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Kapanol®

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope.

Composizione

Principi attivi

Morphini sulfas pentahydricus.

Sostanze ausiliarie

Sacchari spheri (prodotto da mais geneticamente modificato); ethylcellulosum (prodotto da cotone geneticamente modificato); excipiens pro capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule retard (a rilascio prolungato) da 20 mg, 50 mg e 100 mg di morphini sulfas pentahydricus corresp. a 15,04 mg, 37,6 mg e 75,2 mg di morphinum.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Kapanol capsule retard è indicato per il trattamento del dolore prolungato da moderato a severo o in caso di insufficiente efficacia degli analgesici non oppioidi e/o degli oppioidi deboli.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi, nel quadro di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Posologia/impiego

Modo di somministrazione

Le capsule retard di Kapanol devono essere ingerite con del liquido senza essere masticate. I granuli contenuti nelle capsule non devono essere masticati, schiacciati o disciolti.

L’assunzione di capsule retard masticate o frantumate può accelerare il rilascio e l’assorbimento di una dose di morfina potenzialmente tossica.

Per i pazienti con disturbi della deglutizione, i granuli contenuti nelle capsule possono essere mescolati con una piccola quantità ad es. di yogurt, purea di mele o marmellata o sospesi in un po’ d’acqua (circa 30 ml). Questa miscela deve essere ingerita subito dopo la preparazione, assicurandosi che i granuli non vengano né schiacciati né masticati. Per essere sicuri che tutti i granuli siano stati ingeriti, la bocca e il bicchiere devono essere risciacquati con acqua dopo l’assunzione.

Trattamento del dolore

Posologia abituale

La posologia di Kapanol deve essere adattata all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente; l’intervallo posologico non deve tuttavia essere inferiore a 12 ore.

Il trattamento deve essere avviato con 2 capsule retard da 20 mg ogni 24 ore oppure con 1 capsula retard da 20 mg ogni 12 ore. La rispettiva dose può essere aumentata fino a raggiungere il sollievo dal dolore.

La prima assunzione di Kapanol può avvenire insieme all’ultima dose di qualsiasi medicamento oppioide a rilascio immediato.

In virtù del rilascio prolungato di Kapanol, eventuali aumenti della dose devono essere presi in considerazione dopo almeno 24 ore.

Per i pazienti in trattamento continuo con oppioidi devono essere osservate le seguenti raccomandazioni posologiche:

Passaggio da altri preparati orali a base di morfina a Kapanol

Questi pazienti possono passare a Kapanol somministrando l’intera dose giornaliera di morfina sotto forma di Kapanol. La dose deve quindi essere aggiustata secondo necessità.

Passaggio dalla morfina per via parenterale o da oppioidi per via parenterale/orale a Kapanol

A causa della differente sensibilità individuale del paziente, il dosaggio deve essere stabilito con cautela all’inizio del trattamento, ossia il fabbisogno giornaliero di morfina non deve essere sopravvalutato.

Passaggio da Kapanol ad altri preparati orali a rilascio prolungato di morfina

Kapanol non è bioequivalente ad altri preparati a rilascio prolungato di morfina. Il passaggio da Kapanol alla stessa dose giornaliera di altri preparati a base di morfina può inizialmente alterare le condizioni cliniche del paziente. Occorre pertanto assicurare lo stretto monitoraggio del paziente.

Passaggio da Kapanol a oppioidi per via parenterale

Quando un paziente passa da Kapanol all’uso parenterale di oppiodi si deve prevedere una potenza d’effetto relativamente maggiore della forma farmaceutica parenterale.

Le posologie raccomandate sono indicative. In condizioni di dolore estremo (ad es. dolore da carcinoma), ci si può discostare da questi valori.

In linea generale deve essere somministrata una dose sufficientemente elevata, puntando al contempo alla dose analgesica minima efficace per il singolo caso.

Nella terapia del dolore cronico, si deve preferire il dosaggio secondo uno schema fisso.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Posologia abituale

Adulti

I pazienti con dipendenza da oppioidi devono essere avvertiti che l'assunzione orale è l'unico modo di somministrazione ammesso e sicuro per Kapanol,

illustrando con altrettanta chiarezza le possibili conseguenze di un abuso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

All'inizio e nel corso di una terapia sostitutiva si deve tematizzare il consumo supplementare di altre sostanze psicotrope per valutare le possibili interazioni e il necessario dosaggio di Kapanol, informando sui rischi presenti (cfr. «Interazioni»).

L'assunzione della dose dovrebbe essere monitorata attentamente oppure presa sotto controllo visivo, soprattutto durante i primi cinque giorni di impostazione della terapia. L'avvio della terapia all'inizio della settimana previene l'interruzione dovuta al fine settimana durante l'impostazione della terapia.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi senza trattamento precedente

Nei pazienti con dipendenza da oppioidi per i quali la tolleranza agli oppioidi non è stata accertata nell'ambito di una precedente terapia sostitutiva, generalmente si raccomanda di somministrare una prima dose sostitutiva di 200 mg di Kapanol.

