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▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vegzelma

Composition

Principes actifs

Bevacizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

α,α-trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas anhydricus, polysorbatum 20, aqua ad iniectabile.

1 ml de solution à diluer contient 1,35 mg de sodium, soit 5,42 mg ou 21,68 mg par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide stérile limpide à légèrement opalescent, incolore à brun clair, pour perfusion intraveineuse.

1 flacon de 4 ml contient 100 mg de bévacizumab.

1 flacon de 16 ml contient 400 mg de bévacizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

Vegzelma (bévacizumab) est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique en association avec les chimiothérapies suivantes :

·5-fluorouracile/acide folinique

·5-fluorouracile/acide folinique/irinotécan

·capécitabine/oxaliplatine (XELOX)

Vegzelma est indiqué comme traitement de deuxième ligne en association à un schéma de chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum qui a été traité antérieurement par une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan avec ou sans Vegzelma.

Cancer mammaire métastatique

Vegzelma (bévacizumab) est indiqué en association avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patients souffrant d'un cancer du sein HER2-négatif, métastatique.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

Traitement de première ligne en combinaison avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine dans le cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant, non opérable.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

Vegzelma est indiqué en combinaison avec l'interféron alpha-2a pour le traitement de première ligne de patients atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastasique et ayant subi une néphrectomie.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

Vegzelma est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients avec récidive de glioblastome (grade IV selon l'OMS) après un traitement préalable de témozolomide.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement

Vegzelma est indiqué en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patientes atteintes de cancer de l'ovaire (stades FIGO III et IV), chez lesquelles la tumeur n'a pas pu être complètement réséquée et qui seraient susceptibles de ne pas profiter d'une nouvelle opération après la chimiothérapie (second look avec interval debulking).

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant

Vegzelma est indiqué en association avec le carboplatine et la gemcitabine ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement de patientes atteintes d’un carcinome ovarien épithélial, d’un carcinome de la trompe ou d’un carcinome péritonéal primaire, récidivant, sensible au platine (avec un intervalle libre sans platine d’au moins 6 mois).

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant

Vegzelma est indiqué en combinaison avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée dans le traitement de patientes atteintes d’un carcinome ovarien épithélial, d’un carcinome de la trompe ou d’un carcinome péritonéal primaire, récidivant et résistant au platine, qui n’ont reçu plus de deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs et qui n’ont pas été préalablement traitées par le bévacizumab ou d’autres anti-VEGF.

Cancer du col utérin

Vegzelma est indiqué en combinaison avec la chimiothérapie (voir «Propriétés/Effets; Cancer du col utérin») dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale de Vegzelma doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la durée de la deuxième peut être ramenée à 60 minutes. Si la perfusion de 60 minutes est bien tolérée, une durée de 30 minutes suffit pour toutes les perfusions suivantes.

Le produit ne doit pas être administré en bolus intraveineux.

Les perfusions de Vegzelma ne doivent être ni administrées ni mélangées avec des solutions de glucose.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

La dose recommandée de Vegzelma est administrée en perfusion intraveineuse comme suit :

Traitement de première ligne : 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Traitement de deuxième ligne : 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou alors 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Vegzelma jusqu'à la progression de la maladie.

Cancer mammaire métastatique

La dose de Vegzelma recommandée s'élève à 10 mg par kg de poids corporel, sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines. Il est conseillé de poursuivre le traitement avec Vegzelma jusqu'à la progression tumorale.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

Vegzelma est administré pour une durée de 6 cycles de traitement au maximum en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine. Vegzelma est ensuite poursuivi en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie.

