AIPS - Ricerca individuale

Tecentriq^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Atezolizumabum (prodotto con tecnologia genetica mediante l'impiego di cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Eccipienti

L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (60 mg/ml).

Il concentrato è una soluzione incolore o di colore giallo chiaro.

Flaconi da 840 mg/14 ml e 1200 mg/20 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase iniziale

Tecentriq in monoterapia è indicato per la terapia adiuvante in pazienti affetti da NSCLC in stadio II e IIIA (sistema di classificazione UICC/AJCC, 7^a edizione), il cui tumore non è progredito dopo una chemioterapia contenente cisplatino e presenta un'espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali ≥50% (cfr. «Proprietà/effetti»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico

Tecentriq è indicato in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC non squamoso metastatico senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Tecentriq è indicato in combinazione con paclitaxel e carboplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico non squamoso senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK e i cui tumori presentano un livello di espressione di PD-L1 ≥1%.

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che in precedenza hanno ricevuto una chemioterapia.

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

Tecentriq, in combinazione con carboplatino ed etoposide, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Carcinoma uroteliale

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, che in precedenza hanno ricevuto una chemioterapia contenente platino.

Carcinoma mammario triplo negativo

Tecentriq, in combinazione con nab-paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), non resecabile localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano un livello di espressione di PD-L1 ≥1% e che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica mirata a causa della progressione della malattia (Dosaggio nab-paclitaxel cfr. rubrica «Posologia/Applicazione»).

Tecentriq non deve essere usato in combinazione con paclitaxel per il trattamento di pazienti adulte con TNBC non resecabile, localmente avanzato o metastatico (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Melanoma

Tecentriq, in combinazione con cobimetinib e vemurafenib, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma metastatico o non resecabile, risultato positivo al test per la mutazione BRAF V600E (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma epatocellulare

Tecentriq, in combinazione con bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile o metastatico che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica in precedenza (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Generali

Tecentriq deve essere somministrato come infusione endovenosa (e.v.) sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Non somministrare sotto forma di push o bolo e.v.

Scelta dei pazienti

Test PD-L1 per pazienti affetti da TNBC che dovrebbero essere trattati con Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel, per pazienti affetti da NSCLC in fase iniziale che dovrebbero essere trattati con Tecentriq in monoterapia e per pazienti con NSCLC metastatico in 1L che dovrebbero essere trattati con Tecentriq in combinazione con paclitaxel e carboplatino

Per il trattamento con Tecentriq i pazienti adulti dovrebbero essere positivi per l'espressione di PD-L1, che dovrebbe essere determinata utilizzando un test convalidato per Tecentriq (cfr. rubrica «Proprietà/Effetti»).

Test per pazienti con melanoma

Per effettuare il trattamento con Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib nei pazienti affetti da melanoma deve essere stata confermata da un test convalidato una mutazione BRAF V600E.

Non somministrare alcun altro medicamento contemporaneamente attraverso il medesimo catetere di infusione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose iniziale di Tecentriq deve essere somministrata sull'arco di 60 minuti. Se la prima infusione è tollerata, tutte le successive infusioni possono essere somministrate sull'arco di 30 minuti ciascuna.

Monoterapia con Tecentriq

Tabella 1: Dosaggio raccomandato per la monoterapia con Tecentriq per infusione endovenosa

Terapia combinata con Tecentriq

Per applicare Tecentriq in terapia combinata, si deve prendere in considerazione anche l'informazione professionale completa del medicamento di combinazione.

Tabella 2: Dosaggio raccomandato per la terapia combinata con Tecentriq per infusione endovenosa

Aggiustamento della dose

Non sono consigliate riduzioni della dose di Tecentriq.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati immuno-mediati/interazioni

Nella tabella 3 sono riportate le raccomandazioni relative a determinate reazioni indesiderate al medicamento (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tabella 3: Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Tecentriq

Nota: i gradi di tossicità rispecchiano i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), versione 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose pianificata di Tecentriq non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile. Non attendere la dose successiva programmata. Il piano di somministrazione deve essere modificato per mantenere un intervallo tra le dosi di tre settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi e moderate non sono necessari aggiustamenti della dose. Sui pazienti con disfunzioni epatiche gravi non sono disponibili dati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disfunzioni renali da lievi a moderate non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. Paragrafo «Farmacocinetica»). I dati sui pazienti con gravi disfunzioni renali sono troppo limitati per consentire di trarre conclusioni riguardo a questa popolazione.

Pazienti anziani

Dei 3040 pazienti affetti da carcinoma uroteliale, cancro ai polmoni, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma epatocellulare et melanoma che sono stati trattati con Tecentriq nell'ambito di studi clinici, il 43% era di età pari o superiore a 65 anni e il 12% di età pari o superiore a 75 anni. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Tecentriq (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Tecentriq non è omologato per l'uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Tecentriq in questa popolazione non è stata finora dimostrata. In uno studio clinico su bambini e adolescenti Tecentriq non ha mostrato alcun beneficio clinico (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica»).

Genotipo/polimorfismi genetici

Pazienti asiatici

Nei pazienti asiatici la dose iniziale raccomandata di paclitaxel è pari a 175 mg/m² ogni tre settimane, in ragione della tossicità ematologica elevata che è stata osservata nello studio clinico IMpower150.

Controindicazioni

Tecentriq è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ad atezolizumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Tecentriq può provocare infezioni gravi che possono anche avere un decorso fatale (cfr. la sezione «Studi clinici» nella rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di infezioni. In caso di infezioni di grado 3 o superiore, la somministrazione di Tecentriq deve essere sospesa e il trattamento deve essere ripreso solo dopo il conseguimento di una stabilizzazione clinica (cfr. «Posologia/impiego, tabella 1: raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Tecentriq»).

Nello studio sul melanoma (CO39262) le infezioni si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni associate all'infusione

Negli studi clinici con Tecentriq sono state osservate reazioni associate all'infusione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 1 o 2 si deve ridurre la velocità di infusione o sospendere il trattamento. Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 3 o 4 il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 1 o 2 il trattamento con Tecentriq può essere proseguito sotto attento monitoraggio; si può prendere in considerazione un pretrattamento con antipiretici e antistaminici.

Dati preclinici preliminari (cfr. «Dati preclinici») indicano che atezolizumab può ridurre le risposte immunitarie primarie e secondarie mediate da immunoglobuline G (IgG) nei confronti di antigeni dipendenti dalle cellule T.

Polmonite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di polmonite, anche di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di una polmonite.

In presenza di una polmonite di grado 2 il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare una terapia con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di una polmonite di grado 3 o 4 il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) una polmonite immuno-correlata si è presentata con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Epatite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di epatite, anche di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di epatite. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina devono essere controllate prima della terapia con Tecentriq e regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con risultati anomali dei test di funzionalità epatica (LFT) prima dell'inizio del trattamento si devono prendere in considerazione misure adeguate.

Se i sintomi di grado 2 (ALT o AST > 3x limite superiore dell'intervallo di normalità (upper limit of normal, ULN) o bilirubina nel sangue > 1,5x ULN) persistono per più di 5–7 giorni, il trattamento deve essere sospeso e si deve avviare una terapia con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. In caso di attenuazione delle anomalie LFT a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In caso di eventi di grado 3 o grado 4 (ALT o AST > 5,0x ULN o bilirubina nel sangue > 3x ULN) il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) una epatite immuno-correlata si è presentata con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Colite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di diarrea, colite e altri eventi gastrointestinali, come perforazioni intestinali (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di colite.

In presenza di diarrea di grado 2 o 3 (incremento di ≥4 evacuazioni/giorno rispetto all'inizio del trattamento) o colite (sintomatica) il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. In caso di diarrea o colite di grado 2, se i sintomi persistono per > 5 giorni o ricompaiono, deve essere avviato un trattamento con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. Una diarrea o colite di grado 3 deve essere trattata con corticosteroidi e.v. (1−2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente). In seguito al miglioramento dei sintomi si deve passare al trattamento con corticosteroidi orali (1−2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente). In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente fatale: è indicato un intervento d'urgenza) il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) diarrea et colite si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Endocrinopatie immuno-mediate

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1 inclusa chetoacidosi diabetica (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e sintomi di endocrinopatie. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima della terapia con Tecentriq e regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea prima dell'inizio del trattamento si devono prendere in considerazione misure adeguate.

I pazienti asintomatici con risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea possono essere trattati con Tecentriq. In caso di ipotiroidismo sintomatico il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e, se necessario, si deve avviare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Un ipotiroidismo isolato può essere trattato eventualmente con una terapia sostitutiva senza corticosteroidi. In presenza di ipertiroidismo sintomatico si deve sospendere il trattamento con Tecentriq e, se necessario, avviare un trattamento con un tireostatico, per esempio metimazolo o carbimazolo. Se i sintomi sono sotto controllo e la funzionalità tiroidea migliora, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

In presenza di un'insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare una terapia e.v. con 1−2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente. Non appena i sintomi migliorano si deve passare a un trattamento con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, e se il paziente si mantiene stabile in terapia sostitutiva (qualora questa sia necessaria), il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

In presenza di un'ipofisite di grado 2 o 3 il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. Si deve avviare una terapia e.v. con 1−2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente; se necessario, inoltre, va somministrata una terapia ormonale sostitutiva. In seguito al miglioramento dei sintomi si deve passare al trattamento con corticosteroidi orali (1−2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente). In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, e se il paziente si mantiene stabile in terapia sostitutiva (qualora questa sia necessaria), il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di un'ipofisite di grado 4, il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

In presenza di diabete mellito di tipo 1 si deve avviare un trattamento insulinico. In caso di iperglicemia di grado ≥3 (glicemia a digiuno > 250 mg/dl) il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. Al raggiungimento di un controllo metabolico con la terapia insulinica sostitutiva il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

Nello studio sul melanoma (CO39262) ipotiroidismo et ipertiroidismo si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Meningoencefalite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di meningoencefalite (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e sintomi di meningite ed encefalite.

In presenza di meningite o encefalite di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Deve essere somministrato un trattamento e.v. con 1−2 mg/kg di metilprednisolone o equivalente. In seguito a miglioramento delle condizioni del paziente si deve passare al trattamento con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese.

Neuropatie immuno-mediate

Nei pazienti trattati con Tecentriq sono state osservate sindrome miastenica/miastenia gravis, sindrome di Guillain-Barré, potenzialmente fatale, e paralisi del nervo facciale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi di una neuropatia motoria o sensoriale.

In presenza di una sindrome miastenica/miastenia gravis o di una sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Si deve valutare l'avvio di un trattamento con corticosteroidi sistemici a una dose di 1−2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente.

Mielite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di mielite (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici» e «Effetti indesiderati, dati post-marketing»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi indicativi di mielite. Consultare «Posologia/impiego» per gli aggiustamenti della dose consigliati.

Pancreatite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di pancreatite, inclusi incrementi dei livelli sierici di amilasi e lipasi (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi che possono indicare una pancreatite acuta.

In presenza di incrementi dei livelli di amilasi sierica o lipasi sierica di grado ≥3 (> 2,0 ULN) o di una pancreatite di grado 2 o 3, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare un trattamento e.v. con 1−2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente. Non appena i sintomi migliorano si deve passare a un trattamento con 1−2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di miglioramento dei livelli sierici di amilasi e lipasi a un grado ≤1 entro 12 settimane o dopo attenuazione dei sintomi di pancreatite e in seguito a riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di una pancreatite di grado 4 o di una pancreatite recidivante di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Miocardite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq è stata osservata miocardite, inclusi casi fatali (cfr. la sezione «Studi clinici» nella rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di miocardite. Se si osserva una miocardite di grado ≥2, il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»). La miocardite può essere anche una manifestazione clinica di una miosite e deve essere trattata di conseguenza.

Miosite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono insorti casi di miosite, alcuni dei quali di esito fatale (anche con coinvolgimento cardiaco) (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di miosite. Se un paziente sviluppa i segni e sintomi di una miosite, esso deve essere sottoposto ad attento monitoraggio e trasferito immediatamente in un dipartimento specializzato per la valutazione e la terapia. I pazienti in cui si sospetta una miosite devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni di miocardite. Per informazioni sugli aggiustamenti della dose consigliati consultare il capitolo «Posologia/impiego».

Nefrite immuno-mediata

Negli studi clinici con Tecentriq sono state osservate nefriti (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). La funzionalità renale dei pazienti deve essere monitorata per identificare eventuali alterazioni. Consultare «Posologia/impiego» per gli aggiustamenti della dose consigliati.

Altri eventi immuno-correlati

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Nei pazienti trattati con Tecentriq si sono verificati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), anche di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati, dati post-marketing»). In presenza di una sindrome da rilascio di citochine con quadro clinico atipico o prolungata, si deve sospettare un'HLH. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e sintomi di HLH. Consultare «Posologia/impiego» per gli aggiustamenti della dose consigliati.

L'HLH è una sindrome con attivazione patologica del sistema immunitario che può mettere in pericolo la vita. Se l'HLH non viene diagnosticata in tempo e trattata, ha spesso un esito fatale. La malattia è caratterizzata da segni clinici e sintomi di una grave infiammazione sistemica come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, livelli alti di ferritina sierica, ipertrigliceridemia, come pure disturbi della funzione epatica e della coagulazione del sangue. I pazienti che presentano questi segni e sintomi devono essere visitati immediatamente e deve essere valutata la possibilità di una diagnosi di HLH. La somministrazione di Tecentriq dovrebbe essere interrotta finché non può essere stabilita un'eziologia alternativa.