Se continuano a manifestarsi sintomi di astinenza, si può somministrare una volta sola, lo stesso giorno, una dose supplementare di Kapanol di 200 mg (intervallo di almeno 6 ore per garantire che sia raggiunta la concentrazione massima dopo la prima dose).

La dose giornaliera viene poi adeguata individualmente mediante aumenti giornalieri di 100 mg (iniziando con una dose fissa di 300 mg il secondo giorno), fino a prevenire efficacemente il manifestarsi di sintomi di astinenza e sopprimere il forte desiderio di oppioidi. L'appropriata dose giornaliera è in genere pari a 500–800 mg, anche se sono possibili considerevoli variazioni verso l'alto o verso il basso in base al quadro clinico.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi già pretrattati

Per passare da un giorno all'altro da una precedente terapia sostitutiva con metadone a Kapanol si dovrebbe applicare un rapporto di 1:6–1:8 rispetto all'ultima dose di metadone. (Esempio: 100 mg di metadone corrispondono a 600–800 mg di Kapanol).

Per passare da buprenorfina o diamorfina a Kapanol, il dosaggio adeguato deve essere determinato clinicamente. La transizione può avvenire da un giorno all'altro.

In caso di necessità e buona tollerabilità, la dose va adeguata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale.

Proseguimento del trattamento

In presenza di condizioni psichiche e fisiche stabili, si prosegue con il dosaggio adeguato determinato, modificandolo in base al quadro clinico.

In caso di sospensione dell'assunzione della sostanza di un giorno non è necessario alcun aggiustamento della dose. Se la sospensione dura più a lungo, la dose successiva va ridotta proporzionalmente, così che dopo 5 giorni di sospensione si raggiunge una dose iniziale di 200 mg. La dose va aumentata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale esattamente come nel caso dell'inizio della terapia in assenza di un trattamento precedente.

Se si prevede una cessazione della terapia sostitutiva, occorre ridurre gradualmente la dose nell'arco di settimane o mesi, in base alle condizioni del paziente e ai disturbi da astinenza che può manifestare. Le riduzioni della dose non devono superare il 10% della dose giornaliera attuale e vanno applicate solo dopo che sono scomparsi eventuali disturbi dovuti alla fase precedente di riduzione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bioequivalenza

La bioequivalenza dei diversi preparati della morfina con rilascio controllato non va considerata come garantita. Pertanto, i pazienti in trattamento con una dose efficace di Kapanol che passano a un altro prodotto con rilascio rallentato, ritardato o controllato di morfina (o di un altro analgesico molto potente) devono essere sottoposti a valutazione clinica. È possibile che sia necessario riaggiustare il dosaggio.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani e pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti anziani e nei pazienti con malattie renali o in condizioni generali precarie, il dosaggio deve essere aggiustato individualmente ed eventualmente ridotto (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica grave si dovrebbe ridurre la dose e titolarla verso l'alto con particolare cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Trattamento del dolore

Non sono disponibili esperienze nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Kapanol per la terapia sostitutiva nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con dipendenza da oppioidi.

L'età dei pazienti non deve costituire un criterio di esclusione per la terapia sostitutiva. Per l'istituzione della terapia sostitutiva valgono le stesse raccomandazioni usate per gli adulti, con un aumento graduale e attento della dose e stretto monitoraggio.

Interruzione della terapia

L’interruzione improvvisa della somministrazione di oppioidi può dar luogo a una sindrome da astinenza. Pertanto, la dose deve essere ridotta in modo graduale prima dell’interruzione.

Controindicazioni

Kapanol non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità nota alla morfina o a uno qualsiasi degli altri componenti del preparato, in caso di pancreatite, tumore del surrene (come ad es. feocromocitoma), malattie intestinali ostruttive, in particolare ileo paralitico, addome acuto, malattia epatica acuta, svuotamento gastrico ritardato, malattie delle vie biliari, ipertrofia prostatica con residuo urinario, pressione arteriosa bassa associata a ipovolemia, disturbi del centro respiratorio e della funzione respiratoria, malattia ostruttiva delle vie respiratorie nonché in caso di trauma cranioencefalico e in condizioni di aumentata pressione intracranica.

La somministrazione concomitante di Kapanol e inibitori delle monoaminossidasi è controindicata. La terapia con Kapanol può essere avviata non prima di 2 settimane dopo l’interruzione del MAO-inibitore.