La posologie recommandée de Vegzelma en combinaison avec la chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine est d'une dose de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

La dose de Vegzelma recommandée est de 10 mg par kg de poids corporel administrés une fois toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Vegzelma jusqu'à la progression de la maladie. La dose de 5 mg par kg de poids corporel n'a fait l'objet d'aucune étude jusqu'à aujourd'hui.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

La dose recommandée de Vegzelma est de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse. Il est conseillé de poursuivre le traitement de Vegzelma jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. La posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines n'est pas établie par les données existantes.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement :

Vegzelma est administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6 cycles de traitement. Vegzelma est ensuite administré pendant 15 mois ou jusqu'à la progression de la maladie, selon ce qui survient en premier. La dose recommandée de Vegzelma est de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant :

Vegzelma est administré en association avec le carboplatine et la gemcitabine pendant jusqu'à 6-10 cycles de traitement ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6-8 cycles de traitement. Vegzelma est ensuite administré jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de Vegzelma est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant :

En association avec le paclitaxel, le topotécan (administré toutes les semaines) ou la doxorubicine liposomale pégylée, la dose recommandée de Vegzelma est de 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. En association avec le topotécan administré aux jours 1–5, la dose recommandée de Vegzelma est de 15 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Cancer du col utérin

Vegzelma est administré en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou avec le paclitaxel et le topotécan.

La dose recommandée de Vegzelma est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Vegzelma en cas d'effets indésirables. Dans de tels cas, il convient éventuellement d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents

Vegzelma n'est pas approuvé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été démontrées chez ce groupe de patients (voir la fin des rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Certains rapports dont il convient de tenir compte font état de cas d'ostéonécrose non-mandibulaire chez des patients de moins de 18 ans. Il convient également de tenir compte des dysplasies épiphysaires rapportées lors de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Hypersensibilité aux produits de cellules CHO (Chinese hamster ovary) ou à d'autres anticorps recombinant humains ou humanisés.

Grossesse.

Mises en garde et précautions

Perforations gastro-intestinales et fistules

Chez certains patients, il peut exister un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire lors de traitement par Vegzelma (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une perforation gastro-intestinale, l'administration de Vegzelma doit être définitivement arrêtée.

Les patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique et traitées par Vegzelma peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal

Les patients sous Vegzelma présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»).

Le traitement par Vegzelma doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-oesophagiennes (TO) ou d'autre nature de grade de sévérité 4. On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite du bévacizumab chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par Vegzelma doit être pris en considération en cas de fistules internes en-dehors du tractus gastro-intestinal.

Hémorragies

Les patients sous Vegzelma présentent un risque augmenté d'hémorragies, en particulier d'hémorragies associées à la tumeur (voir «Effets indésirables», «Hémorragies»). Chez les patients présentant des hémorragies de grade 3 ou 4 sous traitement par Vegzelma, ce dernier doit être définitivement arrêté.

Les patients avec métastases dans le SNC non traitées, évalués sur la base de l'imagerie ou de signes et de symptômes, ont été systématiquement exclus des essais cliniques sur le bévacizumab. C'est la raison pour laquelle le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été testé de façon prospective dans le cadre d'essais randomisés (voir paragraphe «Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies»). Il convient de surveiller les patients à la recherche de signes ou de symptômes suggestifs d'une hémorragie du SNC. En cas d'hémorragie intracrânienne, le traitement de Vegzelma sera interrompu.

Etant donné que dans le cadre des études cliniques l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur le bévacizumab en association avec de telles substances.

On ne dispose d'aucune information sur l'innocuité du bévacizumab chez les patients avec troubles hémorragiques congénitaux ou coagulopathie acquise ni chez les patients ayant reçu, avant le traitement par du bévacizumab, des anticoagulants à pleine dose au titre du traitement d'une thromboembolie, étant donné que de tels patients ont été exclus des études cliniques. Aussi faut-il se montrer prudent chez de telles personnes avant d'administrer Vegzelma.

En ce qui concerne les patients ayant reçu des anticoagulants à titre préventif, on ne dispose que d'informations limitées. Toutefois, le taux d'hémorragies de grade 3 ou plus n'a visiblement pas été majoré chez de tels patients. Cela est également valable chez les personnes ayant développé une thrombose veineuse sous traitement par du bévacizumab et ayant reçu simultanément une pleine dose de warfarine, anticoagulant oral.