Durante il trattamento con Tecentriq e/o altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati osservati casi di anemia emolitica e anemia aplastica. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni e sintomi indicativi di questi effetti collaterali immuno-mediati.

Gravi reazioni cutanee immuno-mediate

Nei pazienti in trattamento con Tecentriq sono state segnalate gravi reazioni cutanee immuno-mediate (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR), tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN; anche di esito fatale). I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio delle reazioni cutanee gravi. In presenza di reazioni cutanee di grado 3, Tecentriq deve essere sospeso fino al miglioramento a un grado ≤1; in caso di reazioni cutanee di grado 4, Tecentriq deve interrotto definitivamente e devono essere somministrati corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Se si sospetta una SCAR, il paziente deve essere indirizzato a uno specialista per ulteriori valutazioni e terapie. Nei pazienti in cui si sospetta una SJS o una TEN, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. Se la SJS o la TEN è confermata, Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Si raccomanda cautela quando si valuta l'impiego di Tecentriq in pazienti che hanno sviluppato una reazione avversa cutanea grave o potenzialmente fatale nell'ambito di una precedente terapia antitumorale con altri principi attivi immunostimolanti.

Malattie del pericardio immuno-mediate

Negli studi clinici con Tecentriq sono state osservate malattie del pericardio, tra cui pericardite, versamento pericardico e tamponamento cardiaco, alcune di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati: Studi clinici e Dati post-marketing»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e dei sintomi delle malattie del pericardio. Le raccomandazioni per l'adeguamento della dose sono riportate nella rubrica «Posologia/impiego».

Immunogenicità

Meta-analisi esplorative, non aggiustate, sull'efficacia (senza aggiustamenti di squilibri riferibili alle caratteristiche al basale) indicano una riduzione dell'efficacia di Tecentriq riferita alla sopravvivenza complessiva dei pazienti ATA-positivi rispetto a pazienti ATA-negativi (cfr. «Proprietà/effetti»: «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Misure precauzionali per malattie specifiche

Utilizzo di atezolizumab in combinazione con bevacizumab nel carcinoma epatocellulare

Esiste un rischio più elevato di emorragie nei pazienti che vengono trattati con bevacizumab. In pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) sotto trattamento con atezolizumab in combinazione con bevacizumab sono stati segnalati casi di gravi emorragie gastrointestinali, tra cui eventi con esito letale. Nei pazienti con HCC andrebbe effettuato prima dell'inizio del trattamento con la combinazione di atezolizumab e bevacizumab uno screening delle varici esofagee e se indicato deve far seguito un trattamento secondo la prassi clinica corrispondente. Bevacizumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con emorragie di grado 3 o 4 durante la terapia combinata. Si deve consultare l'informazione professionale di bevacizumab.

Aumento del rischio di mortalità nelle pazienti affette da TNBC metastatico in caso di impiego di Tecentriq con paclitaxel

In uno studio randomizzato su pazienti affette da TNBC metastatico, nella popolazione PD-L1 positiva è stato osservato un aumento del rischio di mortalità nelle pazienti trattate con Tecentriq più paclitaxel rispetto a quelle trattate con placebo e paclitaxel. La sopravvivenza complessiva nella popolazione con espressione di PD-L1, in cui la mortalità è stata del 42%, ha prodotto un HR pari a 1,11 (IC al 95%: 0,76; 1,64). La sopravvivenza mediana è stata di 22,1 mesi (IC al 95%: 19,2; 30,5) nelle pazienti che avevano ricevuto Tecentriq in combinazione con paclitaxel e di 28,3 mesi (IC al 95%: 19,1; NS) nelle pazienti che avevano ricevuto un placebo e paclitaxel (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Posologia/impiego»). La più comune causa di morte è stata la progressione della malattia e non è stato osservato alcuno squilibrio tra i bracci in termini di mortalità associata alla tossicità.

L'efficacia di Tecentriq in combinazione con paclitaxel in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico non è stata dimostrata. Per il trattamento del TNBC metastatico nella pratica clinica al di fuori degli studi controllati, paclitaxel legato a proteine non deve essere sostituito con paclitaxel in combinazione con Tecentriq.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti esclusi da studi clinici

Sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici i pazienti con le patologie o le caratteristiche seguenti:

·anamnesi positiva di polmonite,

·metastasi cerebrali attive,

·infezione da virus dell'HIV, epatite B o epatite C,

·i pazienti cui era stato somministrato un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti l'arruolamento nello studio,

·i pazienti che avevano ricevuto agenti immunomodulatori sistemici nelle 4 settimane precedenti, o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento,

·anamnesi positiva di patologie autoimmuni,

·i pazienti con patologie cardiovascolari di rilievo e i pazienti con funzionalità ematologica o d'organo bersaglio inadeguata.

I pazienti con performance status secondo l'ECOG ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici in NSCLC e CU di seconda linea.

Tossicità embriofetale

Sulla base del meccanismo d'azione, l'uso di Tecentriq può avere effetti nocivi sul feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della via di segnalazione PD-L1/PD-1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in formazione e quindi alla morte del feto.

Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per 5 mesi dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza» e «Dati preclinici: teratogenicità»).

Effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a trapianto

Nel contesto della sorveglianza post-marketing, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 sono stati osservati casi di rigetto di organi solidi trapiantati. Il trattamento con Tecentriq può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre valutare i benefici del trattamento con atezolizumab alla luce del rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica con atezolizumab. Poiché atezolizumab viene eliminato dal circolo sanguigno mediante degradazione catabolica, non si prevedono interazioni farmacologiche metaboliche.

Interazioni farmacodinamiche

L'impiego di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima dell'inizio del trattamento con atezolizumab deve essere evitato, a causa della possibile compromissione dell'attività farmacodinamica e dell'efficacia di atezolizumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo l'inizio della terapia con atezolizumab per il trattamento di effetti collaterali immuno-mediati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, Tecentriq può nuocere al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Non sono disponibili studi clinici sull'uso di Tecentriq in gravidanza. Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della via di segnalazione PD-L1/PD1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immunologico del feto in formazione con conseguente morte del feto. Tecentriq non deve essere somministrato, se non in caso di assoluta necessità, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Se questo medicamento viene utilizzato in gravidanza o una paziente resta incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose, e adottare misure attive per prevenire una gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: tossicità embriofetale» e «Dati preclinici: teratogenicità»).

Travaglio e parto

L'impiego di Tecentriq durante il travaglio e il parto non è stato esaminato.

Allattamento

Non è noto se Tecentriq sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Tecentriq sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché molti medicamenti, tra cui anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il neonato/l'infante. A causa della possibilità di danni al lattante, si raccomanda di non allattare durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Gli esperimenti sugli animali indicano che Tecentriq può avere effetti sul ciclo mestruale delle donne in età fertile (cfr. «Dati preclinici»). Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose, e adottare misure precauzionali attive per prevenire una gravidanza.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Tecentriq ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano affaticamento devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

La valutazione della sicurezza di Tecentriq in monoterapia si basa su dati aggregati ricavati da 5093 pazienti affetti da diversi tipi di tumore, e su dati supplementari di esposizione cumulativa in > 13'000 pazienti di tutti gli studi clinici (cfr. tabella 2). Gli effetti indesiderati più comuni (> 10%) messi in relazione con Tecentriq in monoterapia nell'ambito di studi clinici sono stati: stanchezza (29,0%), riduzione dell'appetito (19,9%), eruzione cutanea (19,5%), nausea (18,8%), piressia (17,9%), diarrea (17,9%), tosse (17,3%), artralgia (16,1%), dispnea (15,8%), anemia (14,3%), prurito (13,4%), astenia (13,0%), mal di schiena (12,2%), infezione delle vie urinarie (11,9%), vomito (11,7%), e valori di laboratorio dell'epatite anormali (11,2%) e cefalea (10,2%).

Gli effetti indesiderati (EI) osservati in studi clinici con l'impiego di Tecentriq nell'ambito di una terapia combinata (n=5196) sono anch'essi riportati nella tabella 2. Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati: anemia (35,3%), neutropenia (35,0%), nausea (34,5%), stanchezza (32,4%), eruzione cutanea (30,4%), alopecia (29,8%), diarrea (28,6%), neuropatia periferica (24,8%), stipsi (24,7%), trombocitopenia (24,2%), riduzione dell'appetito (23,4%), artralgia (20,9%), piressia (19,2%), vomito (18,9%), astenia (18,6%), valori di laboratorio dell'epatite anormali (18,4%), tosse (17,9%), dispnea (15,0%), dolore muscolo-scheletrico (15,6%), cefalea (14,5%), prurito (13,9%), leucopenia (13,9%), ipotiroidismo (13,7%), ipertensione (13,2%), infezione polmonare (12,3%), mal di schiena (11,4%), aumento dei livelli di ALT (11,4%), aumento dei livelli di AST (11,0%), edema periferico (10,8%) e rinofaringite (10,3%).

Terapia combinata con Tecentriq nel melanoma

Nello studio CO39262 (IMspire150), i pazienti che ricevevano Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib presentavano una frequenza più alta di valori epatici di laboratorio anomali (114/230, 49,6%), pancreatite (89/230, 38,7%), ipotiroidismo (60/230, 26,1%), ipertiroidismo (43/230, 18,7%), polmonite (29/230, 12,6%), meningoencefalite (6/230, 2,6%), diabete mellito (4/230, 1,7%), miosite (3/230, 1,3%), nefrite (3/230, 1,3%) e ipofisite (2/230, 0,9%).

Le reazioni indesiderate gravi più comuni (≥2%) sono stati piressia (5,7%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (2,2%).

Ulteriori informazioni su effetti indesiderati potenzialmente gravi sono descritte nel paragrafo «Descrizione di alcuni effetti indesiderati».

Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000).

La tabella 4 riassume tutti gli effetti indesiderati rilevanti osservati sotto Tecentriq, che si basano su dati aggregati di monoterapia e terapia di combinazione di diversi tipi di tumore.

Tabella 4: Sintesi degli effetti indesiderati manifestatisi in pazienti trattati con Tecentriq nell'ambito di studi clinici

^a Include segnalazioni di infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, infezione renale, pielonefrite acuta, micosi delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Pseudomonas, infezione delle vie urinarie da enterococchi, pielonefrite cronica, infezione delle vie urinarie da stafilococchi, ascesso renale, pielite e uretrite

^b Include segnalazioni di polmonite, bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, esacerbazione infettiva di una broncopneumopatia cronica ostruttiva, versamento pleurico infettivo, polmonite atipica, ascesso polmonare, infezione pleurica, polmonite post-procedurale, tracheobronchite, polmonite paraneoplastica e piopneumotorace

^c Include segnalazioni di trombocitopenia e riduzione del numero di trombociti

^d Include segnalazioni di neutropenia, riduzione del numero di neutrofili, neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, agranulocitosi e granulocitopenia

^e Include segnalazioni di riduzione del numero di globuli bianchi e leucopenia

^f Include segnalazioni di linfopenia e riduzione del numero di linfociti

^g Include segnalazioni di ipotiroidismo, aumento e riduzione dei livelli ematici di ormone tireostimolante, tiroidite autoimmune, gozzo, tiroidite, riduzione dei livelli ematici di tiroxina libera o triiodotironina, disturbi della tiroide, aumento dei livelli ematici di tiroxina libera o tiroxina totale, riduzione dei livelli ematici di triiodotironina totale, aumento dei livelli ematici di triiodotironina libera, livelli ematici di ormone tireostimolante anormali, sindrome del malato eutiroideo, coma da mixedema, test di funzionalità tiroidea anormali, riduzione della tiroxina, triiodotironina anormale, positività agli anticorpi anti-tiroide, tiroidite silente e tiroidite cronica, tiroidite immuno-mediata, mixedema, tiroidite acuta, triiodotironina libera anormale, triiodotironina elevata

^h Include segnalazioni di ipertiroidismo, morbo di Basedow, oftalmopatia endocrina, esoftalmo e ipertiroidismo primario

ⁱ Include segnalazioni di insufficienza surrenalica, deficit di glucocorticoidi, insufficienza surrenalica primaria, riduzione del cortisolo, insufficienza corticosurrenalica acuta, test di stimolazione con ACTH anormale, malattia di Addison, adrenalite, deficit di ormone adrenocorticotropo (ACTH), livelli ematici anormali di corticotropina, aumento dei livelli ematici di corticotropina, insufficienza corticosurrenalica secondaria

^j Include segnalazioni di diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica e chetoacidosi

^k Include segnalazioni di ipofisite e disturbi della termoregolazione

^l Include segnalazioni di ipomagnesiemia e bassi livelli di magnesio nel sangue

^m Include segnalazioni di ipopotassiemia e bassi livelli di potassio nel sangue

ⁿ Include segnalazioni di iponatriemia e bassi livelli di sodio nel sangue

^o Include segnalazioni di neuropatia periferica, neuropatia immuno-mediata, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motoria periferica, neuropatia autoimmune, amiotrofia nevralgica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia assonale, plessopatia lombosacrale, artropatia neuropatica e neuropatia tossica, infezione dei nervi periferici, neurite

^p Include segnalazioni di sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante

^q Include segnalazioni di encefalite, meningite, fotofobia ed encefalite autoimmune