I pazienti con disturbi convulsivi/epilessia cerebrale e con abuso acuto di alcool devono essere esclusi dal trattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Kapanol deve essere somministrato solo con cautela e a dosi basse nei pazienti anziani o debilitati, in caso di ipotiroidismo (mixedema), stenosi uretrale, ipertrofia prostatica, insufficienza surrenalica (incluso il morbo di Addison), shock, depressione del SNC, psicosi tossica, delirium tremens, grave cifoscoliosi e in pazienti con intervento chirugico delle vie biliari imminente.

Kapanol deve essere immediatamente interrotto se si sospetta la presenza di ileo paralitico o se questo si manifesta durante il trattamento.

In caso di disturbi della funzionalità epatica e renale e di ritardo del passaggio gastrointestinale, Kapanol deve essere aggiustato individualmente e la dose deve essere ridotta se necessario.

I pazienti con ipersensibilità nota agli oppioidi di un’altra classe possono sviluppare una reazione da ipersensibilità dopo la somministrazione di morfina. In questi pazienti si raccomanda cautela quando si utilizza morfina (cfr. «Controindicazioni»).

Sedazione

La maggior parte dei pazienti che ricevono morfina soffrirà di un iniziale stordimento. In caso di sedazione eccessiva (accompagnata da barcollamento e confusione) o sedazione che si protrae per più di qualche giorno devono essere effettuati degli accertamenti. A questo scopo, devono essere considerati i seguenti fattori: un trattamento sedativo concomitante, la presenza di insufficienza epatica o renale, l’esacerbazione di un’insufficienza respiratoria, una tolleranza alla dose, soprattutto nei pazienti anziani, la gravità della malattia e le condizioni generali del paziente. Se la dose di Kapanol è stata ridotta e successivamente il dolore non è sufficientemente controllato, la dose può essere nuovamente aumentata con cautela dopo alcuni giorni.

Anche quando la morfina è utilizzata come previsto, la capacità di partecipazione attiva alla circolazione stradale e di utilizzare macchine non è più assicurata.

Interazione con l’alcool

Ai pazienti deve essere sconsigliata l’assunzione concomitante di Kapanol capsule retard e alcool, poiché ciò può accelerare il rilascio di morfina e quindi portare all’assorbimento di una dose di morfina potenzialmente tossica (cfr. «Interazioni»).

Sindrome toracica acuta (ACS) in pazienti con drepanocitosi (SCD)

Data la possibile correlazione tra l’ACS e l’uso di morfina in pazienti con SCD trattati con morfina durante una crisi vaso-occlusiva, è indicato un attento monitoraggio dei sintomi di ACS.

Insufficienza surrenalica

Gli analgesici oppioidi possono causare un’insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di un’insufficienza surrenalica possono essere ad es. nausea, vomito, inappetenza, spossatezza, debolezza, capogiri o ipotensione.

Riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento delle concentrazioni di prolattina

L’uso a lungo termine di analgesici oppioidi può essere accompagnato da una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e da un aumento delle concentrazioni di prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.

Disturbi della respirazione correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, fra cui apnea centrale del sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti con CSA deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi.

Rischio dell’uso concomitante di sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati

L’uso concomitante di Kapanol e sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi sedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali non possono essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Laddove si decida di prescrivere Kapanol in concomitanza con sedativi, deve essere somministrata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale proposito si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che li assistono a prestare attenzione a questi sintomi (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale

Durante il primo giorno di trattamento concomitante con inibitore del recettore P2Y12 e morfina, si è osservata un’efficacia ridotta del trattamento con inibitore del recettore P2Y12 (vedere paragrafo «Interazioni»).

Kapanol capsule retard deve essere somministrato per via orale. Le capsule non devono essere né sciolte e iniettate né inalate, in quanto questo potrebbe causare un rilascio immediato della morfina e un sovradosaggio potenzialmente fatale o reazioni locali gravi.

Per non compromettere il rilascio prolungato non è consentito masticare o polverizzare il contenuto delle capsule. Usare il contenuto delle capsule dopo averlo masticato o polverizzato determina il rilascio rapido e l'assorbimento di una dose di morfina potenzialmente letale (cfr. «Posologia eccessiva»).

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente (cfr. «Posologia/impiego»).

L'assunzione di Kapanol può dare risultati positivi ai controlli antidoping.

Trattamento del dolore

Potenziale di abuso

La morfina presenta un potenziale di abuso paragonabile a quello di altri potenti agonisti degli oppioidi e deve essere usata con particolare cautela in pazienti con anamnesi di abuso di alcool o di sostanze stupefacenti.

Dipendenza e sindrome da astinenza

L'uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di una dipendenza fisica e/o psichica o a tolleranza. Più a lungo viene utilizzato il medicamento e più alte sono le dosi somministrate, maggiore è il rischio.

I sintomi possono essere ridotti con l’aggiustamento della dose o della forma farmaceutica nonché attraverso l’interruzione graduale della morfina (per i singoli sintomi, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Iperalgesia

Soprattutto a dosi elevate può insorgere un’iperalgesia che non risponde ad un ulteriore aumento della dose di morfina. Può essere necessario ridurre la dose di morfina o passare ad un altro oppioide.