On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne l'utilisation du bévacizumab en association avec l’acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies

Les patients avec cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ayant été traités par Vegzelma peuvent avoir un risque augmenté d’hémorragies pulmonaires ou d’hémoptysies sévères, parfois même fatales (voir «Effets indésirables»/«Hémorragies d’origine tumorale»). Les patients présentant une hémorragie pulmonaire ou d’hémoptysies d’apparition récente (>½ cuillère à café de sang par événement) ne doivent pas recevoir de traitement par Vegzelma.

Hypertension

Une hypertension a été constatée avec une incidence accrue chez des patients traités par du bévacizumab. Les données relatives à l'innocuité clinique du produit indiquent que l'incidence de l'hypertension est dose-dépendante. Une hypertension préexistante devrait être contrôlée de manière adéquate avant de commencer le traitement par Vegzelma. On ne dispose d'aucune information sur l'effet du bévacizumab chez des patients présentant déjà une hypertension non traitée à l'instauration du traitement. Pendant le traitement par Vegzelma, il est recommandé de contrôler la pression artérielle (voir «Effets indésirables»).

L'hypertension a pu être contrôlée de manière appropriée dans la majorité des cas par un traitement antihypertenseur standard individualisé. Vegzelma devrait être définitivement interrompu lors d'une hypertension cliniquement significative échappant à un contrôle adéquat par le traitement antihypertenseur ou lorsque le patient présente une crise hypertensive ou développe une encéphalopathie hypertensive (voir aussi ci-dessous et «Effets indésirables»).

Encéphalopathie

Encéphalopathie hypertensive

De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive, dont certaines à issue fatale, ont été signalés. Les symptômes d'une encéphalopathie hypertensive consistent entre autres en céphalées, baisse de l'attention, confusion mentale ou stupeur, avec ou sans convulsions (voir «Effets indésirables» et «Hypertension»).

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

De rares patients traités par du bévacizumab ont présenté des symptômes concordant avec ceux d'une leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR). Il s'agit d'un trouble neurologique rare, caractérisé entre autres par la symptomatologie suivante : crises convulsives, céphalées, altérations de l'état psychique, troubles de la vision ou cécité corticale, avec ou sans hypertension. Le diagnostic de LEPR doit être confirmé par imagerie médicale cérébrale, de préférence une résonance magnétique nucléaire (RMN). Chez les patients souffrant de LEPR, il est recommandé de traiter les symptômes spécifiques, y compris l'hypertension, et d'arrêter le traitement par Vegzelma. La sécurité d'emploi d'une nouvelle administration de Vegzelma à des patients ayant déjà présenté un LEPR n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).

Le diagnostic différentiel entre encéphalopathie hypertensive et leuco-encéphalopathie postérieure réversible peut être difficile, et des formes mixtes peuvent se développer.

Thromboembolie artérielle

Dans les études cliniques, l'incidence des thromboembolies artérielles, y compris des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde, a été plus élevée chez les patients sous bévacizumab et chimiothérapie que chez les patients sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

L'administration de Vegzelma doit être définitivement arrêtée chez les patients développant des thromboembolies artérielles.

Chez les patients avec antécédents de thromboembolie artérielle, diabète ou chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par du bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie, le risque de thromboembolie artérielle était plus élevé pendant le traitement par du bévacizumab. La prudence est donc de mise lors de l'administration de Vegzelma à ces patients.

Thromboembolies veineuses

Les patients sous Vegzelma présentent peut-être un risque augmenté de thromboembolies veineuses, y compris d'embolies pulmonaires (voir «Effets indésirables»).

Il convient d'interrompre le traitement par Vegzelma chez les patients présentant des événements thromboemboliques veineux, y compris d'embolie pulmonaire, potentiellement fatals (grade 4) et de surveiller attentivement les patients présentant des événements thromboemboliques veineux de grade ≤3.

