluminiumhydroxid erhöht werden.

Chlorphenaminmaleat

Die Interaktion zwischen Chlorphenamin und Phenytoin (Antiepileptikum) zeigt sich in einer Erhöhung des Blutdrucks. Eine hypertensive Krise kann im Fall einer Kombination mit einem MAO-Hemmer auftreten (siehe «Kontraindikationen»). Chlorphenamin kann die Wirkung von Procarbazin verstärken und diejenige von Betahistin und der Kortikosteroide herabsetzen. Bei gleichzeitiger Verabreichung eines zentral wirkenden Beruhigungsmittels (Barbiturate, Benzodiazepine, Clonidin, Morphinderivate usw.) ist eine verstärkte Wirkung zu erwarten. Atropin und andere atropinähnliche Substanzen (trizyklische Antidepressiva, Parkinsonpräparate und Spasmolytika anticholinergischen Typs, usw.) verstärken die anticholinergen Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Alkohol kann die sedative Wirkung von Chlorphenaminmaleat verstärken. Während der Behandlung ist daher vom Alkoholgenuss abzuraten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Tieren mit Acetylcystein haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Für Paracetamol sind keine konventionellen Tierstudien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität verwendet werden und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.

Über die Reproduktionstoxizität von Pseudoephedrinhydrochlorid bei Tieren liegen ungenügende Daten vor. Pseudoephedrinhydrochlorid durchdringt die Plazentaschranke. Pseudoephedrinhydrochlorid soll während der Schwangerschaft (insbesondere in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten) wegen seiner gefässverengenden Wirkung nicht angewendet werden.

Über die Reproduktionstoxizität von Chlorphenaminmaleat bei Tieren liegen ungenügende Daten vor. Es ist nicht ausgeschlossen, dass Chlorphenaminmaleat schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, z.B. Krampfanfälle beim Foetus und beim Neugeborenen verursachen kann.

Für die einzeln eingenommenen Wirkstoffe liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor, und man hat keine Erfahrungen bezüglich deren gleichzeitiger Gabe bei Schwangeren.

Das Präparat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Paracetamol, Pseudoephedrinhydrochlorid und Chlorphenamin treten in die Muttermilch über. Das Antihistaminikum Chlorphenaminmaleat kann zu potenziell schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beim Säugling führen.

Es ist nicht bekannt, ob Acetylcystein in die Muttermilch übergeht.

Das Präparat darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Bei dringender Indikationsstellung muss die Mutter abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Chlorphenaminmaleat kann Schläfrigkeit hervorrufen und die Reaktionsfähigkeit herabsetzen. Deshalb ist für Patienten, die am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, Vorsicht geboten. Im Zweifelsfall sind solche Tätigkeiten zu unterlassen. Gleichzeitiger Alkoholgenuss kann zu erheblicher Verstärkung dieses Effekts führen.

Unerwünschte Wirkungen

In einer klinischen Untersuchung bei Patienten mit Erkältung und grippalen Erkrankungen waren die häufigsten im Zusammenhang mit der Medikation aufgetretenen unerwünschten Wirkungen von Fluimucil Grippe Day & Night Sedation und Schläfrigkeit (6,7%) sowie gastrointestinale Beschwerden (6,7%).

Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Für die einzelnen Wirkstoffe sind die folgenden unerwünschten Wirkungen beschrieben:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie (Paracetamol).

Einzelfälle: Knochenmarkdepression (Chlorphenamin).

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Thrombozytenaggregation während der Anwendung von Acetylcystein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (Acetylcystein).

Selten: Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock (Paracetamol).

Selten: Ein kleiner Teil (5–10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Sehr selten: anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (Acetylcystein).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetit vermindert (Pseudoephedrin).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: anticholinergische Wirkungen, wie z.B. Nervosität, Schlafstörungen (Chlorphenamin); Unruhe, Schlaflosigkeit (Pseudoephedrin).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Sedierung, Schläfrigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen (Chlorphenamin).

Gelegentlich: Kopfschmerz (Acetylcystein).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: anticholinergische Wirkungen, wie z.B. Akkommodationsfehler, Glaukom (Chlorphenamin).

Unbekannt: Ischämische Optikusneuropathie (Pseudoephedrin).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus (Acetylcystein).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen (Pseudoephedrin), Hypotonie (Acetylcystein).

Gelegentlich: Tachykardie (Acetylcystein).

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Blutung (Acetylcystein).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe (Acetylcystein).

Gelegentlich: anticholinergische Wirkungen, wie z.B. Mund-, Nasen- und Halstrockenheit (Chlorphenamin).