^r Include segnalazioni di miastenia gravis

^s Include segnalazioni di pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e pericardite costrittiva

^t Segnalato in studi non inclusi nella serie di dati aggregata. La frequenza si basa sull'esposizione nell'ambito dell'intero programma

^u Include segnalazioni di ipertensione, aumento della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, aumento della pressione sistolica, ipertensione diastolica, pressione arteriosa non adeguatamente controllata e retinopatia ipertensiva, ipertensione essenziale, nefropatia ipertensiva, ipertensione ortostatica

^v Include segnalazioni di rinofaringite, congestione nasale e rinorrea

^w Include segnalazioni di ipossia, riduzione della saturazione di ossigeno e riduzione della PO₂

^x Include segnalazioni di polmonite, alveolite, tossicità polmonare, infiltrazione polmonare, bronchiolite, pneumopatia interstiziale, polmonite da radiazioni, opacità polmonare, pneumopatia alveolare, polmonite eosinofila, polmonite immuno-mediata, fibrosi polmonare, lesioni polmonari da radiazioni

^y Include segnalazioni di diarrea, evacuazioni frequenti e ipermotilità gastrointestinale, urgenza di evacuazione, diarrea emorragica

^z Include segnalazioni di colite, diverticolite, colite autoimmune, colite ischemica, colite microscopica, colite ulcerosa, enterocolite immuno-mediata

^aa Include segnalazioni di dolore orofaringeo, fastidio orofaringeo e irritazione della gola

^bb Include segnalazioni di pancreatite, pancreatite autoimmune, pancreatite acuta, aumento della lipasi e aumento dell'amilasi, aumento degli enzimi pancreatici e amilasi anormale

^cc Include segnalazioni di aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento della bilirubina nel sangue, aumento della gamma-glutamiltransferasi, ascite, aumento delle transaminasi, dolore epatico, iperbilirubinemia, valori aumentati nei test di funzionalità epatica, aumento degli enzimi epatici, disfunzione epatica, ipertransaminasemia, aumento dei livelli ematici di bilirubina non coniugata, iperammoniemia, aumento dei livelli di acidi biliari totali, aumento dei livelli di ammoniaca, epatopatia congestizia, aumento dei livelli di bilirubina nelle urine, aumento dei livelli ematici di bilirubina coniugata, epatomegalia, enzimi epatici anormali, valori anormali nei test di funzionalità epatica

^dd Include segnalazioni di ascite, epatite autoimmune, danno epatocellulare, epatite, epatite acuta, epatotossicità, epatopatia, danno epatico indotto da medicamenti, insufficienza epatica, steatosi epatica, lesione epatica, emorragia da varici esofagee, varici esofagee, epatomegalia ed epatite tossica

^ee Include segnalazioni di eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eritema, eruzione cutanea pruriginosa, dermatite acneiforme, eczema, dermatite, eruzione cutanea eritematosa, ulcerazione cutanea, eruzione cutanea papulare, follicolite, eruzione cutanea maculare, desquamazione cutanea, dermatite alle mani, eczema infetto, dermatite scrotale, eruzione cutanea nodulare, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea pustolosa, foruncoli, acne, esantema da medicamenti, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite seborroica, dermatite allergica, eritema palpebrale, tossicità cutanea, eruzione cutanea palpebrale, eritema fisso, eruzione cutanea papulosquamosa, eruzione cutanea vescicolare, vesciche cutanee, herpes labiale, pemfigoide, vescica di sangue in bocca

^ff Include segnalazioni di alopecia, madarosi, alopecia areata, alopecia totale e ipotricosi

^gg Include segnalazioni di dermatite bollosa, esantema esfoliativo, eritema multiforme, dermatite esfoliativa generalizzata, esantema tossico, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), dermatite esfoliativa, reazione da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e vasculite cutanea (casi di SJS e DRESS sono stati segnalati in studi non inclusi nella serie di dati aggregata)

hh Include segnalazioni di dermatite psoriasiforme, psoriasi guttata e psoriasi

ⁱⁱ Include segnalazioni di dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore osseo

^jj Include segnalazioni di miosite, rabdomiolisi, polimialgia reumatica, dermatomiosite, ascesso muscolare e presenza di mioglobina nelle urine

^kk Sono stati segnalati casi fatali in studi non inclusi nella serie di dati aggregata

^ll Include segnalazioni di aumento della creatinina nel sangue e ipercreatininemia

^mm Include segnalazioni di proteinuria, microalbuminuria, presenza di proteine nelle urine, emoglobinuria, sindrome nefrosica, anomalie urinarie e albuminuria

ⁿⁿ Include segnalazioni di nefrite, glomerulonefrite paraneoplastica, glomerulonefrite cronica, porpora di Schönlein-Henoch, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite autoimmune, nefrite allergica, glomerulonefrite, sindrome nefrosica e glomerulonefrite mesangioproliferativa

^oo Include segnalazioni di reazioni associate all'infusione e sindrome da rilascio di citochine

** Segnalata dopo l'introduzione sul mercato al di fuori della serie di dati aggregati. La frequenza indicata si basa sull'esposizione a livello dell'intero programma

Dati post-marketing

Le seguenti reazioni avverse al medicamento sono state identificate con Tecentriq durante la sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse al medicamento identificate durante la sorveglianza post-marketing sono elencate secondo la classificazione sistemica organica MedDRA.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: linfoistiocitosi emofagocitica ^a.

Patologie del sistema nervoso

Raro: paralisi del nervo facciale ^a.

Raro: mielite ^a.

Patologie dell'occhio

Non comune: uveite ^a.

^a Segnalata nell'ambito della sorveglianza post-marketing al di fuori della serie di dati aggregati. La frequenza si basa sull'esposizione a livello dell'intero programma.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

I dati seguenti contengono informazioni su effetti indesiderati importanti durante la monoterapia con Tecentriq. Sono riportati i dettagli relativi agli effetti indesiderati importanti legati all'utilizzo di Tecentriq nell'ambito di una terapia di combinazione solo quando si sono potute osservare differenze clinicamente rilevanti rispetto alla monoterapia con Tecentriq. Per la gestione dei seguenti eventi cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, generali».

Infezioni

Nell'ambito di studi clinici su 5093 pazienti affetti da diverse patologie tumorali che hanno ricevuto Tecentriq, si sono sviluppate infezioni nel 41,7% dei pazienti, tra cui infezioni di grado 3 (8,2%), di grado 4 (1,7%) e di grado 5 (0,9%). Infezioni delle vie urinarie e polmonite sono state le infezioni di grado 3 o superiore più comuni, insorte rispettivamente nel 2,5 e nel 2,3% dei pazienti. Nello studio sul melanoma (CO39262) le infezioni si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si sono sviluppate infezioni nel 60,4% (139/230) dei pazienti, comprese infezioni di grado 3−4 nell'8,7% (20/230) e di grado 5 nell'1,7% (4/230) dei pazienti. L'infezione più ricorrente è stata l'infezione delle vie urinarie, che si è sviluppata nel 7,8% (18/230) dei pazienti.

Linfoistiocitosi emofagocitica

Meno dello 0,1% (2/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). Il tempo all'insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 1,6 a 3,8 mesi). La durata è stata di 1,1 mesi (intervallo: da 0,9 a 1,4 mesi). In 1 paziente (< 0,1%) l'HLH ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. In nessuno dei due pazienti è stato necessario l'uso di corticosteroidi.

Polmonite immuno-mediata

Il 3,4% (150/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una polmonite. In tre dei 150 pazienti l'evento ha avuto esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,0 mesi (intervallo: da 0,1 a 29,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,7 mesi (intervallo: da 0 a 27,8+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 36 pazienti (0,7%) la polmonite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. L'1,7% (85/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq ha sviluppato una polmonite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si è sviluppata una polmonite immuno-correlata con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppata polmonite immuno-correlata nel 12,6% (29/230) dei pazienti e nell'1,3% (3/230) dei pazienti è stata di grado 3−4.

Epatite immuno-mediata

L'1,7% (87/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'epatite. In tre degli 80 pazienti l'evento ha avuto esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 0,0 a 25,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (intervallo: da 0 a 32,4+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). L'epatite ha portato a un'interruzione del trattamento con Tecentriq in 18 pazienti (0,4%). Nello 0,6% (30/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di epatite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si è sviluppata un'epatite immuno-correlata con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppata un'epatite immuno-correlata nel 53,0% (122/230) dei pazienti ed è stata di grado 3−4 nel 22,2% (51/230) dei pazienti e di grado 5 nello 0,9% (2/230) dei pazienti. Per la maggior parte degli eventi relativi all'epatite immuno-correlata che sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib si è trattato di valori di laboratorio anomali (114 su 122 pazienti [93,4%]).

Colite immuno-mediata

L'1,2% (61/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una colite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,9 mesi (intervallo: da 0,5 a 17,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (intervallo: da 0,1 a 50,2+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 22 pazienti (0,4%) la colite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. Nello 0,5% (28/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di colite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si sono sviluppate diarrea o colite con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si sono sviluppate diarrea o colite nel 50,4% (116/230) dei pazienti e nel 3,0% (7/230) dei pazienti queste sono state di grado 3−4.

Endocrinopatie immuno-mediate

Patologie della tiroide

L'8,6% (364/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato ipotiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 0 a 34,5 mesi).Il 2,6% (131/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato ipertiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 0 a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 2,5 mesi (intervallo: da 0+ a 47,7+; il simbolo + indica un valore censurato).

Il 4,9% (23/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel ha sviluppato ipertiroidismo. Un paziente (0,2%) ha interrotto il trattamento a causa dell'ipertiroidismo.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si sono sviluppati ipotiroidismo e ipertiroidismo con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppato ipotiroidismo nel 26,1% (60/230) dei pazienti; non si sono verificati eventi di grado 3−4. Si è sviluppato ipertiroidismo nel 18,7% (43/230) dei pazienti ed è stato di grado 3−4 nello 0,9% (2/230) dei pazienti.

Insufficienza surrenalica

Lo 0,5% (25/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,5 mesi (intervallo: da 0,1 a 21,4 mesi). L'insufficienza surrenalica ha determinato l'interruzione del trattamento in 5 pazienti (< 0,1%). Nello 0,4% (21/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di insufficienza surrenalica ha reso necessario l'uso di corticosteroidi. L'1,5% (7/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel ha sviluppato un'insufficienza surrenalica. Nello 0,8% (4/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel è insorta un'insufficienza surrenalica che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

Ipofisite

Lo 0,1% (6/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'ipofisite. Il tempo mediano di insorgenza in questi pazienti è stato di 6,1 mesi (intervallo: da 0,8 a 13,7 mesi). L'ipofisite ha portato all'interruzione di Tecentriq in 1 paziente (< 0,1%) e ha reso necessario l'uso di corticosteroidi in < 0,1% (5/5093) dei pazienti in trattamento con Tecentriq. Lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con Tecentriq nel corso di uno studio con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino ha sviluppato ipofisite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,7 mesi (intervallo: da 5,0 a 8,8 mesi). Per tutti e tre i pazienti è stato necessario un trattamento con corticosteroidi.

Diabete mellito

Lo 0,5% (26/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato diabete mellito. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,4 mesi (intervallo: da 0,1 a 29,0 mesi). La durata mediana è stata di 9,2 mesi (intervallo: da 0,1 a 51,2+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 3 pazienti (< 0,1%) il diabete mellito ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq e tre pazienti hanno avuto bisogno di un trattamento con corticosteroidi.

Si è sviluppato diabete mellito nel 2,0% (10/493) dei pazienti affetti da HCC che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con bevacizumab. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,4 mesi (intervallo: da 1,2 a 8,3 mesi). In nessuno dei casi di diabete mellito è stata necessaria l'interruzione di Tecentriq.

Meningoencefalite immuno-mediata

Lo 0,5% (24/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una meningoencefalite. Il tempo fino all'interruzione è stato di 0,5 mesi (intervallo: da 0 a 12,5 mesi). La durata mediana è stata di 0,7 mesi (intervallo: da 0,1+ a 14,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). La meningoencefalite ha portato all'interruzione di Tecentriq in 9 pazienti (0,2%) e ha reso necessario l'uso di corticosteroidi nello 0,3% (14/5093) dei pazienti in trattamento con Tecentriq.

Neuropatie immuno-mediate

Sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante

Lo 0,1% (6/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato sindrome di Guillain-Barré e polineuropatie demielinizzanti. Il tempo mediano all'insorgenza di questo evento è stato di 4,1 mesi (intervallo: da 0,6 a 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (intervallo: da 0,6 a 24,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). La sindrome di Guillain-Barré ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (3/5093) dei pazienti, l'insorgenza della sindrome di Guillain-Barré ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Paralisi del nervo facciale immuno-mediata

Meno dello 0,1% (1/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una paralisi del nervo facciale. Il tempo all'insorgenza è stato di 0,95 mesi. La durata è stata di 1,1 mesi. L'evento non ha richiesto la somministrazione di corticosteroidi e non ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq.

Mielite immuno-mediata

Meno dello 0,1% (1/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una mielite immuno-mediata. Il tempo all'insorgenza è stato di 0,76 mesi. L'evento ha richiesto la somministrazione di corticosteroidi ma non ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq.