Insuffisance cardiaque chronique

Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation. La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement d'anthracycline ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec Vegzelma chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque préexistante.

Neutropénie

On observe davantage de neutropénies sévères, de neutropénies fébriles et d'infections avec neutropénie sévère (y compris quelques cas mortels) chez les patients traités par des régimes de chimiothérapie myélotoxique et de bévacizumab par rapport à ceux sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

Cicatrisation

Vegzelma peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement par Vegzelma doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie.

Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par Vegzelma, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par Vegzelma doit être interrompu.

De rares cas de fasciite nécrosante, ayant parfois entraîné le décès, ont été signalés en association avec l'administration de bévacizumab. Ces cas sont principalement survenus chez des patients présentant des facteurs de risque, comme l'immunosuppression, des troubles de la cicatrisation, une perforation gastro- intestinale ou la formation de fistules. Il convient d'arrêter le traitement par Vegzelma chez les patients développant une fasciite nécrosante et d'instaurer immédiatement un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).

Protéinurie

Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu'à 1,4% des patients traités par bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Vegzelma doit être définitivement arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique), réactions liées à la perfusion

Il existe un risque de réactions d’hypersensibilité, de réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique) et de réactions liées à la perfusion. Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient les suivantes : hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), troubles de la saturation d'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, des douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de Vegzelma.

En cas de réaction anaphylactique, la perfusion doit être définitivement interrompue et des traitements médicaux appropriés doivent être administrés.

En cas de réactions liées à la perfusion, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à la disparition des symptômes. En cas de réactions sévères dues à la perfusion (grade ≥3), Vegzelma doit être définitivement arrêtée.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication. On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par Vegzelma sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.

Immunogénicité

Les anticorps contre le bévacizumab ont été déterminés par dosage immunologique chez les patients de deux études de phase III portant sur le traitement adjuvant du carcinome colique. Des anticorps anti-bévacizumab ont été détectés chez 14 des 2'233 patients (0,6%). Parmi ces 14 patients anticorps-positifs, trois présentaient des anticorps neutralisants.

La signification clinique d'une réaction immunitaire contre le bévacizumab est méconnue. Toutefois, aucun événement indésirable en relation avec une hypersensibilité de type I ou avec une réaction de type III médiée par le complexe immun n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps contre le bévacizumab.

Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par plusieurs facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment de la prise de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le bévacizumab entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps contre d'autres protéines thérapeutiques peut prêter à confusion.

Ostéonécroses de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec du bévacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.

Une attention particulière est recommandée en cas d'administration simultanée ou séquentielle de Vegzelma avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'initiation du traitement par Vegzelma. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.

Administration intravitréenne

Vegzelma ne doit pas être administré par voie intravitréenne.

Affections oculaires

Des cas isolés et des séries d'événements indésirables oculaires sévères ont été rapportés après une administration intravitréenne non autorisée de bévacizumab. Ces événements incluaient une endophtalmie infectieuse, une inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite et une hyalite, un décollement de la rétine, une déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une augmentation de la pression intraoculaire, une hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine, une hémorragie conjonctivale. Certains de ces événements indésirables ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle plus ou moins marquée, voire une cécité permanente.

Effets systémiques après administration intravitréenne

Une réduction de la concentration de VEGF circulant a été observée après un traitement intravitréen par anti-VEGF. Des événements indésirables systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après une injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient reliés à l'inhibition du VEGF.

Insuffisance ovarienne/fertilité (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)

Vegzelma peut altérer la fertilité féminine. Par conséquent, dans le cas des femmes en âge de procréer, différentes stratégies pour maintenir la fertilité doivent être discutées avant le début d'un traitement par Vegzelma.