Apparato gastrointestinale

La somministrazione di Kapanol non è raccomandata nel pre- e nel perioperatorio e non costituisce un’indicazione sicura. Pertanto, Kapanol non deve essere somministrato nelle 24 ore precedenti e nelle prime 24 ore successive a un intervento chirurgico e deve essere somministrato solo con cautela anche successivamente, soprattutto dopo interventi di chirurgia addominale.

Bambini e adolescenti

Data la limitata esperienza, Kapanol deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 12 anni per il trattamento del dolore solo in casi eccezionali.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Rischi particolari in pazienti in terapia sostitutiva

Il paziente deve essere informato del fatto che il consumo concomitante di oppioidi illegali, benzodiazepine, alcol o altre sostanze o medicamenti con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale può portare a morte per arresto respiratorio (cfr. «Interazioni»). Per valutare le interazioni è estremamente importante disporre di informazioni su tutte le sostanze psicotrope consumate attualmente o in passato e su tutti i medicamenti assunti.

Nella terapia sostitutiva va usata una particolare attenzione per rilevare il manifestarsi di sovradosaggi o sintomi di astinenza, adeguando di conseguenza il dosaggio in caso di necessità (cfr. «Posologia/impiego»).

Solo la mancanza di sintomi di astinenza consente al paziente di fare a meno del consumo supplementare di oppioidi.

Al termine della terapia sostitutiva è indicata una lenta riduzione della dose protratta per settimane o mesi (cfr. «Posologia / impiego»). Il paziente deve essere informato della perdita della tolleranza e del maggior rischio di sovradosaggio in caso di nuovo consumo di oppioidi.

Considerato l'effetto prolungato di Kapanol, i pazienti che si devono sottoporre a un intervento chirurgico durante una terapia con Kapanol, in funzione del tipo dell'intervento e della procedura anestetica, devono essere monitorati attentamente dopo l'intervento per escludere sintomi come la depressione respiratoria.

Terapia sostitutiva e del dolore contemporanea

I dolori devono essere trattati fondamentalmente in base allo schema dell'OMS. A causa della tolleranza crociata all'effetto analgesico degli oppioidi, spesso tali sostanze devono essere somministrate frequentemente e a dosaggi elevati per raggiungere l'analgesia. La posologia della terapia sostitutiva deve essere mantenuta e non ridotta.

I disturbi da dipendenza possono favorire un'iperalgesia.

Interazioni

L’uso concomitante di morfina e altri medicamenti ad azione depressiva centrale o alcool può potenziare gli effetti collaterali della morfina, in particolare della depressione respiratoria.

Sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati

L’uso concomitante di oppioidi e sedativi come le benzodiazepine o sostanze correlate aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La morfina può potenziare l’effetto dei miorilassanti.

La morfina potenzia anche gli effetti di anestetici, ipnotici, sedativi e dell’alcool.

La morfina riduce l’effetto dei diuretici rilasciando vasopressina (ormone antidiuretico (ADH)).

La morfina può anche causare ritenzione urinaria acuta, provocando uno spasmo dello sfintere vescicale, soprattutto negli uomini con iperplasia prostatica benigna.

Agendo sul sistema del citocromo P450, ad es. con la cimetidina, viene inibita la degradazione della morfina, con conseguenti concentrazioni plasmatiche più elevate.

Nei pazienti trattati con MAO-inibitori negli ultimi 14 giorni precedenti la somministrazione di oppioidi sono stati osservati con la petidina effetti potenzialmente letali sul sistema nervoso centrale e sulle funzioni respiratorie e circolatorie. Questa interazione non può essere esclusa con la morfina.

Rifampicina

La rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche della morfina. L’effetto analgesico della morfina deve essere monitorato durante e dopo il trattamento con rifampicina e i dosaggi di morfina devono essere aggiustati.

Inibitore del recettore P2Y12 per via orale

In pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con morfina è stata osservata un’esposizione ritardata e ridotta alla terapia antipiastrinica con inibitore del recettore P2Y12 per via orale. Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e si applica ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano il potenziale di efficacia ridotta dell’inibitore del recettore P2Y12 nei pazienti in cui sono co-somministrati morfina e un inibitore del recettore P2Y12 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, in cui il trattamento con morfina non può essere sospeso e una rapida inibizione del P2Y12 è ritenuta cruciale, può essere preso in considerazione un trattamento con un inibitore parenterale del recettore P2Y12.

I dati in vivo indicano che l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può determinare un’induzione del citocromo P450 3A4. Sussiste la possibilità teorica che i livelli plasmatici di morfina solfato possano diminuire in caso di somministrazione concomitante di erba di San Giovanni e aumentare di nuovo dopo l’interruzione.