Pancreatite immuno-mediata

Lo 0,8% (43/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una pancreatite, inclusi incrementi dei livelli sierici di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,2 mesi (intervallo: da 0 a 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 0,9 mesi (intervallo: da 0 a 24,8+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 3 (< 0,1%) pazienti la pancreatite ha comportato l'interruzione dell'uso di Tecentriq. In < 0,1% (7/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di pancreatite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Miosite immuno-mediata

Lo 0,6% (33/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato miosite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,6 mesi (intervallo: da 0,4 a 11,5 mesi). La durata mediana è stata di 4,8 mesi (intervallo da 0,3 a 51,1+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 6 pazienti (0,1%) la miosite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. Nello 0,2% (11/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di miosite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nefrite immuno-mediata

Lo 0,3% (13/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una nefrite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,1 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,4 mesi). La nefrite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 6 pazienti (0,1%). Sei pazienti (0,1%) hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi.

Gravi reazioni cutanee immuno-mediate

Lo 0,6% (31/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato gravi reazioni avverse cutanee (SCAR). In uno dei 31 pazienti l'evento ha avuto esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 15,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 0 a 37,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). Le SCAR hanno portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 3 pazienti (< 0,1%). Nello 0,2% (10/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia sono insorte SCAR che hanno richiesto la somministrazione sistemica di corticosteroidi.

Malattie del pericardio immuno-mediate

Lo 0,9% (48/5093) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato malattie del pericardio. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 0,2 a 17,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (intervallo: da 0 a 51,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). Le malattie del pericardio hanno portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 3 pazienti (< 0,1%). Nello 0,1% (7/5093) dei pazienti sono insorte malattie del pericardio che hanno richiesto la somministrazione di corticosteroidi.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche Tecentriq può innescare una risposta immunitaria. In diversi studi clinici di fase III, il 13,1−38,5% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro il medicamento in relazione al trattamento (anticorpi anti-terapeutico – ATA). Il 4,3−19,9% dei pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti (NAb) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»).

Nelle serie di dati aggregati di pazienti che hanno ricevuto atezolizumab in monoterapia (n=3460) o in terapia combinata (n=2285), nella popolazione ADA-positiva e ADA-negativa sono stati osservati rispettivamente i seguenti tassi di eventi avversi: eventi avversi di grado 3−4: 45,9% vs 39,1%; eventi avversi gravi: 39,4% vs 33,0%; eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento: 8,4% vs 7,7% (in monoterapia); eventi avversi di grado 3−4: 63,9% vs 60,9%; eventi avversi gravi: 43,9% vs 35,6%; eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento: 22,8% vs 18,4% (nell'ambito della terapia combinata).

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FF05

Meccanismo d'azione

Attraverso il legame di PD-L1 ai recettori PD-1 e B7.1 sulle cellule T, l'attività citotossica delle cellule T viene soppressa grazie all'inibizione della proliferazione e della produzione di citochine delle cellule T. PD-L1 può essere espresso sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e può contribuire a inibire la risposta immunitaria anti-tumorale nel microambiente.

Atezolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 (immunoglobulina G1) umanizzato, con porzione F_c modificata, che si lega direttamente a PD-L1 e blocca le interazioni con PD-1 e B7.1. Questo porta alla rimozione dell'inibizione della risposta immunitaria mediata dalla via di segnalazione PD-L1/PD-1 e alla riattivazione della risposta immunitaria anti-tumorale. Atezolizumab non ha effetti sull'interazione PD-L2/PD-1. In modelli murini singenici, il blocco dell'attività di PD-L1 ha portato a una riduzione della crescita tumorale.

La duplice inibizione delle vie del segnale PD-1/PD-L1 e MAPK nonché delle vie BRAF e MEK, sopprime la crescita tumorale in modelli di tumore nel topo e migliora l'immunogenicità del tumore grazie ad un aumento della presentazione dell'antigene, dell'infiltrazione e dell'attivazione delle cellule T rispetto alla terapia mirata da sola.

Efficacia clinica

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

1L nell'NSCLC metastatico non squamoso

IMpower150

L'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, sono state valutate nello studio in aperto, randomizzato, di fase III, GO29436 (IMpower150) su pazienti con NSCLC non squamoso metastatico non precedentemente trattato con chemioterapia. Complessivamente sono stati inclusi nello studio 1202 pazienti che sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere uno dei regimi terapeutici descritti di seguito. La randomizzazione è stata stratificata in funzione del sesso, della presenza di metastasi epatiche e dell'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (CT) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC).

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento seguenti:

·Braccio A: 1200 mg Tecentriq, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli.

·Braccio B: 1200 mg Tecentriq, 15 mg/kg bevacizumab, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli.

·Braccio C: 15 mg/kg bevacizumab, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli.

Carboplatino e paclitaxel sono stati somministrati fino al completamento di 4 o 6 cicli o fino al verificarsi di una progressione della malattia, oppure fino all'insorgere di tossicità inaccettabile, a seconda di quale di questi eventi si presentava per primo. La dose iniziale di paclitaxel per i pazienti di etnia asiatica era di 175 mg/m² a causa del più alto grado di tossicità ematologica rilevato nei pazienti provenienti dai paesi asiatici rispetto a quelli provenienti da altri paesi.

I pazienti che non hanno presentato progressione della malattia al termine o in seguito a interruzione di una chemioterapia a base di platino hanno ricevuto:

·Braccio A: 1200 mg Tecentriq endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore.

·Braccio B: 1200 mg Tecentriq e 15 mg/kg bevacizumab endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. La somministrazione di Tecentriq è stata portata avanti fino alla perdita del beneficio clinico, e la somministrazione di bevacizumab è stata portata avanti fino al verificarsi di progressione della malattia o all'insorgere di tossicità inaccettabile.

·Braccio C: 15 mg/kg bevacizumab endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino al verificarsi di progressione della malattia o all'insorgere di tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati esclusi se presentavano un'anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi dell'SNC attive o non trattate, chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all'indagine di imaging. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane.

I campioni tumorali sono stati valutati per l'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e i risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi riportate di seguito.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale relative alla popolazione di studio (ITT) erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L'età mediana in questo studio era pari a 63 anni (intervallo: da 31 a 90 anni) e il 60% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di etnia caucasica (82%). Circa il 10% dei pazienti presentava mutazioni note di EGFR, il 4% mostrava traslocazioni note di ALK, il 14% manifestava metastasi epatiche al basale e i pazienti erano perlopiù fumatori o ex-fumatori (80%). Complessivamente, 95% dei pazienti presentava un NSCLC non squamoso caratterizzato istologicamente come adenocarcinoma. Il performance status basale secondo l'ECOG era pari a 0 (43%) o 1 (57%).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale nei pazienti con un'espressione di PD-L1 ≥1% sulle TC o ≥1% sulle IC (qui di seguito identificati come espressione di PD-L1 ≥1%), che non presentavano alcuna mutazione di EGFR o traslocazione di ALK, erano equilibrati tra i due bracci di trattamento. 51% dei tumori dei pazienti presentava un'espressione di PD-L1 ≥1%, mentre il 49% dei tumori dei pazienti presentava un'espressione di PD-L1< 1% sulle TC e < 1% sulle IC.

La popolazione di studio ITT-WT comprende la totalità dei pazienti randomizzati, ad eccezione di quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Al momento dell'analisi finale dell'OS con Tecentriq + carboplatino + paclitaxel (CP) rispetto a bevacizumab + CP la durata mediana di follow-up è stata di 39,3 mesi. Per la popolazione di studio ITT-WT con pazienti i cui tumori presentavano un'espressione di PD-L1 ≥1%, nel gruppo Tecentriq + CP si è registrato un miglioramento dell'OS in confronto al gruppo bevacizumab + CP (HR non stratificata: 0,71; [IC al 95%: 0,55, 0,91] non testata formalmente in ragione del piano di analisi statistica), per cui l'OS mediano nel gruppo Tecentriq + CP è stato di 24,4 mesi (8,4 mesi più lungo dell'OS mediano di 16,0 mesi osservato nel gruppo bevacizumab + CP). Ciò corrisponde a una diminuzione relativa del rischio di decesso del 29% legata a Tecentriq + CP in confronto a bevacizumab + CP per questa popolazione. Il tasso di sopravvivenza per la popolazione di studio ITT-WT (espressione di PD-L1 ≥1%) a un anno dall'inizio del trattamento era, secondo l'analisi di Landmark, del 70,6% nel gruppo Tecentriq + CP contro 55,9% nel gruppo bevacizumab + CP, e del 51,5% contro 36,9% a due anni.

Al momento dell'analisi finale della PFS, l'Hazard Ratio non stratificata della PFS è stata di 0,74 [IC al 95%: 0,58, 0,94] nei pazienti sotto Tecentriq + CP in confronto ai pazienti sotto bevacizumab + CP (popolazione di studio ITT-WT con un'espressione di PD-L1 ≥1%).

IMpower130

In uno studio randomizzato, in aperto, di fase III – GO29537 (IMpower130) – sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino in pazienti affetti da NSCLC non squamoso metastatico che non avevano ricevuto precedenti chemioterapie. I pazienti, inclusi quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 dopo l'arruolamento nello studio e hanno ricevuto uno dei trattamenti descritti nella tabella 5. La randomizzazione è stata stratificata in base al sesso, alla presenza di metastasi epatiche e all'espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC. I pazienti trattati con il regime terapeutico B avevano l'opportunità di passare alla monoterapia con Tecentriq in seguito alla progressione della malattia.

Tabella 5: Regimi di trattamento endovenoso in IMpower130

^a La somministrazione di Tecentriq viene proseguita fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore.

^b Nab-paclitaxel è somministrato nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo.

^c Nab-paclitaxel e carboplatino sono somministrati fino al completamento di 4-6 cicli, alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifica prima.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anamnesi di malattie autoimmuni e i pazienti immunizzati con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni prima della randomizzazione, che avevano ricevuto immunostimolanti nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane prima della randomizzazione, o che presentavano metastasi attive o non trattate nel SNC. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane nelle prime 48 settimane dopo il ciclo 1, quindi ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e le malattie di base della popolazione dello studio (n=723) erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. L'età media era di 64 anni (intervallo: da 18 a 86 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (57%) e di etnia bianca (90%). All'inizio dello studio, il 14,8% dei pazienti presentava metastasi epatiche e la maggior parte dei pazienti era costituita da fumatori o ex-fumatori (88%). La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 1 (58,7%).

L'analisi primaria è stata effettuata su tutti i pazienti, esclusi quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK (n=685), popolazione ITT-WT. I due endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS valutata dal medico sperimentatore. Di seguito sono riepilogati i risultati più importanti di questo studio con un follow-up mediano della sopravvivenza di 18,6 mesi.

Il trattamento con atezolizumab + carboplatino + nab-paclitaxel (atezo + CnP) è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a carboplatino + nab-paclitaxel (CnP). Nei pazienti della popolazione ITT-WT, l'OS mediana è stata più lunga di 4,7 mesi nel braccio di trattamento atezo + CnP: 18,6 mesi (IC al 95%: 15,8; 21,2), contro 13,9 mesi (IC al 95%: 12,0; 18,7) nel braccio CnP (valore p stratificato = 0,030). L'HR stratificato era 0,79 (IC al 95%: 0,64; 0,98), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte con atezo + CnP del 21% rispetto a CnP.

Il trattamento con atezolizumab + CnP è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo rispetto a CnP della PFS valutata dal medico sperimentatore (secondo i criteri RECIST v1.1). Nei pazienti della popolazione ITT-WT, la PFS mediana è stata numericamente maggiore nel braccio di trattamento atezo + CnP: 7,0 mesi (IC al 95%: 6,3; 7,3), contro 5,5 mesi (IC al 95%: 4,4; 5,9) nel braccio CnP (valore p stratificato < 0,0001). L'HR stratificato era 0,64 (IC al 95%: 0,54; 0,76).

La percentuale di pazienti ITT-WT con una risposta obiettiva confermata, valutata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1, è stata del 17,6% più elevata nel braccio di trattamento atezo + CnP rispetto al braccio CnP (49,3% vs 31,7%).

In tutti i sottogruppi PD-L1, indipendentemente dall'espressione, è stato ottenuto un beneficio in termini di OS e PFS salvo i pazienti con metastasi epatiche. Sulla base di un'analisi per sottogruppi su un numero limitato di pazienti (n=101) con metastasi epatiche, la somministrazione di atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino non sembra determinare un miglioramento dell'efficacia rispetto a nab-paclitaxel e carboplatino in questa popolazione (HR: 0,96; IC al 95%: 0,61; 1,51 per la PFS e HR: 1,21; IC al 95%: 0,73; 2,00 per l'OS).

NSCLC in fase iniziale

IMpower010

Per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq per il trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC in stadio da IB (tumori ≥4 cm) a IIIA (secondo il sistema di classificazione UICC/AJCC, 7^a edizione) è stato condotto uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato di fase III, GO29527 (IMpower010). Complessivamente 1280 dei pazienti arruolati nello studio, che avevano subito una resezione completa del tumore, erano idonei a ricevere fino a 4 cicli di una chemioterapia a base di cisplatino. Nella tabella 6 sono descritti i regimi di chemioterapia a base di cisplatino.