Anévrisme et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'instaurer le traitement par Vegzelma, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Effets des médicaments antitumoraux sur la pharmacocinétique du bévacizumab

Les résultats d'une analyse de population pharmacocinétique n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives sur la pharmacocinétique du bévacizumab en cas d'administration simultanée d'une chimiothérapie. Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative de la clairance du bévacizumab n'a été observée chez les patients sous monothérapie du bévacizumab versus des patients sous association de bévacizumab et d'interféron alpha-2a ou d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).

Effets du bévacizumab sur la pharmacocinétique d'autres médicaments antitumoraux

Comme l'ont montré les résultats d'une étude d'interactions consacrée à cette question (AVF3135g), le bévacizumab n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'irinotécan, ni de son métabolite actif SN-38.

Les résultats d'une étude (NP18587) sur des patients avec cancer du côlon métastatique ont montré que le bévacizumab n'a pas d'interaction significative sur la pharmacocinétique de la capécitabine et ses métabolites, ni sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine (après détermination de la teneur en platine libre et total).

Les résultats de l'étude BO17704 n'ont pas indiqué d'effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine.

En raison de la grande variabilité intra-individuelle et du faible nombre de patients testés, les résultats de l'étude BO17704 ne permettent pas de tirer des conclusions certaines au sujet de l'influence du bévacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

Les résultats de l'étude BO17705 n'ont révélé aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'interféron alpha-2a.

Interactions pharmacodynamiques

Données in vivo

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et anticoagulants

En ce qui concerne l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'anticoagulants en association avec Vegzelma, voir «Mises en garde et précautions».

Association de bévacizumab et de sunitinib

Dans deux études cliniques réalisées chez des patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients ayant reçu du bévacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) en association avec du sunitinib (50 mg par jour).

L'AHMA est une maladie hémolytique dans laquelle une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombocytopénie peuvent se manifester. En outre, une hypertension (y compris une crise hypertensive), une augmentation de la créatinine et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Toutes ces observations ont été réversibles à l'arrêt du bévacizumab et du sunitinib.

Radiothérapie

Lors de l'emploi du bévacizumab en association avec une radiothérapie (aucune autorisation pour aucune maladie), des taux d'infection accrus ont été constatés par l'administration supplémentaire de bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Etant donné que l'angiogenèse joue un rôle déterminant dans le développement foetal, l'inhibition de l'angiogenèse après administration de Vegzelma pourrait retentir négativement sur l'issue d'une grossesse. Le bévacizumab s’est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin (voir «Données précliniques»).

Il n’a pas été procédé à des études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Etant donné que les IgG passent la barrière placentaire, il est pensable que le bévacizumab inhibe l'angiogenèse chez le foetus. Après la commercialisation, des cas d'anomalies fœtales (incluant déformations des extrémités, anomalies cardiaques) ont été observées chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Effets indésirables»). Vegzelma est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est instamment recommandé aux femmes en âge de procréer de se soumettre à une contraception fiable pendant un traitement par Vegzelma. Pour des raisons ayant trait à la pharmacocinétique, la contraception doit être poursuivie pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de Vegzelma.

Allaitement

On ignore si le bévacizumab passe dans le lait maternel. Etant donné que les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel et que Vegzelma pourrait inhiber la croissance et le développement du nourrisson, il convient que les femmes n'allaitent pas pendant un traitement par Vegzelma et qu'elles s'abstiennent d'allaiter pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de Vegzelma.

Fertilité

Une sous-étude conduite chez 295 femmes préménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours a mis en évidence une incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne plus élevée dans le groupe bévacizumab en comparaison au groupe témoin. Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les études d'innocuité sur l'animal, conduites avec des doses répétées, ont montré que le bévacizumab peut exercer un effet préjudiciable sur la fertilité féminine (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne dispose toutefois d'aucun élément indiquant qu'un traitement par du bévacizumab entraînerait une majoration d'effets indésirables compromettant l'aptitude à la conduite ou à la commande de machines, ou retentissant négativement sur les facultés psychiques.