Bei prädisponierten Patienten kann eine Hypersensibilität auf Acetylcystein in Form von Reaktionen der Atmungsorgane auftreten und bei solchen mit hyperreaktivem Bronchialsystem bei Asthma bronchiale können Bronchospasmen auftreten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Abdominalschmerzen, Übelkeit (Acetylcystein); anticholinergische Wirkungen, wie z.B. Obstipation (Chlorphenamin); Mundtrockenheit (Pseudoephedrin und Chlorphenamin).

Selten: Dyspepsie (Acetylcystein).

Nicht bekannt: Ischämische Kolitis (Pseudoephedrin).

Affektionen der Leber und Gallenblase

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Selten: erhöhte Lebertransaminase-Werte (Paracetamol).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen (Paracetamol); Urtikaria, Ausschlag, Angioödem, Pruritus (Acetylcystein).

Sehr selten: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) (Paracetamol, Pseudoephedrin), Stevens-Johnson Syndrom, Lyell Syndrom (Paracetamol, Acetylcystein).

Einzelfälle: Gesichtsödeme (Acetylcystein).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: anticholinergische Wirkungen, wie z.B. Störungen bei der Entleerung der Harnblase (Chlorphenamin).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber (Acetylcystein).

Die Ausatmungsluft kann – wahrscheinlich durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff aus dem Wirkstoff Acetylcystein – vorübergehend einen unangenehmen Geruch bekommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Acetylcystein

Mit oralen Darreichungsformen von Acetylcystein ist bis heute kein Fall einer toxischen Überdosierung beobachtet worden. Freiwillige Probanden wurden über 3 Monate mit einer Dosis von 11,2 g Acetylcystein/Tag behandelt, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden. Orale Dosen bis zu 500 mg Acetylcystein/kg KG wurden ohne Vergiftungserscheinungen vertragen.

Überdosierungen können zu gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen.

Die Therapiemassnahmen bei Überdosierung sind gegebenenfalls symptomatisch.

Paracetamol

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Nach oraler Einnahme von 7,5–10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140–200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.

Plasmakonzentrationen von >200 mg/l nach 4 h, von >100 mg/l nach 8 h, von >50 mg/l nach 12 h und >30 mg/l nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3 bis 4 Tagen.

Anzeichen und Symptome

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Schwitzen.

2. Phase (= 2. Tag): Subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminase-(AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Behandlung

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen: Magenspülung (nur innerhalb der ersten 1–2 h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle. Orale Gabe von N-Acetylcystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 h. N-Acetylcystein kann nach 16 h noch einen gewissen Schutz bieten. Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.

Pseudoephedrin

Anzeichen und Symptome: Eine Überdosierung von Pseudoephedrin kann zu Angstgefühlen, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen oder Hypertension führen. Ältere Patienten können auf sympathomimetische Amine sehr empfindlich reagieren. Eine Überdosierung kann Halluzinationen sowie ZNS-Depression auslösen.

Behandlung: Erforderliche Massnahmen zur Unterstützung der Atmung und zur Kontrolle von Krämpfen sind zu ergreifen. Falls erforderlich soll eine Magenspülung vorgenommen werden. Eine Katheterisierung der Blase kann angezeigt sein. Falls erforderlich, kann die Elimination von Pseudoephedrin durch saure Diurese oder Dialyse beschleunigt werden.

Chlorphenamin

Anzeichen und Symptome: Diese Effekte zeigen sich zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach der Dosisabsorption und können mehrere Tage andauern: Erregung (besonders beim Kind), Depression des zentralen Nervensystems (besonders bei Erwachsenen), Muskelverspannung, Krampfanfälle, Hyperthermie, Hypotension, kardiovaskulärer Kollaps, Lähmung des Atemzentrums und Koma. Kinder reagieren bei einer Chlorphenaminüberdosierung besonders empfindlich.

Behandlung: Eine symptomatische Behandlung und Erhaltungstherapie sind angezeigt, einschliesslich künstlicher Beatmung und Spasmolytika, falls nötig.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02BE51

Wirkungsmechanismus

Acetylcystein besitzt sowohl mukolytische als auch antioxidative Eigenschaften. Seine mukolytische Wirkung beruht auf der Eigenschaft der SH-Gruppe, die Disulfidbrücken der Mukoproteine des Schleims zu reduzieren. Die antioxidative Eigenschaft von Fluimucil Grippe Day beruht darauf, dass elektrophile und oxidierende Verbindungen durch Acetylcystein direkt und über Glutathion indirekt inaktiviert werden.