Tabella 6: Regimi di trattamento per la chemioterapia endovenosa nello studio IMpower010

Al termine della chemioterapia a base di cisplatino (fino a 4 cicli), un totale di 1005 pazienti è stato randomizzato in rapporto di 1:1 al trattamento con Tecentriq (braccio A) o con la migliore terapia di supporto (braccio B). Tecentriq è stato somministrato a una dose fissa di 1200 mg come infusione e.v. ogni 3 settimane per 16 cicli, salvo in caso di insorgenza di una recidiva della malattia o di tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per il sesso, lo stadio della malattia, l'istologia e l'espressione di PD-L1 (valutata con il test VENTANA PD-L1 [SP142]).

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un'anamnesi di malattie autoimmuni o ai quali erano stati somministrati vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti la randomizzazione o principi attivi immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione. Il tumore è stato valutato all'inizio della fase di randomizzazione, ogni 4 mesi nel primo anno dopo il ciclo 1, giorno 1, poi ogni 6 mesi fino al 5^o anno e successivamente ogni anno.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i bracci di trattamento. L'età mediana era di 62 anni (intervallo: da 26 a 84 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di etnia bianca (73%), il 24% di etnia asiatica. La maggior parte dei pazienti era costituita da fumatori o ex fumatori (78%) e il performance status ECOG all'inizio dello studio era 0 (55%) o 1 (44%). Complessivamente, la malattia è stata classificata di stadio IB nel 12% dei pazienti, di stadio II nel 47% e di stadio IIIA nel 41%. Sulla base della valutazione mediante test VENTANA PD-L1 (SP263), la percentuale di pazienti affetti da tumori con espressione di PD-L1 ≥1% nelle TC era del 55% e la percentuale di pazienti affetti da tumori con espressione di PD-L1 ≥50% nelle TC era del 26%.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) secondo la valutazione del medico sperimentatore. La DFS era definita come il tempo dalla randomizzazione al verificarsi di uno dei seguenti eventi: prima recidiva di malattia documentata, nuovo NSCLC primario o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificava prima. L'endpoint primario di efficacia era la valutazione della DFS nella popolazione di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% nelle TC (secondo il test SP263) e malattia in stadio da II a IIIA. Principali endpoint secondari di efficacia comprendevano la valutazione della DFS nella popolazione di pazienti con espressione di PD-L1 ≥50% nelle TC (secondo il test SP263) e malattia in stadio da II a IIIA, e la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione ITT.

Nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥50% nelle TC e malattia in stadio da II a IIIA (n=229) un miglioramento clinicamente rilevante della DFS è stato dimostrato, con un HR non stratificato di 0,43 (IC 95%: 0,27, 0,68). La DFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti del braccio Tecentriq (IC 95%: 42,3 mesi, NR) ed è stata di 35,7 mesi (IC 95%: 29,7, NR) nei pazienti del braccio con la migliore terapia di supporto. I dati di OS non erano maturi al momento dell'analisi ad interim della DFS, con una mortalità di circa il 16,2% in entrambi i bracci nella popolazione con espressione di PD-L1 ≥50% nelle TC e malattia in stadio da II a IIIA. Un'analisi esplorativa della OS ha mostrato una tendenza a favore di Tecentriq rispetto alla migliore terapia di supporto in questa popolazione di pazienti (HR non stratificato = 0,37; [IC 95%: 0,18, 0,74]).

NSCLC pretrattati con chemioterapia

OAK

È stato condotto uno studio multicentrico, internazionale, in aperto, randomizzato, di fase III, GO28915 (OAK), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico la cui malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia contenente platino. Nello studio sono stati inclusi complessivamente 1225 pazienti; nell'analisi primaria di efficacia sono stati inclusi i primi 850 pazienti randomizzati, mentre l'analisi secondaria di efficacia si è basata su tutti i 1225 pazienti'. I pazienti idonei sono stati stratificati sulla base dello stato di espressione di PD-L1 nelle IC infiltranti il tumore, del numero di precedenti regimi chemioterapici e del tipo istologico. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Tecentriq o docetaxel. Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti con malattie autoimmuni note all'anamnesi, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, impiego di vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l'ammissione allo studio o uso di principi attivi immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o di medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'ammissione allo studio. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane durante le prime 36 settimane, quindi ogni 9 settimane. Nei campioni di tessuto tumorale è stata valutata prospetticamente l'espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC; i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi con espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia dei primi 850 pazienti randomizzati che sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia all'inizio del trattamento erano simili nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: da 33 a 85); il 61% dei pazienti era di sesso maschile. La maggioranza dei pazienti (70%) era di razza bianca. Quasi tre quarti dei pazienti (74%) presentavano un'istologia non squamosa, il 10% aveva una mutazione nota di EGFR e lo 0,2% traslocazioni note di ALK, nel 10% erano presenti metastasi nel SNC all'inizio del trattamento e la maggior parte dei pazienti era costituita da fumatori o ex-fumatori (82%). Il performance status ECOG all'inizio del trattamento era pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 75% dei pazienti era stato trattato in precedenza solo con un regime terapeutico contenente platino. I dati demografici e le caratteristiche della malattia registrati all'analisi secondaria di efficacia concordavano con le rilevazioni fatte all'analisi primaria di efficacia.

Tecentriq è stato somministrato come infusione e.v. a una dose fissa di 1200 mg ogni 3 settimane. Non era consentito ridurre la dose. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore. Docetaxel è stato somministrato come infusione e.v. a un dosaggio di 75 mg/m² nel giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni, fino alla progressione della malattia. Con riferimento a tutti i pazienti trattati, nell'analisi primaria di efficacia la durata mediana del trattamento è stata di 2,1 mesi nel braccio docetaxel e di 3,4 mesi nel braccio Tecentriq.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). Di seguito sono riassunti i risultati più importanti di questo studio, che sono stati ottenuti dall'analisi primaria di efficacia sui primi 850 pazienti randomizzati con un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 21 mesi (data del cut-off: 07.07.2016). Il trattamento con Tecentriq è stato associato, rispetto a docetaxel, con un prolungamento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'OS. L'OS mediana dei primi 850 pazienti randomizzati della popolazione ITT («intention-to-treat») nel braccio Tecentriq è stata più lunga di 4,2 mesi: è stata di 9,6 mesi (IC al 95%: 8,6; 11,2) nel braccio docetaxel e di 13,8 mesi (IC al 95%: 11,8; 15,7) nel braccio Tecentriq (valore p stratificato = 0,0003). L'hazard ratio (HR) era 0,73 (IC al 95%: 0,62; 0,87), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte del 27% con Tecentriq rispetto a docetaxel (analisi stratificata). Le curve di Kaplan-Meier mostravano, a partire da circa 3 mesi, una chiara separazione a favore del braccio Tecentriq, che si è mantenuta anche in seguito. Allo stesso modo, anche nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% sulle TC o sulle IC, il trattamento con Tecentriq è stato associato a un prolungamento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'OS rispetto a docetaxel. L'OS mediana dei pazienti nel braccio Tecentriq è stata più lunga di 5,4 mesi: è stata di 10,3 mesi (IC al 95%: 8,8; 12,0) nel braccio docetaxel e di 15,7 mesi (IC al 95%: 12,6; 18,0) nel braccio Tecentriq (valore p stratificato = 0,0102). L'HR era 0,74 (IC al 95%: 0,58; 0,93), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte del 26% con Tecentriq rispetto a docetaxel (analisi stratificata).

L'analisi dell'OS nei sottogruppi di pazienti con espressione di PD-L1 ≥50% sulle TC o ≥10% sulle IC, con espressione di PD-L1 ≥5% sulle TC o sulle IC oppure con espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC ha mostrato che la durata mediana dell'OS è stata maggiore in tutti i sottogruppi di espressione di PD-L1 esaminati. I valori sono i seguenti: espressione di PD-L1 ≥50% sulle TC o ≥10% sulle IC: OS mediana di 20,5 mesi (IC al 95%: 17,5; NA) nel braccio Tecentriq e di 8,9 mesi (IC al 95%: 5,6; 11,6) nel braccio docetaxel (HR = 0,41, IC al 95%: 0,27; 0,64); espressione di PD-L1 ≥5% sulle TC o sulle IC: OS mediana di 16,3 mesi (IC al 95%: 13,3; 20,1) nel braccio Tecentriq e di 10,8 mesi (IC al 95%: 8,8; 12,7) nel braccio docetaxel (HR = 0,67, IC al 95%: 0,49; 0,90); espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC: OS mediana di 12,6 mesi (IC al 95%: 9,6; 15,2) nel braccio Tecentriq e di 8,9 mesi (IC al 95%: 7,7; 11,5) nel braccio docetaxel (HR = 0,75, IC al 95%: 0,59; 0,96).

Complessivamente, i risultati per la sopravvivenza complessiva nell'analisi primaria di efficacia (850 pazienti) nel gruppo ITT e nei sottogruppi PD-L1 hanno mostrato un beneficio in termini di OS con Tecentriq in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC.

La percentuale di pazienti ITT con una risposta confermata sulla base dei criteri RECIST V1.1 secondo la valutazione del medico sperimentatore era paragonabile nei due bracci: 13,4% (IC al 95%: 10,32; 17,02) nel braccio docetaxel e 13,6% (IC al 95%: 10,53; 17,28) nel braccio Tecentriq. Il trattamento con Tecentriq è stato associato al conseguimento di una risposta duratura. La DOR mediana tra i responder è stata significativamente più lunga (16,3 mesi) nel braccio Tecentriq che nel braccio docetaxel (6,2 mesi). Nel gruppo ITT la PFS mediana è stata di 2,8 mesi (IC al 95%: 2,6; 3,0) nel braccio Tecentriq e di 4,0 mesi (IC al 95%: 3,3; 4,2) nel braccio docetaxel, con HR di 0,95 (IC al 95% 0,82; 1,10).

Un miglioramento dell'OS con Tecentriq rispetto a docetaxel è stato osservato sia nei pazienti con NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] 0,73, IC al 95%: 0,60; 0,89; OS mediana di 15,6 mesi con Tecentriq e di 11,2 mesi con docetaxel) sia nei pazienti con NSCLC squamoso (HR 0,73, IC al 95%: 0,54; 0,98; OS mediana di 8,9 mesi con Tecentriq e di 7,7 mesi con docetaxel).

All'analisi secondaria di efficacia (data del cut-off: 23.01.2017) con un tempo di follow-up mediano di 26 mesi, il trattamento con Tecentriq ha continuato ad essere associato con un prolungamento statisticamente significativo dell'OS in confronto a docetaxel. L'OS mediana di tutti i 1225 pazienti randomizzati è stata di 3,5 mesi più lunga nel braccio con Tecentriq: rispettivamente 13,3 mesi (IC al 95%: 11,3; 14,9) nel braccio Tecentriq e 9,8 mesi (IC al 95%: 8,8; 11,3) nel braccio docetaxel. L'HR stratificata è stata di 0,80 (IC al 95%: 0,70; 0,92).

POPLAR

È stato effettuato uno studio multicentrico internazionale in aperto, randomizzato, controllato, di fase II, GO28753 (POPLAR), su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico che avevano mostrato una progressione durante o dopo una chemioterapia contenente platino. La variabile di efficacia primaria era la sopravvivenza complessiva. Complessivamente sono stati randomizzati con rapporto 1:1 al trattamento con Tecentriq o docetaxel 287 pazienti. La randomizzazione è stata stratificata sulla base dell'espressione di PD-L1, del numero di precedenti regimi chemioterapici e del tipo istologico. Un'analisi attualizzata con un totale di 200 decessi registrati e una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 22 mesi ha evidenziato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con Tecentriq e di 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR 0,69, IC al 95%: 0,52; 0,92). L'ORR è stato del 15,3% con Tecentriq e del 14,7% con docetaxel; la DOR mediana è stata di 18,6 mesi con Tecentriq e di 7,2 mesi con docetaxel.

Terapia di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (1L ES – SCLC)

IMpower133

Lo studio di fase I/III GO30081 (IMpower133) - studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo - è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con carboplatino ed etoposide nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) non precedentemente trattati con chemioterapia e con performance status basale secondo l'ECOG pari a 0 o 1. Complessivamente 403 pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi terapeutici: braccio A: Tecentriq 1200 mg + carboplatino AUC 5 + etoposide 100 mg/m² mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane su quattro cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con Tecentriq 1200 mg ogni 3 settimane; oppure braccio B: placebo + carboplatino AUC 5 + etoposide 100 mg/m² mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane su quattro cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con placebo ogni 3 settimane. Tecentriq e carboplatino sono stati somministrati al giorno 1, etoposide ai giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di induzione. Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al termine dei quattro cicli o fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di una tossicità inaccettabile, a seconda di quale di questi eventi si è verificato per primo. Tecentriq è stato somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. La randomizzazione è stata stratificata sulla base del sesso, dello stato di performance ECOG (0 o 1) e della presenza di metastasi cerebrali.

Sono stati esclusi da questo studio i pazienti con metastasi dell'SNC attive o non trattate, anamnesi positiva per malattia autoimmune, vaccinazione con vaccini vivi attenuati nel corso delle 4 settimane precedenti la randomizzazione, trattamento con medicamenti immunosoppressori sistemici nella settimana precedente la randomizzazione. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane nelle prime 48 settimane dopo il ciclo 1, giorno 1, e in seguito ogni 9 settimane. Nei pazienti che in seguito alla progressione della malattia sono stati trattati ulteriormente, la valutazione del tumore è avvenuta ogni 6 settimane fino a interruzione del trattamento.