I dati in vitro indicano che la presenza di alcool nel tratto gastrointestinale accelera il rilascio di morfina dai granuli retard delle capsule (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La morfina attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali con somministrazione di morfina a dosi elevate hanno evidenziato danni alla prole (cfr. «Dati preclinici»). Per l'essere umano non sono disponibili dati sufficienti in grado di consentire una valutazione conclusiva su un eventuale effetto teratogeno. Nell’uomo potrebbe esistere un’associazione con l’aumentata prevalenza di ernie inguinali.

La morfina, somministrata prima o durante il parto, può inoltre inibire la contrattilità dell’utero o ridurre la durata del travaglio a causa di un aumento della dilatazione del collo dell’utero. Nel neonato, ciò può portare a depressione respiratoria, poiché la morfina attraversa la barriera placentare. I neonati le cui madri sono state trattate con analgesici oppioidi durante il parto devono essere attentamente monitorati per i segni di depressione respiratoria. I neonati le cui madri hanno ricevuto analgesici oppioidi durante la gravidanza devono essere monitorati per i sintomi da astinenza neonatale (sindrome da astinenza). Il trattamento può includere un oppioide e un trattamento di supporto.

Kapanol può essere usato durante la gravidanza solo se i benefici per la madre prevalgono sul rischio per il bambino. Dato che la morfina ha effetti potenzialmente tossici sulla funzione riproduttiva nell'essere umano, la si deve somministrare a uomini e donne in età fertile esclusivamente dopo aver garantito l'uso di una contraccezione efficace.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Per la terapia sostitutiva durante la gravidanza vanno osservate le raccomandazioni della Società Svizzera di Medicina delle Dipendenze. Un aggiustamento della dose di Kapanol può essere necessario per evitare sintomi di astinenza nelle gestanti e mantenere possibilmente stabile la concentrazione plasmatica di morfina.

Allattamento

La morfina viene escreta nel latte materno, in cui possono essere raggiunte concentrazioni più elevate di quelle presenti nel plasma sanguigno della madre. Dato che nel lattante possono essere raggiunte concentrazioni plasmatiche efficaci di morfina, il trattamento con Kapanol durante l'allattamento necessita di una valutazione molto accurata del rapporto rischi/benefici.

Fertilità

Non sono disponibili dati sufficienti per valutare il potenziale rischio della morfina per la fertilità nell’uomo. Non si può tuttavia escludere una correlazione tra l’assunzione di oppioidi e gli effetti negativi sui parametri della fertilità (inclusi i danni alla cromatina). Gli studi sugli animali hanno mostrato che la morfina può ridurre la fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Come possibili effetti indesiderati della morfina vengono descritte amenorrea, riduzione della libido e disfunzione erettile (cfr. «Effetti indesiderati»). Alle pazienti deve essere spiegato che il rischio di gravidanza è presente anche in caso di amenorrea e che per questo motivo è necessaria una contraccezione efficace.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

La morfina può influire sulle facoltà mentali e/o fisiche necessarie all’espletamento di attività potenzialmente ad alto rischio come la guida di veicoli o l’utilizzo di macchine. I pazienti devono essere avvisati al riguardo.

Effetti indesiderati

Le indicazioni della frequenza degli effetti collaterali si basano sulla seguente classificazione: «molto comune» (>1/10), «comune» (>1/100, <1/10), «non comune» (>1/1'000, <1/100), «raro» (>1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Per questo prodotto non è disponibile una documentazione clinica moderna che possa essere utilizzata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati.

Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni da ipersensibilità, incluse l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi.

Disturbi psichiatrici
Comune: disforia, euforia e allucinazioni.
Frequenza non nota: dipendenza, ansia.

Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sedazione, stordimento, capogiri, barcollamento.
Comune: cefalea.
Frequenza non nota: allodinia, iperalgesia, iperidrosi, sindrome di apnea del sonno.

Patologie dell’occhio
Comune: visione annebbiata, diplopia, miosi.

Patologie cardiache
Comune: bradicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione, rossore al volto.

Capogiri e barcollamento possono manifestarsi in associazione a ipotensione ortostatica indotta da morfina, soprattutto nei pazienti anziani o debilitati. La dose deve essere stabilita in base al fabbisogno individuale, ma nei pazienti di età superiore a 50 anni può essere necessaria una dose più bassa, a causa della clearance ridotta.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito, stasi gastrica, stipsi e bocca secca.
Comune: coliche, anoressia.

Nausea e vomito si verificano comunemente dopo la somministrazione di una singola dose di morfina o come effetto indesiderato precoce di una terapia regolare a base di oppioidi. Deve essere considerata la prescrizione di un antiemetico adeguato. Normalmente la frequenza di nausea e vomito diminuisce entro circa una settimana, ma può anche persistere a causa di una stasi gastrica indotta dagli oppioidi. In questi pazienti è spesso utile la metoclopramide.