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Pseudoephedrinhydrochlorid besitzt direkte und indirekte sympathomimetische Eigenschaften. Es hat vasokonstriktorische, schleimhautabschwellende und bronchodilatatorische Wirkungen.

Chlorphenaminmaleat ist ein H1-Antihistaminikum. Es besitzt zusätzlich sedative Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Acetylcystein stellt durch Cystein einen essenziellen Vorläufer der Glutathion-Synthese zur Verfügung und erhöht somit die endogenen Glutathion-Vorräte.

Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pseudoephedrinhydrochlorid-Wirkungen äussern sich in einer Abschwellung der Schleimhaut in den oberen Luftwegen.

Chlorphenaminmaleat antagonisiert verschiedene physiologische und pathologische Wirkungen des Histamins, wie z.B. die Konstriktion der Bronchial- und Darmwandmuskulatur.

Klinische Wirksamkeit

Acetylcystein löst den zähen Schleim in den Luftwegen, fördert den Auswurf und hilft, den Hustenreiz zu stillen. Hierdurch wird die Atmung erleichtert.

Pharmakokinetik

Mit den Wirkstoffen in Kombination, wie sie in Fluimucil Grippe Day & Night vorliegen, wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Die einzelnen Arzneistoffe haben folgende pharmakokinetischen Eigenschaften:

Absorption

Oral verabreicht wird Acetylcystein schnell und vollständig absorbiert. Aufgrund einer hohen ersten Leberpassage beträgt die Bioverfügbarkeit von freiem N-Acetylcystein nur etwa 10%.

Paracetamol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach ½ bis maximal 2 Stunden erreicht.

Pseudoephedrinhydrochlorid wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach 1,4 bis 2 Stunden erreicht.

Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration von Chlorphenaminmaleat etwa nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Chlorphenaminmaleat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 40%.

Distribution

Im Organismus findet sich das Acetylcystein teils unverändert, teils als oxidative Metaboliten sowohl in freier Form als auch reversibel an Plasmaproteine über Disulfidbrücken gebunden.

Acetylcystein verteilt sich überwiegend im wässrigen Milieu des Extrazellulärraumes. Es lokalisiert sich vor allem in der Leber, den Nieren, den Lungen sowie im Bronchialschleim.

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1,3 l/kg. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (<20%), bei Überdosierung bei 50%. Paracetamol tritt in die Muttermilch über.

Das Verteilungsvolumen von Pseudoephedrinhydrochlorid beträgt 2,6–3,5 l/kg. Zur Verteilung von Pseudoephedrin in die Gewebe liegen keine weiteren Angaben vor, doch es ist anzunehmen, dass sie wie bei anderen organischen Basen rasch erfolgt. Pseudoephedrin durchdringt die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke.

Das Verteilungsvolumen von Chlorphenaminmaleat beträgt ca. 3,2 l/kg, die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70%. Chlorphenamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke übertreten kann.

Metabolismus

Die Metabolisierung von N-Acetylcystein setzt nach der Einnahme sofort ein. Es wird in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage zum ebenfalls aktiven L-Cystein deacetyliert und anschliessend zu inaktiven Verbindungen metabolisiert.

Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen: es wird in glucuronidierter (60-80%) oder sulfatierter (20-40%) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleinere Menge (<4%) wird durch Cytochrom P450 oxidiert und in einen vermutlich hepatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Er wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet.

Pseudoephedrin wird nur zu etwa 1% in der Leber durch N-Demethylierung metabolisiert.

Chlorphenamin wird bei der Passage durch die Magen-Darm-Mukosa und in der Leber metabolisiert (First-Pass-Effekt), und zwar in einen monodemethylierten (ca. 22%) und einen didemethylierten (ca. 3%) Metaboliten.

Elimination

Etwa 30% der verabreichten Dosis von Acetylcystein werden direkt renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Ausserdem werden kleine Mengen an Taurin und Sulfaten ausgeschieden. Über die Ausscheidung des nicht-renal eliminierten Anteils liegen bisher keine Untersuchungen vor. Bei 6 Probanden wurde bei intravenöser Verabreichung von 200 mg Acetylcystein eine Eliminations-Halbwertszeit für reduzierte Formen von 1,95 (0,95-3,57) und für das Gesamt- Acetylcystein von 5,58 (4,1-9,5) Stunden gefunden; bei oraler Verabreichung einer 400 mg Brausetablette (nicht identisch mit den Fluimucil-Formulierungen) betrug die Halbwertszeit für das Gesamt- Acetylcystein 6,25 (4,59-10,6) Stunden.