Nelle popolazioni di analisi primaria, i dati demografici e le caratteristiche della malattia sono stati equamente bilanciati tra i due bracci di trattamento. Complessivamente sono stati randomizzati nello studio 403 pazienti: 201 pazienti nel braccio A con Tecentriq, carboplatino ed etoposide e 202 pazienti nel braccio B con placebo, carboplatino ed etoposide. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: da 26 a 90 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (65%) e di pelle chiara (80%), il 9% aveva metastasi cerebrali e quasi tutti (97%) erano fumatori o lo erano stati. Il valore di partenza dello stato di performance ECOG era pari a 0 (35%) oppure 1 (65%).

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata dal medico sperimentatore. Qui di seguito sono riportati i risultati più importanti di questo studio con un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 13,9 mesi.

Il trattamento con Tecentriq + carboplatino ed etoposide (CE) è stato associato con un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto all'utilizzo di placebo + CE. Dei pazienti nel gruppo ITT, l'OS mediana nel braccio di trattamento Tecentriq + CE è stata di 2 mesi più lunga, cioè 12,3 mesi (IC al 95%: 10,8; 15,9), in confronto ai 10,3 mesi (IC al 95%: 9,3; 11,3) del braccio placebo + CE (valore p stratificato = 0,0069). L'HR stratificata è stata di 0,70 (IC al 95%: 0,54; 0,91), il che corrisponde a una riduzione relativa del rischio di morte del 30% con l'utilizzo di Tecentriq + CE rispetto a placebo + CE. Dopo 12 mesi, il 51,7% dei pazienti del braccio di trattamento Tecentriq + CE e il 38,2% dei pazienti nel braccio di trattamento placebo + CE era ancora in vita. Nei pazienti al di sotto di 65 anni, l'OS mediana nel braccio Tecentriq + CE è stata di 12,1 mesi contro gli 11,5 mesi del braccio placebo + CE (HR non stratificata 0,92; IC al 95%: 0,64; 1,32). Nei pazienti di 65 anni e più, l'OS mediana è stata di 12,5 mesi nel braccio Tecentriq + CE, contro i 9,6 mesi del braccio placebo + CE (HR non stratificata 0,53; IC al 95%: 0,36; 0,77).

Dati dall'analisi esplorativa del sottogruppo PD-L1 sulla base di un limitato numero di campioni di pazienti nello studio (34% del gruppo «intention-to-treat», ITT) hanno mostrato nei pazienti negativi per PD-L1 (<1% TC e IC) una HR dell'OS (Hazard Ratio della sopravvivenza complessiva) di 0,51 (IC al 95%: 0,30; 0,89) con una sopravvivenza complessiva media nel braccio dello studio Tecentriq + CE (10,2 mesi) rispetto al braccio dello studio placebo + CE (8,3 mesi). Nei pazienti positivi per PD-L1 (≥1% TC o IC) la HR dell'OS è stata di 0,87 (IC al 95%: 0,51; 1,49) con una sopravvivenza complessiva media nel braccio dello studio Tecentriq + CE (9,7 mesi) rispetto al braccio dello studio placebo + CE (10,6 mesi). Questi dati sono però troppo limitati perché sia possibile trarne delle conclusioni.

L'incidenza della comparsa di anticorpi anti-terapeutici (ATA) contro l'atezolizumab durante il trattamento nel braccio Tecentriq + CE è stata di 18,6% (35/188 pazienti). In un'analisi senza aggiustamento l'OS mediana è stata di 12,6 mesi nel gruppo ATA-negativo e 10,9 mesi nel gruppo ATA-positivo. Nel gruppo placebo + CE l'OS mediana è stata di 10,3 mesi. Per via del basso numero di casi che rientrano nel gruppo positivo per la formazione di ATA non è possibile trarre delle conclusioni definitive sul potenziale impatto degli ATA sull'efficacia della terapia.

Il trattamento con Tecentriq + CE è stato associato con un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutato dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST versione 1.1 rispetto all'utilizzo di placebo + CE. Nei pazienti nel gruppo ITT, il tempo mediano di PFS nel braccio di trattamento Tecentriq + CE è stato di 5,2 mesi (IC al 95%: 4,4; 5,6) contro i 4,3 mesi (IC al 95%: 4,2; 4,5) nel braccio di trattamento placebo + CE (valore p stratificato = 0,0170). La HR stratificata è stata di 0,77 (IC al 95%: 0,62; 0,96). Dopo 6 mesi, 30,9% dei pazienti nel braccio di trattamento Tecentriq + CE e 22,4% dei pazienti nel braccio placebo + CE erano liberi da eventi rilevanti per la PFS (progressione o morte). Dopo 12 mesi, 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento Tecentriq + CE e 5,4% nel braccio di trattamento placebo + CE erano liberi da eventi con impatto sulla PFS.

La percentuale di pazienti nel gruppo ITT con risposta oggettiva confermata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 è stata: 60,2% nel braccio di trattamento Tecentriq + CE contro 64,4% del braccio di trattamento placebo + CE.

Terapia di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo (1L TNBC)

IMpassion130

Lo studio WO29522 (IMpassion130), di fase III, in doppio cieco, a due bracci, randomizzato, controllato con placebo, è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel in pazienti affetti da carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), non resecabile, localmente avanzato o metastatico senza pregressa chemioterapia né terapia sistemica mirata a causa di TNBC inoperabile, localmente avanzato o metastatico. Sono stati arruolati nello studio complessivamente 902 pazienti e stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche, al pregresso trattamento con un taxano e allo stato di espressione il PD-L1 nelle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) (cellule immunitarie [IC] infiltranti il tumore tinte con PD-L1< 1% della superficie tumorale vs ≥1% della superficie tumorale), valutato con il VENTANA PD-L1 (SP142) assay.

I pazienti sono stati randomizzati e trattati con infusioni e.v. di Tecentriq (840 mg) o di placebo nei giorni 1 e 15 più nab-paclitaxel (100 mg/m²) come infusione e.v. nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti ricevevano il trattamento fino alla progressione radiologica della malattia, in base a RECIST versione 1:1, o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile. Il trattamento con Tecentriq proseguiva nel caso di sospensione di nab-paclitaxel a causa di una tossicità inaccettabile.

Sono stati esclusi dallo studio, tra altri, i pazienti affetti da una malattia autoimmune anamnestica; con somministrazione entro 4 settimane prima della randomizzazione di un vaccino vivo attenuato; con applicazione di principi attivi immunostimolanti entro 4 settimane o di medicamenti sistemici immunosoppressori entro 2 settimane prima della randomizzazione; con metastasi cerebrali non trattate o corticosteroido-dipendenti; con pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche o di un organo solido; con fibrosi polmonare idiopatica o polmonite anamnestica o in atto, (con l'eccezione della polmonite da raggi nel campo irradiato) e polmonite in via di organizzazione; con infezioni attive, p. es. da HIV, con epatite B e C e tubercolosi. La valutazione del tumore è stata effettuata a intervalli di 8 settimane nei primi 12 mesi e in seguito ogni 12 settimane.

La popolazione studiata risultava equiparabile in riferimento ai dati demografici e alle caratteristiche della malattia all'inizio dello studio tra i bracci di studio. La maggior parte dei pazienti (99,6%) era di sesso femminile. Il 67,5% dei pazienti era di etnia bianca, il 17,8% era asiatico, il 6,5% di etnia nera o afroamericana e il 4,4% era di etnia indiana o indigeni dell'Alaska. L'età mediana era 55 (range 20-86) anni. Il valore iniziale del performance status secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), risultava di 0 (58,4%) o di 1 (41,3%). Complessivamente, all'ingresso nello studio il 41% dei pazienti arruolati presentava una espressione di PD-L1 ≥1%, il 27% presentava metastasi epatiche e il 7% metastasi cerebrali. Approssimativamente la metà dei pazienti aveva ricevuto un taxano (51%) o un'antraciclina (54%) come terapia (neo)adiuvante. I dati demografici dei pazienti e la malattia tumorale, al momento dell'inclusione nello studio erano, nella popolazione con espressione di PD-L1 ≥1% in generale rappresentativi per l'intera popolazione studiata.

I risultati di questo studio, riassunti in tabella 7 e nel testo seguente, PFS (sopravvivenza senza progressione), ORR (tasso di risposta obiettivo) e DOR (durata della risposta), sono validi per i pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% con un follow-up mediano dei pazienti sopravvissuti di 13 mesi.

È stata effettuata un'analisi finale dell'OS con espressione di PD-L1 ≥1% con un follow-up mediano di 19,12 mesi. I risultati OS sono mostrati in tabella 5.

Nei pazienti nei quali tra l'ultimo intervento e la diagnosi di malattia metastatica o localmente avanzata risultava un intervallo ≥24 mesi, non è stato osservato nessun beneficio in riferimento a OS con atezolizumab + nab-paclitaxel vs placebo + nab-paclitaxel.

Tabella 7: Riassunto dell'efficacia nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

¹ In base al test Log-rank stratificato

² In base alla gerarchia delle analisi in precedenza specificate, i confronti della sopravvivenza complessiva tra i bracci di trattamento nei pazienti con espressione PD-L1 ≥1% non sono stati formalmente testati

³ In base all'analisi finale di PFS, ORR e DOR e la prima analisi intermedia di OS al momento del cut-off clinico in data 17 aprile 2018

⁴ In base all'analisi PFS esplorativa al momento del cut-off clinico in data 2 gennaio 2019

⁵ In base all'analisi OS finale al momento del cut-off clinico in data 14 aprile 2020

^‡ Stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e trattamento precedente con taxano

PFS = sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (criteri di valutazione della risposta in caso di tumori solidi, versione 1.1); CI = Intervallo di confidenza (confidence interval); OS = Sopravvivenza complessiva (overall survival), NE = non valutabile (not estimable)

Nei pazienti PD-L1-positivi è stato riscontrato, nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (58,9%), un tasso di risposta (Overall Response Rate, ORR) numericamente più elevato rispetto al braccio placebo e nab-paclitaxel (42,6%). Tra i responder, il numero dei pazienti con risposta persistente era maggiore nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (35,8%) rispetto al braccio placebo-nab-paclitaxel (24,4%). La durata di risposta stimata mediana (Duration of Response, DOR), risultava maggiore di 3 mesi nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (8,5 mesi vs 5,5 mesi nel braccio placebo e nab-paclitaxel, HR non stratificata: 0,60; 95%-KI; 0,43; 0,86).

Melanoma

IMspire150

CO39262 (IMspire150) è uno studio in doppio cieco, a due bracci, randomizzato, controllato con placebo, di fase III. In esso sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib in pazienti con melanoma localmente avanzato, metastatico o non resecabile, positivo per la mutazione BRAF V600. La mutazione è stata rilevata con un test disponibile localmente e confermata centralmente con l'assay FoundationOne^TM. I pazienti non avevano ricevuto in precedenza alcun trattamento sistemico per il melanoma in questo setting. Complessivamente 514 pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei regimi terapeutici descritti sotto. La randomizzazione è stata stratificata in base all'ubicazione geografica e al valore della lattato deidrogenasi (LDH) al basale.

Il trattamento è stato condotto su cicli di 28 giorni. Al ciclo 1 tutti i pazienti hanno ricevuto per un periodo di 21 giorni 960 mg di vemurafenib orale due volte al giorno e 60 mg di cobimetinib orale una volta al giorno, seguiti poi da 7 giorni con 720 mg di vemurafenib due volte al giorno + placebo nel gruppo Tecentriq oppure 960 mg nel gruppo di controllo. A partire dal ciclo 2 i pazienti nel gruppo Tecentriq hanno ricevuto al giorno 1 e 15 840 mg di Tecentriq endovenoso insieme a 720 mg di vemurafenib + placebo due volte al giorno (nell'arco di 28 giorni) e 60 mg di cobimetinib una volta al giorno (21 giorni con somministrazione del medicamento e 7 giorni di pausa). I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto un placebo per via endovenosa ai giorni 1 e 15, insieme a 960 mg di vemurafenib due volte al giorno e cobimetinib una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da una pausa di 7 giorni senza assunzione. Per permettere il controllo degli effetti indesiderati, erano concesse riduzioni della dose e interruzione della somministrazione per vemurafenib e cobimetinib, mentre per Tecentriq solo l'interruzione della somministrazione. Il trattamento è stato portato avanti fino alla progressione della malattia, al decesso o al sopraggiungere di tossicità inaccettabile secondo il giudizio del medico investigatore. Al momento della progressione non era consentito il cross-over. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con anamnesi di patologie autoimmuni, coloro che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti la randomizzazione e coloro che avevano ricevuto un medicamento immunostimolante sistemico nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o un immunosoppressore sistemico nelle 2 settimane precedenti. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 8 settimane (± 1 settimana) nel corso dei primi 24 mesi, e in seguito ogni 12 settimane (± 1 settimana).

Le caratteristiche demografiche e della malattia relative alla popolazione di studio al basale erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L'età mediana era pari a 54 anni (intervallo: da 22 a 88). Il 58% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era bianca (95%). Il 2,5% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento per metastasi cerebrali, il 30% dei pazienti al momento dell'inclusione nello studio aveva metastasi epatiche e il 14% era stato trattato con una terapia adiuvante sistemica. Il melanoma è stato classificato come stadio IIIC nel 5,8% dei pazienti e come stadio IV (M1A, 14,8%; M1B, 19,1%; M1C, 59,9%) secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), settima edizione, nel 93,8% dei pazienti.