Effets indésirables

Plus de 5700 patients souffrant de différents types de tumeurs malignes ont été traités dans le cadre d'études cliniques avec le bévacizumab (en général en association avec une chimiothérapie). Le profil de sécurité de cette population d'étude est présenté ci-dessous. Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans toutes les études cliniques ont été les suivants : hypertension, fatigue ou asthénie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales.

Les effets indésirables les plus sévères ont été les suivants :

perforations gastro-intestinales;

hémorragies, y compris hémorragies pulmonaires ou hémoptysies, qui étaient plus fréquentes
chez les patients avec NSCLC;

thromboembolie artérielle.

L'hypertension, la protéinurie, les saignements mucocutanés et pulmonaires sont dose-dépendantes.

Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et sont classés dans les catégories suivantes : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000). La plupart des effets indésirables sont des réactions qu'on observe habituellement au cours d'une chimiothérapie. Vegzelma peut cependant renforcer ces réactions en combinaison avec les médicaments de chimiothérapie.

L'érythrodysesthésie palmo-plantaire [syndrome mains-pieds] sous l'association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie périphérique sensitive sous l'association avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine ou encore les problèmes unguéaux ou la perte de cheveux sous l'association avec le paclitaxel en sont des exemples.

Infections et infestations

Fréquents : septicémie, abcès, cellulite, infection.

Rares : fasciite nécrosante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents : neutropénie fébrile, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Fréquents : anémie, lymphopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents : hypersensibilité, réactions anaphylactiques, réactions liées à la perfusion.

Affections endocriniennes

Très fréquents : insuffisance ovarienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : anorexie, hypomagnésémie, hyponatrémie.

Fréquents : déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents : neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, céphalées, dysarthrie.
Fréquents : apoplexie, syncope, somnolence.

Rares : syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR).

Très rares : encéphalopathie hypertensive.

Affections oculaires

Très fréquents : maladie oculaire, hypersécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Fréquents : insuffisance cardiaque chronique, tachycardie supraventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents : hypertension.

Fréquents : thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde, hémorragie.

Fréquence inconnue : microangiopathie thrombotique rénale, se manifestant cliniquement par une protéinurie, anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents : dyspnée, épistaxis, rhinite, toux.

Fréquents : embolie pulmonaire, hypoxie, dyspnée, épistaxis, dysphonie.

Fréquence inconnue : perforation de la cloison nasale, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, stomatite, rectorragie.

Fréquents : perforation intestinale, iléus, obstruction intestinale, fistules rectovaginales (celles-ci surviennent avec la plus grande fréquence dans la catégorie des fistules entérovaginales), trouble gastro-intestinal, stomatite, proctodynies.

Fréquence inconnue : ulcère gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue : perforation de la vésicule biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents : dermatite exfoliative, sécheresse cutanée, coloration de la peau.

Fréquents : syndrome palmo-plantaire/mains-pieds.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents : arthralgie.

Fréquents : faiblesse musculaire, myalgie, douleurs rachidiennes.

Fréquence inconnue : ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par du bévacizumab (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : protéinurie.

Fréquents : infection urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents : douleurs dans la région du bassin.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Des cas d’anomalies foetales (déformations des extrémités ; encéphalocèle ; communications interventriculaires, persistance du canal artériel ou absence d’artère coronaire) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents : asthénie, fatigue, pyrexie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Fréquents : léthargie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Investigations

Très fréquents : perte de poids.

Description de certains effets indésirables

Perforations gastro-intestinales et fistules (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de perforations gastro-intestinales sévères. Ces événements étaient variables en termes de type et de degré de sévérité et pouvaient aller de la simple présence d'air libre dans la cavité abdominale à l'examen radiographique, disparaissant spontanément sans traitement, à des perforations intestinales avec abcès abdominal et évolution fatale. Dans certains cas, ces événements étaient liés à une inflammation intra-abdominale causée par un ulcère gastrique, une nécrose tumorale, une diverticulite ou une colite sur chimiothérapie.