Stispi: la quasi totalità dei pazienti in terapia cronica con oppioidi soffre di stipsi. In alcuni pazienti, soprattutto in soggetti anziani, debilitati o allettati, ciò può avere delle conseguenze. I pazienti devono essere informati a questo riguardo. La somministrazione di lassativi, emollienti delle feci e altre misure adeguate devono essere adottate all’inizio della terapia con oppioidi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito.

Patologie renali e urinarie
Molto comune: disturbi dello svuotamento vescicale, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Frequenza non nota: amenorrea, riduzione della libido, disfunzione erettile.

Patologie generali
Comune: brividi.
Frequenza non nota: sintomi di astinenza (sindrome da astinenza).

Con morfina solfato sono stati riportati anche i seguenti effetti indesiderati. Non essendo disponibili dati della letteratura relativamente alle loro frequenze, in questa sede non è possibile indicare le frequenze.

Patologie endocrine: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). La sindrome è accompagnata da iponatriemia dovuta alla ridotta escrezione di acqua (può essere necessario il monitoraggio degli elettroliti).

Disturbi psichiatrici: sintomi di confusione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso: fiacchezza, sincope, nistagmo.

Patologie cardiache: arresto cardiaco, tachicardia.

Patologie vascolari: ipertensione, depressione circolatoria, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: apnea, arresto respiratorio, laringospasmo.

Patologie gastrointestinali: alterazione del gusto.

Patologie epatobiliari: coliche biliari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, altre eruzioni cutanee.

Patologie generali: edema, debilità.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

La frequenza degli effetti indesiderati dipende dal dosaggio e dallo sviluppo della tolleranza. In uno studio di non inferiorità prospettico, randomizzato e in aperto che ha valutato la terapia sostitutiva in pazienti con dipendenza da oppioidi, gli effetti indesiderati più comuni sono stati i seguenti:

Disturbi psichiatrici
Molto comune: sbalzi d'umore (12%).
Comune: agitazione, depressione, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (19%).
Comune: capogiri.

Patologie cardiache
Comune: palpitazioni cardiache.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali
Molto comune: secchezza delle fauci (16%), stipsi (16%), nausea (16%), vomito (10%).
Comune: dolori addominali, diarrea.
Non comune: ileo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: iperidrosi (20%).
Comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mal di schiena.

Patologie renali e urinarie
Comune: pollachiuria.

Patologie generali
Molto comune: sindrome da astinenza da medicamenti (11%).

Dipendenza da medicamenti e sintomi di astinenza (sindrome da astinenza)

L'uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di una dipendenza fisica e/o psichica o a tolleranza. L’interruzione improvvisa della somministrazione di oppioidi o la somministrazione di antagonisti degli oppioidi può causare una sindrome da astinenza che, in alcuni casi, può verificarsi anche tra una dose e l’altra.

I sintomi fisici di astinenza comprendono: dolore corporeo, tremore, sindrome delle gambe senza riposo, diarrea, colica addominale, nausea, sintomi simil-influenzali, tachicardia e midriasi. I sintomi psichici sono, fra gli altri, umore disforico, ansia e irritabilità. La dipendenza da medicamenti è spesso accompagnata da «craving».

Per le raccomandazioni sul trattamento, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di morfina è caratterizzato da miosi, depressione respiratoria, sonnolenza, alterazioni della coscienza, riduzione del tono muscolare e atonia intestinale, , cute fredda e umida, calo di pressione, bradicardia. Nei casi gravi possono verificarsi coma, arresto respiratorio e edema polmonare non cardiogeno.

Possono verificarsi casi di morte dovuti a insufficienza respiratoria.

Polmonite da aspirazione.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Nella terapia sostitutiva possono insorgere intossicazioni miste, p.es. da benzodiazepine, alcol e cocaina, che possono mascherare i tipici sintomi di un'intossicazione da morfina. Per questo motivo, durante gli accertamenti è necessario prestare attenzione ai sintomi.

Trattamento

Monitoraggio della respirazione e dello stato di coscienza; in presenza di depressione clinicamente significativa della respirazione o del SNC: ventilazione artificiale, stabilizzazione della circolazione e somministrazione di naloxone.

Posologia: 0,4–2 mg di naloxone per via endovenosa (bambini: 0,01 mg/kg di peso corporeo). Se necessario, ripetere 2–3 volte ogni 2–3 minuti o somministrare come infusione continua (consultare la rispettiva informazione professionale).

Nella terapia sostitutiva può accadere che a causa di vene in pessime condizioni o collassate sia necessaria un'applicazione intramuscolare.

La durata d'azione del naloxone è relativamente breve (emivita plasmatica: t½ naloxone = 1–1,5 ore, t½ morfina = 2–4 ore) e, inoltre, con Kapanol si ha un rilascio prolungato del principio attivo. Per questo motivo, è necessario monitorare a lungo il paziente anche dopo il trattamento con naloxone, di cui potrebbe essere necessario ripetere la somministrazione.