Il performance status secondo l'ECOG all'inizio dello studio è stato pari a 0 (76,5%) o a 1 (22,8%). La percentuale di pazienti con livelli di LDH elevati è stata del 32,8% nel braccio di trattamento con Tecentriq e del 32,9% nel braccio di trattamento senza Tecentriq.

In base al risultato di test eseguiti centralmente, nel 74% dei pazienti era presente la mutazione V600E, nell'11% la mutazione V600K e nell'1% la mutazione V600D o V600R.

L'endpoint primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da eventi (PFS) secondo la valutazione del medico investigatore. Al termine del periodo di raccolta dei dati (analisi primaria), il tempo mediano di follow-up è stato di 18,9 mesi.

Nel sottogruppo recante la mutazione V600E tra i pazienti trattati con Tecentriq la PFS mediana, secondo la valutazione del medico investigatore, è stata pari a 16,2 mesi, mentre nel sottogruppo recante la mutazione V600E tra i controlli è stata pari a 10,0 mesi (hazard ratio non stratificata: 0,68, IC al 95% [0,53, 0,88]). Tra gli endpoint secondari figurava la PFS mediana secondo il giudizio di un comitato di valutazione indipendente (IRC), ed è risultata pari a 17,6 mesi nel sottogruppo V600E con Tecentriq e pari a 11,4 mesi nel sottogruppo V600E di controllo (hazard ratio non stratificato 0,71, IC al 95% [0,55, 0,93]). Un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva (OS) ha fornito un hazard ratio non stratificato di 0,69 (IC al 95% 0,50, 0,95). I tassi di risposta obiettiva (valutati dal medico investigatore) sono stati simili in entrambi i sottogruppi e pari a 68,9% nel sottogruppo V600E con Tecentriq e pari a 63,2% nel sottogruppo V600E di controllo. Il tempo mediano alla risposta (valutato dal medico investigatore) è stato di 20,4 mesi nel sottogruppo V600E con Tecentriq contro i 12,6 mesi del sottogruppo V600E di controllo.

Tecentriq in combinazione con vemurafenib e cobimetinib non è stato studiato in pazienti affetti da melanoma con BRAF wildtype.

HCC

IMbrave150

È stato condotto uno studio globale, randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III, YO40245 (IMbrave150), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con bevacizumab in pazienti con HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile senza precedente terapia sistemica. Complessivamente 501 pazienti sono stati randomizzati (2:1)a ricevere 1200 mg di Tecentriq e 15 mg/kg di bevacizumab per infusione endovenosa ogni 3 settimane oppure 400 mg di sorafenib orale due volte al giorno. La randomizzazione è stata stratificata in base a regione geografica (Asia, Giappone escluso, vs resto del mondo), invasione macrovascolare e/o invasione extraepatica (presente vs assente), AFP basale (< 400 vs ≥400 ng/ml) e stato di performance ECOG (0 vs 1). In entrambi i bracci i pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti potevano interrompere Tecentriq o bevacizumab (p. es. in caso di effetti collaterali) e continuare in monoterapia finché non ne traevano più alcun beneficio clinico o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile nei confronti del medicamento ricevuto in monoterapia.

I partecipanti allo studio erano adulti (Child-Pugh A, ECOG 0/1) senza pretrattamento sistemico. Le emorragie (tra cui eventi letali) sono un noto effetto collaterale di bevacizumab e le emorragie del tratto gastrointestinale superiore sono una complicanza frequente e potenzialmente letale nei pazienti con HCC. Perciò, nei 6 mesi precedenti il trattamento. si è dovuta verificare la presenza di vene varicose nei pazienti. L'emorragia di una vena varicosa nei 6 mesi precedenti il trattamento, vene varicose con emorragie non trattate o trattate in modo incompleto o il rischio elevato di emorragie rappresentavano criteri di esclusione dalla partecipazione allo studio. Criteri di esclusione erano: vene varicose emorragiche nei 6 mesi precedenti il trattamento, vene varicose non trattate, asciti da moderati a gravi, anamnesi di encefalopatia epatica, malattie autoimmuni note nell'anamnesi, vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, trattamento con immunostimolanti nelle 4 settimane o con immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione nonché metastasi cerebrali non trattate o dipendenti da corticosteroidi. Le valutazioni del tumore sono state eseguite nelle prime 54 settimane ogni 6 settimane, dopodiché ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia nella popolazione allo studio erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento al basale. L'età mediana era di 65 anni (intervallo: da 26 a 88 anni) e l'83% era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era asiatica (57%) e di pelle bianca (35%). Il 40% era di origine asiatica (Giappone escluso), il 60% proveniva dal resto del mondo. Nel 75% circa dei pazienti era presente al momento della presentazione dello studio invasione macrovascolare e/o invasione extraepatica, e il 37% aveva un valore di APF ≥400 ng/ml al basale. Lo stato di performance ECOG all'inizio dello studio era 0 (62%) o 1 (38%). I fattori di rischio primari per lo sviluppo di HCC erano infezione da virus dell'epatite B nel 48% dei pazienti, infezione da virus dell'epatite C nel 22% dei pazienti e una malattia non virale nel 31% dei pazienti. L'82% dei pazienti aveva HCC allo stadio BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) C, il 16% HCC allo stadio BCLC B e il 3% aveva HCC allo stadio BCLC A.

I due endpoint co-primari di efficacia erano la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata in modo indipendente in base ai criteri RECIST v1.1. Al momento dell'analisi primaria il tempo mediano di follow-up è stato di 8,6 mesi. Nella popolazione ITT, con Tecentriq + bevacizumab si è ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto a sorafenib di entrambi gli endpoint co-primari. La OS mediana non è stata raggiunta (NR) (IC al 95%: NR; NR) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab mentre è stata di 13,2 mesi (IC al 95%: 10,4; NR) nel braccio con sorafenib. L'HR stratificata è stata pari a 0,58 (IC al 95%: 0,42; 0,79; valore p stratificato = 0,0006), il che equivale a una riduzione del 42% del rischio di decesso associato a Tecentriq + bevacizumab rispetto a sorafenib.

La PFS mediana è stata di 6,8 mesi (IC al 95%: 5,8; 8,3) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab e di 4,3 mesi (IC al 95%: 4,0; 5,6) nel braccio con sorafenib. L'HR stratificata è stata pari a 0,59 (IC al 95%: 0,47; 0,76; valore p stratificato < 0,0001), il che equivale a una riduzione del 41% del rischio di progressione della malattia o di decesso associato a Tecentriq + bevacizumab rispetto a sorafenib.

Si è evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR valutata dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 del 27,3% (IC al 95%:22,5%, 32,5%) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab contro l'11,9% (IC al 95%: 7,4%, 18,0%) nel braccio con sorafenib. Il tasso di quelle con risposta completa è stato del 5,5% sotto Tecentriq + bevacizumab contro lo 0% nel braccio con sorafenib.

È stata svolta un'analisi di efficacia descrittiva aggiornata con un follow-up mediano della sopravvivenza di 15,6 mesi. Nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab, l'OS mediana è stata di 19,2 mesi (IC al 95%: 17,0; 23,7) e nel braccio con sorafenib di 13,4 mesi (IC al 95%: 11,4; 16,9). L'HR stratificato è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,52; 0,85), corrispondente a una riduzione del 34% del rischio di morte correlato a Tecentriq + bevacizumab, rispetto a sorafenib.

GO30140

È stato condotto anche uno studio globale, in aperto, multicentrico, a bracci multipli, di fase Ib (GO30140) in pazienti con tumore solido. Nel braccio F dello studio è stato applicato uno schema randomizzato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'impiego di Tecentriq in combinazione con bevacizumab in confronto alla monoterapia con Tecentriq in pazienti con HCC avanzato o metastatico e/o non resecabile senza precedente trattamento sistemico.

L'endpoint primario di efficacia è stata la PFS valutata in modo indipendente secondo i criteri RECIST v1.1. Complessivamente 119 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere Tecentriq (1200 mg) e bevacizumab (15 mg/kg) mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane oppure solo Tecentriq (1200 mg) ogni 3 settimane. Al momento dell'analisi primaria la durata mediana del follow-up in relazione alla sopravvivenza è stata di 6,6 mesi. Con la combinazione di Tecentriq e bevacizumab si è profilato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con Tecentriq per quanto riguarda la PFS (HR 0,55, IC all'80%: 0,40; 0,74, valore p = 0,0108), con una PFS mediana di 5,6 mesi nei pazienti sotto trattamento con Tecentriq e bevacizumab contro i 3,4 mesi nei pazienti sotto trattamento con Tecentriq in monoterapia.

Carcinoma uroteliale

Impiego di Tecentriq nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale che presentano fattori prognostici sfavorevoli, pretrattati con chemioterapia contenente platino

Prima di iniziare un trattamento con Tecentriq in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o malattia aggressiva, i medici devono tenere conto dell'effetto ritardato del trattamento con Tecentriq. Nello studio IMvigor211, nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale è stato osservato un maggior numero di decessi nei primi 4 mesi di trattamento con Tecentriq rispetto al trattamento con chemioterapia. I fattori associati a un decesso precoce erano: presenza di ≥2 fattori di rischio di Bellmunt (costituiti da ECOG > 0, metastasi epatiche ed emoglobina < 10 g/dl), livelli elevati di ALP e/o presenza di metastasi epatiche all'ingresso nello studio.

IMvigor211

È stato condotto uno studio multicentrico, internazionale, in aperto, randomizzato, di fase III, GO29294 (IMvigor211), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq rispetto a una chemioterapia (vinflunina, docetaxel o paclitaxel in base alla scelta del medico sperimentatore) in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non operabile, nei quali la malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia contenente platino. I pazienti con la seguente storia clinica sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio: pazienti con malattie autoimmuni, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l'ammissione e trattamento con principi attivi immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o con medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'ammissione. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane durante le prime 54 settimane, quindi ogni 12 settimane. Nei campioni tumorali è stata analizzata prospetticamente l'espressione di PD-L1 sulle IC infiltranti il tumore e i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

Complessivamente sono stati reclutati 931 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Tecentriq o chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata sulla base della chemioterapia (vinflunina vs taxano), dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC (< 5% vs ≥5%), del numero di fattori di rischio prognostici (0 vs 1-3) e delle metastasi epatiche (sì vs no). I fattori di rischio prognostici comprendevano un intervallo < 3 mesi dalla precedente chemioterapia, performance status ECOG > 0 e livelli di emoglobina < 10 g/dl.

Tecentriq è stato somministrato ogni 3 settimane come infusione e.v. a una dose fissa di 1200 mg. Non era consentito ridurre la dose di Tecentriq. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore o fino all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Vinflunina è stata somministrata come infusione e.v. nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 320 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Paclitaxel è stato somministrato come infusione e.v. della durata di 3 ore nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 175 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Docetaxel è stato somministrato come infusione e.v. nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 75 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Nei pazienti trattati la durata mediana del trattamento è stata di 2,8 mesi nel braccio Tecentriq, di 2,1 mesi nei bracci vinflunina e paclitaxel e di 1,6 mesi nel braccio docetaxel.

Nella popolazione di analisi primaria, i dati demografici e le caratteristiche della malattia all'inizio dello studio erano simili nei diversi bracci di trattamento. L'età mediana era di 67 anni (intervallo: da 31 a 88) e il 77,1% dei pazienti era di sesso maschile. Il 53,9% dei pazienti nel braccio chemioterapia ha ricevuto vinflunina, il 71,4% dei pazienti presentava almeno un fattore di rischio prognostico sfavorevole e il 28,8% aveva metastasi epatiche all'inizio dello studio. Il performance status ECOG all'inizio del trattamento era pari a 0 (45,6%) o 1 (54,4%). Nel 71,1% dei pazienti il tumore primario era localizzato nella vescica e il 25,4% dei pazienti presentava un carcinoma uroteliale alle vie urinarie superiori. Il 24,2% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza solo una terapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino e si era verificata una progressione di malattia entro 12 mesi.

L'endpoint primario di efficacia nello studio IMvigor211 era la sopravvivenza complessiva (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dal medico sperimentatore sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la durata della risposta (DOR). I confronti tra le OS del braccio di trattamento e del braccio di controllo sono stati analizzati mediante una procedura gerarchica a sequenza fissa sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificato con livello a due code del 5% con la seguente modalità: fase 1) sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥5%, fase 2) sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥1%, fase 3) tutti i pazienti che rispondevano ai criteri di inclusione («AllComers»). Pertanto, i risultati relativi all'OS per le fasi 2 e 3 potevano essere testati formalmente solo se il risultato per la fase precedente risultava statisticamente significativo.

Il tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza è stato di 17 mesi. Lo studio IMvigor211 non ha raggiunto l'obiettivo per l'endpoint primario OS. Nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥5%, Tecentriq non ha prodotto rispetto alla chemioterapia un beneficio in termini di sopravvivenza statisticamente significativo, con un HR per l'OS pari a 0,87 (IC al 95%: 0,63; 1,21; OS mediana di 11,1 mesi per Tecentriq e di 10,6 mesi per la chemioterapia). Il valore p del test dei ranghi logaritmici stratificato era 0,41. Pertanto nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥1% e nella popolazione ITT non sono stati effettuati test statistici formali sull'OS e i risultati di tali analisi sono considerati esplorativi.