Die Elimination von unverändertem Paracetamol (2-5%) sowie der Metaboliten erfolgt renal. Die Halbwertszeit von therapeutischen Dosen von Paracetamol beträgt beim Erwachsenen 1–3 Std. Die Wirkungsdauer beträgt 3–4 Std. Bis zu 98% der eingenommenen Paracetamol-Dosis werden innerhalb von 24 Std. im Urin ausgeschieden, über 80% in konjugierter Form als Glucuronid und Sulfat.

Die Eliminationshalbwertszeit von Pseudoephedrin beträgt mehrere Stunden und ist abhängig von den Aziditätsverhältnissen: Bei pH-Werten von 5,6–6 im Urin wurden Eliminationshalbwertszeiten von 5–8 Stunden gemessen, bei pH 8 betrugen sie 9–15 Stunden. Etwa 90% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Acetylcystein kann durch seine Eigenschaft den Urin anzusäuern die Ausscheidung von Pseudoephedrin erhöhen.

Die Ausscheidung von Chlorphenamin und seiner Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren; 20-35% der resorbierten Dosis von Chlorphenamin werden unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidungs-Halbwertzeit kann stark zwischen 13 und 30 Stunden variieren und hängt vom pH des Urins ab; im alkalischen Urin erreicht sie niedrigere Werte. Hingegen kann Acetylcystein die Ausscheidung von Chlorphenamin erhöhen, indem es den Urin ansäuert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachte Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Nierenfunktionsstörungen

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei älteren Patienten verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Acetylcystein

In akuten Toxizitätsstudien wurden orale LD₅₀-Werte bei 8 und >10 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und Ratten ermittelt.

Basierend auf den Ergebnissen von in vitro und in vivo-Tests wurde Acetylcystein als nicht genotoxisch beurteilt. Untersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Acetylcystein wurden nicht durchgeführt.

Embryo/Fötotoxizitätsstudien wurden bei trächtigen Kaninchen und Ratten mittels oraler Gabe von Acetylcystein während der Organogenese-Periode durchgeführt. Bei keiner der beiden experimentellen Studien wurden missgebildete Föten beobachtet.

Fertilitätsstudien wurden mit oral appliziertem Acetylcystein bei der Ratte durchgeführt.

Die Behandlung von weiblichen Ratten mit oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag ergab keine Hinweise auf Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität.

Die Behandlung von männlichen Ratten mit Acetylcystein in einer oralen Dosis von 250 mg/kg/Tag für 16 Wochen hatte keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung der Tiere. Hingegen wurden bei einer Dosis ab 500 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 40-Fachen der therapeutischen Maximaldosis) eine Abnahme der männlichen Fertilität und eine Beeinträchtigung der Spermienparameter beobachtet.

Paracetamol

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktions- und der Entwicklungstoxizität verwendet werden.

Pseudoephedrinhydrochlorid

Es gibt keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Pseudoephedrin.

Mit Pseudoephedrin wurden keine Fertilitätsstudien oder peri-postnatale Untersuchungen durchgeführt.

In Ratten wirkt Pseudoephedrin in maternal toxischen Dosen fetotoxisch (reduziertes fetales Gewicht, verzögerte Ossifikation).

Chlorphenaminmaleat

Im Ames-Mutagenitätstest an Mikroorganismen, in Maus-Lymphomzellen, mit oder ohne metabolische Aktivierung, oder in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters mit metabolischer Aktivierung waren keine Anzeichen einer Chlorphenamin-induzierten Mutagenese feststellbar.

Reproduktionsstudien bei Kaninchen und Ratten mit Chlorphenaminmaleat in Dosierungen bis zum 50- bzw. 85-fachen der üblichen Dosis beim Menschen ergaben keine Hinweise auf eine fetale Schädigung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Zugabe von anderen Arzneimitteln zu den gelösten Brausetabletten Fluimucil Grippe Day oder Fluimucil Grippe Night ist zu vermeiden.

Acetylcystein ist mit den meisten Metallen inkompatibel und wird von oxidierenden Substanzen inaktiviert.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Acetylcystein kann die kolorimetrische Gehaltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen.

Bei Harnuntersuchungen kann Acetylcystein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Pseudoephedrin kann falsche positive Amphetaminschnellteste bewirken.

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glucoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), an einem trockenen Ort, in der Originalpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

57256 (Swissmedic).

Packungen

Fluimucil Grippe Day & Night: 12 Brausetabletten Day und 4 Brausetabletten Night (D)

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino.

Stand der Information

Oktober 2021