Il naloxone va usato con cautela in persone che potrebbero mostrare tolleranza agli oppioidi in seguito a uso prolungato. La neutralizzazione brusca o completa dell'effetto oppioide può causare una sindrome acuta da astinenza. Si raccomanda una dose iniziale di 0,04 mg di naloxone.

In situazioni speciali può essere considerata una decontaminazione primaria con carbone attivo.

Possono altresì rendersi necessarie misure di protezione contro le perdite di calore e un sufficiente apporto di liquidi e di elettroliti.

Si deve tenere presente che i granuli di Kapanol che rimangono nel tratto gastrointestinale possono continuare a rilasciare morfina fino a 12 ore.

Le procedure successive dipendono dalle esigenze cliniche o, se disponibili, dalle raccomandazioni del rispettivo Centro d’informazione tossicologica.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N02AA01

Meccanismo d’azione

La morfina è un alcaloide fenantrenico derivato dal papavero da oppio (Papaver somniferum) con proprietà agonistiche degli oppioidi. La morfina presenta una marcata affinità per i recettori m e una minore affinità per i recettori k.

I recettori degli oppioidi sono presenti a vari livelli del SNC, ma anche in diversi tessuti periferici. L’effetto analgesico e antidolorifico è mediato dai recettori sopraspinali m e dai recettori spinali k situati nel SNC.

Farmacodinamica

Effetti sul sistema nervoso centrale

La morfina ha un effetto analgesico, antitussivo, sedativo, tranquillante, depressivo sulla respirazione, miotico, antidiuretico, emetico e antiemetico (effetto tardivo), nonché lievemente ipotensivo e bradicardico.

Altri effetti farmacologici

La morfina, attraverso i recettori periferici per gli oppioidi, sostiene l'effetto analgesico, riduce la motilità e aumenta il tono della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale (stipsi spastica), nonché causa la contrazione degli sfinteri delle vie biliari, l'aumento del tono della muscolatura vescicale e dello sfintere vescicale, il ritardo dello svuotamento gastrico mediante costrizione del piloro, arrossamento cutaneo, orticaria e prurito attraverso il rilascio di istamina, broncospasmo negli asmatici o alterazioni ormonali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

In uno studio di non inferiorità prospettico, randomizzato, in aperto e con disegno crossover, a cui hanno partecipato 276 pazienti affetti da dipendenza (ITT) e trattati in precedenza con metadone, è stata confrontata la morfina orale a rilascio prolungato con il metadone somministrato per via orale. L'endpoint primario è stata la percentuale di campioni di urina positivi riguardo al consumo concomitante di oppioidi per paziente, per ogni fase di trattamento. La percentuale di campioni di urina positivi per il consumo concomitante di oppioidi è stato significativamente inferiore durante la terapia con la morfina orale (26,6%) rispetto a quella con metadone (45,4%) (differenza media -18,8%, IC 95% min. -23,8%; max. -13,8%; p<0,0001, popolazione per-protocol [n = 157]).

La percentuale di campioni di urina positivi per il consumo concomitante di eroina durante la terapia con morfina orale è stata quantitativamente superiore (20,2%) rispetto al metadone (15,1%). La differenza è stata mediamente pari a +5,13%, e il valore limite superiore dell'IC al 95% (8,1%) si è collocato ancora a sinistra del valore limite predefinito (10%), dimostrando la non inferiorità della morfina orale a rilascio prolungato rispetto al metadone (popolazione per-protocol [n=157]).

Durante la terapia con morfina orale a rilascio prolungato è stato osservato un desiderio significativamente inferiore di eroina rispetto a quello rilevato durante il trattamento con metadone (p<0,0001). La terapia con morfina orale a rilascio prolungato ha comportato una soddisfazione dei pazienti significativamente più elevata rispetto al metadone (p<0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la morfina è rapidamente assorbita principalmente dall’intestino tenue superiore e, in misura rodotta, anche dallo stomaco.

La bassa biodisponibilità del 20-40% è riconducibile ad un marcato effetto di primo passaggio. L’entità dell’assorbimento (valori AUC) della morfina dopo somministrazione orale di Kapanol è paragonabile a quella di una soluzione di morfina o di compresse a rilascio prolungato, ma la velocità di assorbimento di Kapanol è significativamente minore.

Dopo una singola somministrazione di una capsula retard di Kapanol da 50 mg, la concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è pari a 8,1 ng/ml dopo 8,5 ore (tmax). L’entità dell’assorbimento non è influenzata dall’assunzione di cibo. La lieve riduzione della velocità di assorbimento osservata dopo un pasto contenente grassi (tmax circa 10 ore) non è clinicamente rilevante, pertanto Kapanol può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Quando Kapanol è somministrato secondo uno schema posologico fisso, lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni.