La sopravvivenza libera da progressione è stata in media di 2,1 mesi (IC al 95% 2,1-2,2) nel braccio Tecentriq e di 4,0 mesi (IC al 95%: 3,4; 4,2) nel braccio chemioterapia, con un hazard ratio di 1,10 (IC al 95%: 0,95; 1,26). La percentuale di pazienti ITT con una risposta confermata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1 è stata simile in entrambi i bracci dello studio: 13,4% (IC al 95%: 10,45; 16,87) nel braccio Tecentriq e 13,4% (IC al 95%: 10,47; 16,91) nel braccio chemioterapia. Nei responder la durata mediana della risposta alla terapia è stata significativamente più lunga (21,7 mesi) nel braccio Tecentriq che nel braccio chemioterapia (7,4 mesi).

Nell'analisi esplorativa finale (data di cut-off: 8 novembre 2018) della sopravvivenza complessiva con un tempo mediano di follow-up di 34 mesi nella popolazione ITT, il tempo di sopravvivenza mediano nel braccio Tecentriq è stato di 8,6 mesi (IC al 95%: 7,8; 9,6) e nel braccio chemioterapia di 8,0 mesi (IC al 95%: 7,2; 8,6) con un hazard ratio di 0,82 (IC al 95%: 0,71; 0,94). Nei pazienti del braccio Tecentriq si sono riscontrati tassi di sopravvivenza numericamente più alti dopo 12, 24 e 30 mesi nella popolazione ITT rispetto a quelli nel braccio chemioterapia. La frazione percentuale di pazienti che era ancora in vita dopo 12 mesi (stimatore di KM) è stata di 32,5% nel braccio chemioterapia e di 39,2% nel braccio Tecentriq. Nel braccio chemioterapia erano ancora in vita dopo 24 mesi il 12,7% dei pazienti contro il 22,5% del braccio Tecentriq (stimatore di KM). Dopo 30 mesi (stimatore di KM) erano vivi 9,8% dei pazienti nel braccio chemioterapia e 18,1% di quelli nel braccio Tecentriq.

Studio di supporto su pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico precedentemente trattati con una chemioterapia contenente platino: IMvigor210 coorte 2

È stato condotto uno studio clinico multicentrico internazionale a braccio singolo, di fase II, con due coorti, GO29293 (IMvigor210), in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Nello studio sono stati inclusi complessivamente 438 pazienti, suddivisi in due coorti. La coorte 2 era costituita da pazienti che avevano ricevuto almeno una chemioterapia contenente platino per un carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico o nei quali si era verificata una progressione della malattia entro 12 mesi dopo il trattamento con una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino.

Gli endpoint co-primari di efficacia nella coorte 2 erano l'ORR confermato secondo l'IRF in base ai criteri RECIST v1.1 e l'ORR valutato dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati (mRECIST). 310 pazienti sono stati trattati ogni 3 settimane con 1200 mg di Tecentriq per infusione e.v. fino alla perdita del beneficio clinico. L'analisi primaria della coorte 2 è stata condotta dopo che in tutti i pazienti era stato completato un follow-up di almeno 24 settimane. Lo studio ha raggiunto nella coorte 2 l'obiettivo per entrambi gli endpoint primari, ossia ORR statisticamente significativi rispetto a un tasso di remissione storico predefinito per il controllo del 10%, sia in base alla valutazione dell'IRF secondo RECIST v1.1 che in base alla valutazione del medico sperimentatore secondo mRECIST.

Inoltre, anche nella coorte 2 è stata effettuata un'analisi dopo una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 21,1 mesi. L'ORR confermato secondo l'IRF in base ai criteri RECIST v1.1 era del 15,8% (IC al 95%: 11,9; 20,4) nella popolazione ITT, l'ORR confermato in base alla valutazione del medico sperimentatore secondo mRECIST era del 19,7% (IC al 95%: 15,4; 24,6) e il tasso di OS dopo 12 mesi era del 37%. La DOR mediana non era stata ancora raggiunta nella popolazione ITT.

Bambini e adolescenti

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, di fase precoce su pazienti pediatrici (< 18 anni, n=69) e in pazienti adulti in giovane età (18–30 anni, n=18) con tumori solidi recidivanti o progressivi, o con linfoma di Hodgkin o non Hodgkin, per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di Tecentriq. I pazienti hanno ricevuto ogni 3 settimane 15 mg/kg di atezolizumab e.v. Gli indicatori primari di efficacia sono stati il tasso di remissione oggettiva (objective response rate, ORR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e il tasso di risposta con remissione con beneficio clinico (clinical benefit response rate, CBRR; solo nei pazienti con osteosarcoma).

Al momento dell'analisi primaria l'ORR è stato del 4,6% (IC al 95%: 1,59; 10,89) e la durata media della PFS è stata pari a 1,3 mesi (IC al 95%: 1,2; 1,4). Poiché in nessuno dei pazienti nella coorte di osteosarcoma è stata raggiunta remissione completa o parziale, né è subentrata stabilizzazione della malattia mantenutasi per almeno 6 mesi, la CBRR è stata pari a 0. Il beneficio clinico di atezolizumab nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti/refrattari non è stato dimostrato.

Efficacia di atezolizumab in presenza di anticorpi anti-terapeutico

Sono state condotte meta-analisi non aggiustate sull'efficacia (senza aggiustamenti di squilibri delle caratteristiche al basale). Secondo le meta-analisi il valore stimato di HR per la sopravvivenza complessiva (OS) tra il sottogruppo ATA-positivo e il braccio di controllo è stato di 0,815 (IC al 95%: 0,732; 0,908), e il valore stimato di HR per la OS tra il sottogruppo ATA-negativo e il braccio di controllo è stato di 0,672 (IC al 95%: 0,617; 0,732), cfr. figure 1 e 2.

Figura 1: Meta-analisi dell'OS (non aggiustata) in pazienti ATA-positivi rispetto al controllo

Figura 2: Meta-analisi dell'OS (non aggiustata) in pazienti ATA-negativi in confronto al controllo

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Tecentriq nei pazienti è stata caratterizzata in diversi studi clinici con dosi da 0,01 mg/kg a 20 mg/kg ogni 3 settimane, inclusa una dose fissa di 1200 mg. L'esposizione a Tecentriq è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 1 a 20 mg/kg. Un'analisi di popolazione su 472 pazienti ha descritto la farmacocinetica di Tecentriq nell'intervallo di dosaggio 1−20 mg/kg con un modello lineare di disposizione bicompartimentale con cinetica di eliminazione di primo ordine. Le caratteristiche farmacocinetiche di Tecentriq 840 mg, in caso di somministrazione a intervalli di 2 settimane e di 1200 mg in caso di somministrazione a intervalli di 3 settimane sono equiparabili. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che lo stato stazionario viene raggiunto dopo 6-9 settimane (2-3 cicli) con somministrazione ripetuta. Il rapporto di accumulo massimo sistemico per tutti gli schemi posologici è 3,3.

Sulla base di un'analisi dei dati relativi all'esposizione, alla sicurezza e all'efficacia, i seguenti fattori non hanno effetti clinicamente rilevanti: età (21-89 anni), peso corporeo, sesso, albuminemia, carico tumorale, provenienza geografica o appartenenza etnica, disturbi della funzionalità renale, lievi disturbi della funzionalità epatica, livello di espressione di PD-L1 e status ECOG. Per quanto riguarda gli effetti dello status ATA sull'efficacia, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti», sezione «Efficacia clinica».

Assorbimento

Tecentriq viene somministrato mediante infusione e.v. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che in un paziente tipico il volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) è di 3,28 l e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 6,91 l.

Metabolismo

Il metabolismo di Tecentriq non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance di Tecentriq è di 0,200 l/die e l'emivita di eliminazione (t_1/2) tipica è di 27 giorni. Negli studi clinici svolti con Tecentriq la clearance mediana di atezolizumab in pazienti positivi ad ATA correlati al trattamento è risultata aumentata del 22% (range tra 18% e 49%) rispetto ai pazienti negativi per ATA correlati al trattamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative in termini di clearance di Tecentriq tra i pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina < 1,0-1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) oppure compromissione moderata della funzionalità epatica (bilirubina > 1,5-3 × ULN e qualsiasi valore di AST) e i pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina > 3,0x ULN, qualsiasi valore di AST). I disturbi della funzionalità epatica sono stati definiti sulla base dei criteri del National Cancer Institute (NCI) per le disfunzioni epatiche (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative in termini di clearance di Tecentriq tra i pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) o moderata (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) e i pazienti con funzionalità renale normale (eGFR maggiore o uguale a 90 ml/min/1,73 m²; n = 140). Solo pochi pazienti presentavano una grave compromissione renale (eGFR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²; n = 8) (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti anziani. L'influenza dell'età sulla farmacocinetica di Tecentriq è stata esaminata in un'analisi farmacocinetica di popolazione. Sulla base di una popolazione di pazienti di età compresa tra 21 e 89 anni (n = 472) con un'età mediana di 62 anni, l'età non è stata identificata come covariata significativa con un impatto sulla farmacocinetica di Tecentriq. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di Tecentriq nei pazienti < 65 anni di età (n = 274), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 152) e nei pazienti > 75 anni di età (n = 46) (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli endpoint di farmacologia di sicurezza di Tecentriq sono stati esaminati in uno studio di tossicità cronica di 8 settimane e 26 settimane sulle scimmie cynomolgus senza che si evidenziassero particolari rischi per gli esseri umani.

Proprietà tossicologiche negli animali

In uno specifico ceppo murino sono state osservate neuropatie del nervo sciatico di minima entità a dosaggi ≥10 mg/kg. Arteriti/periarteriti multiorgano di entità lieve o molto lieve sono insorte nelle scimmie cynomolgus a dosaggi ≥15 mg/kg. Nelle scimmie di sesso femminile sono state osservate irregolarità del ciclo sessuale con dosi di 50 mg/kg. Nelle scimmie sono state osservate marcate infiammazioni sottocutanee (lievi irritazioni) nel sito di iniezione.

Un'aumentata risposta immunitaria, che ha determinato un incremento della mortalità, è stata osservata nel modello di infezione virale LCMV CL-13, ma non LCMV Armstrong, nei topi.

In uno studio sulle scimmie cynomolgus con esposizione all'emocianina di Megathura crenulata (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) come antigene dipendente dalle cellule T, 50 mg/kg di atezolizumab sotto forma di iniezione e.v. sono stati bel tollerati per 26 settimane. Nelle scimmie cynomolgus trattate con KLH non sono insorte tossicità nuove o inattese. La somministrazione a lungo termine di atezolizumab ha portato a una riduzione non significativa delle risposte IgM primarie e delle risposte IgG primarie e secondarie a KLH. Sebbene la rilevanza tossicologica di questi risultati sia incerta a causa del basso numero di animali utilizzati nello studio e dell'elevata variabilità tra gli animali, è probabile che atezolizumab riduca le risposte IgG primarie e secondarie agli antigeni dipendenti dalle cellule T.

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi di mutagenicità con Tecentriq.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Tecentriq.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sugli animali di tossicità per la riproduzione o teratogenicità con Tecentriq. La rilevanza della via di segnalazione PD-L1/PD-1 come elemento essenziale per la tolleranza materno-fetale e la sopravvivenza embriofetale durante la gravidanza è ben attestata. Si può prevedere che la somministrazione di Tecentriq abbia effetti deleteri sulla gravidanza e rappresenti un pericolo – tra gli altri, quello di morte embrionale – per i feti umani.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità con Tecentriq. Gli studi di tossicità cronica tuttavia includevano una valutazione degli organi riproduttivi delle scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile. Tecentriq ha mostrato in tutte le scimmie femmine del gruppo trattato con 50 mg/kg un effetto sul ciclo mestruale, caratterizzato da un quadro mestruale irregolare durante la fase di somministrazione associato all'assenza di corpi lutei di nuova formazione nelle ovaie alla dissezione. Questo effetto è insorto con un valore stimato di AUC circa 6 volte più elevato del valore di AUC nei pazienti dopo somministrazione della dose consigliata, ed è regredito nella fase di recupero senza somministrazione del medicamento. Non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Tecentriq e le sacche di infusione con superfici a contatto con il preparato in polivinilcloruro (PVC), poliolefine, polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre, non sono state riscontrate incompatibilità con membrane filtranti per infusione in polieteresulfone o polisulfone e con set di infusione e altri accessori per infusione in PVC, PE, polibutadiene o polietere uretano.

Il medicamento deve essere diluito esclusivamente con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili.

Questo medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione preparata è stata dimostrata per 30 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 24 ore a una temperatura ≤25 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione dovrebbe essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la diluizione

Tecentriq deve essere preparato in condizioni asettiche da un professionista sanitario. Per la preparazione di Tecentriq utilizzare un ago e una siringa sterili. Prelevare il volume necessario di concentrato di Tecentriq dal flacone e diluirlo con 250 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Diluire esclusivamente con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili. Dopo la diluizione la concentrazione finale della soluzione preparata dovrebbe essere compresa tra 3,2 e 16,8 mg/ml.

Tecentriq non contiene conservanti. Pertanto, ciascun flacone è esclusivamente monouso. Smaltire eventuali residui non utilizzati.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato. Usare gli appropriati sistemi di raccolta disponibili nella propria città.

Numero dell'omologazione

66152 (Swissmedic).

Confezioni

Flacone con 20 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (60 mg/ml) [A]

Flacone con 14 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (60 mg/ml) [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Marzo 2024.