Rispetto a dosi totali giornaliere equivalenti di una soluzione di morfina somministrata ogni 4 ore o di una compressa a rilascio prolungato somministrata 2 volte al giorno, l’uso 2 volte al giorno di Kapanol allo stato stazionario si traduce in livelli plasmatici massimi (Cmax) più bassi e in livelli plasmatici minimi (Cmin) più elevati.

La morfina si lega per circa il 30-35% alle proteine plasmatiche, preferibilmente all’albumina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della morfina dopo somministrazione endovenosa di singole dosi da 4-10 mg è compreso tra 1,0 e 4,7 l/kg. La morfina oltrepassa la barriera ematoencefalica. Concentrazioni tissutali elevate si osservano a livello di fegato, reni, polmone, milza, nel tratto gastrointestinale e nel muscolo. La morfina attraversa la barriera placentare ed è escreta nel latte materno.

Metabolismo

La morfina è metabolizzata prevalentemente nel fegato, ma anche nell’epitelio intestinale. Il passaggio essenziale è la glucuronidazione del gruppo idrossifenolico mediante UDP-glucuroniltransferasi ed N-demetilazione epatica.

I principali metaboliti sono in primo luogo la morfina 3-glucuronide e, in misura minore, la morfina 6-glucuronide. Inoltre si formano, tra gli altri, coniugati solfati e metaboliti ossidativi come normorfina, morfina N-ossido e una morfina idrossilata in posizione 2. L’emivita dei glucuronidi è notevolmente più lunga rispetto a quella della morfina libera. La morfina-6-glucuronide è biologicamente attiva. È possibile che l’effetto prolungato osservato nei pazienti con insufficienza renale sia da ricondurre a questo metabolita.

Eliminazione

Dopo somministrazione sia orale sia parenterale, circa l’80% della morfina somministrata è recuperata nelle urine (10% morfina immodificata, 4% normorfina e 65% glucoronidi, con un rapporto M-3-G:M-6-G = 10:1). L’emivita di eliminazione della morfina è caratterizzata da un’ampia variabilità interindividuale. Dopo somministrazione parenterale è compresa in media tra 1,7 ore e 4,5 ore; occasionalmente sono stati misurati anche valori intorno alle 9 ore. Circa il 10% dei glucuronidi della morfina è escreto nelle feci attraverso la bile.

Una piccola parte di questi glucoronidi è idrolizzata e riassorbita nell’intestino tenue (ricircolo enteroepatico).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

È noto che il metabolismo della morfina può essere rallentato nei pazienti anziani, dando luogo a concentrazioni massime più elevate e ad emivite più lunghe.

Nei pazienti con insufficienza renale si osservano un aumento dell'AUC plasmatica, una diminuzione della clearance e emivite più lunghe per la morfina-6-glucuronide, un metabolita biologicamente attivo della morfina.

I pazienti affetti da cirrosi epatica presentano una ridotta glucuronidazione e clearance e una prolungata emivita plasmatica della morfina. Nel plasma è analogamente ridotto il rapporto tra M3G o M6G e morfina, il che dimostra un'attività metabolica più bassa.

Dati preclinici

Mutagenicità

Sulla base dei risultati di diversi test di mutagenicità in vivo e in vitro su cellule di origine non umana e umana, incluse le cellule germinali, la morfina solfato è da considerarsi una sostanza mutagena.

Cancerogenicità

Non ci sono studi a lungo termine sull'animale che abbiano valutato il potenziale cancerogeno della morfina.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sugli animali hanno mostrato che dosi elevate di morfina possono avere effetti tossici per la riproduzione. Il trattamento di animali maschi con morfina ha determinato effetti indesiderati sulla fertilità (aumento dei tassi di false gravidanze, problemi di impianto). Il trattamento di femmine gravide con morfina è stato accompagnato da un aumento della mortalità fetale e neonatale, ritardo di crescita fetale, esencefalia, difetti scheletrici, disturbi della spermatogenesi della prole maschile e alterazioni del comportamento e dello sviluppo del sistema nervoso centrale nella prole. Nei ratti maschi sono stati segnalati una riduzione della fertilità e danni cromosomici nelle cellule germinali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Kapanol capsule retard deve essere conservato a temperature inferiori a 30°C (blister) oppure tra 15 e 25°C (bottiglia), al riparo dalla luce e all’asciutto.

Numero dell’omologazione

53’842 (Swissmedic)

Confezioni

Kapanol 20 mg capsule retard: 60 (blister), 100 (bottiglia, confezione ospedaliera) [A+]
Kapanol 50 mg capsule retard: 60 (blister), 100 (bottiglia, confezione ospedaliera) [A+]
Kapanol 100 mg capsule retard: 60 (blister), 100 (bottiglia, confezione ospedaliera) [A+]

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim

Stato dell’informazione

Agosto 2021