Dans les études cliniques, des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence inférieure à 1% chez les patients présentant un cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules, avec une incidence allant jusqu'à 1,3% chez les patients présentant un cancer du sein métastatique, avec une incidence allant jusqu'à 2% chez les patients avec carcinome rénal métastatique ou cancer de l'ovaire et avec une incidence allant jusqu'à 2,7% (y compris les fistules et les abcès gastro-intestinaux) chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Des perforations gastro-intestinales ont également été rapportées chez les patients avec récidive de glioblastome. Dans une étude clinique réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), 3,2% des patientes ont présenté des perforations gastro-intestinales (de tous grades). Toutes ces patientes avaient subi préalablement une radiothérapie sur la région du bassin.

Environ un tiers des cas de perforation gastro-intestinale grave ont évolué vers le décès des patients, soit 0,2% à 1% de l'ensemble des patients traités par du bévacizumab.

Dans des essais cliniques avec le bévacizumab, on a rapporté jusqu'à 2% de fistules gastro-intestinales (de tous grades) chez les patients atteints d'un cancer colorectal ou ovarien métastatique et un peu moins fréquemment chez les patients ayant d'autres types de tumeurs.

Dans une étude conduite chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, l'incidence des fistules entérovaginales était de 8,3% sous bévacizumab contre 0,9% dans le groupe contrôle. Une radiothérapie avait été réalisée dans la région du bassin chez toutes ces patientes.

Les patientes avec fistules entérovaginales peuvent en outre développer des occlusions intestinales nécessitant un traitement chirurgical et une dérivation (stomie).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de fistules graves, y compris des fistules avec évolution fatale.

Dans une étude réalisée chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (GOG-0240), 1,8% des patientes sous bévacizumab et 1,4% de celles du groupe contrôle ont développé des fistules vaginales, vésicales ou génitales sans communication avec le tractus gastro- intestinal.

Des cas occasionnels (≥0,1% à <1,0%) d'autres types de fistules (p.ex. fistules trachéo-oesophagiennes, broncho-pleurales ou urogénitales ou des fistules des voies biliaires) sont rapportés pour différentes indications. Des cas de fistules ont également été signalés dans le cadre des rapports d'expérience post- marketing. La survenue de tels événements a été observée à différents moments des cycles thérapeutiques avec du bévacizumab. Ils pouvaient se manifester dès la première semaine ou après plus d'une année de traitement, dans la plupart des cas cependant durant les six premiers mois du traitement.

Hémorragies

Dans les études cliniques sur toutes les indications, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3–5 selon les NCI-CTC chez les patients traités par du bévacizumab se situait entre 0,4%-6,9% contre 0–4,5% chez les patients des groupes contrôle sous chimiothérapie seule.

Les événements hémorragiques consistaient essentiellement en hémorragies d’origine tumorale (voir plus loin) et saignements mucocutanés mineurs (p.ex. épistaxis).

Hémorragies d’origine tumorale

Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies sévères ou massives, parfois fatales, ont surtout été observées dans le cadre d’études cliniques chez des patients avec cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Il y avait parmi ces cas des hémorragies dans le système nerveux central (SNC) chez des patients avec métastases au niveau du SNC et chez des patients avec glioblastome.

Des hémorragies intracrâniennes sont possibles chez les patients avec glioblastome. Durant l’étude AVF3708g, une hémorragie au niveau du SNC a été rapportée chez 2,4% (2/84) des patients traités par du bévacizumab en monothérapie (grade 1 dans les deux cas) et chez 3,8% (3/79) des patients sous bévacizumab plus irinotécan (grades 1, 2 et 4).

La présence d'une histologie épidermoïde, les antirhumatismaux/anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anticoagulants, une radiothérapie réalisée au préalable, le traitement par du bévacizumab une anamnèse d'athérosclérose, les tumeurs localisées au niveau central et les cavitations tumorales avant ou pendant le traitement font partie des facteurs de risque possibles. Les seuls critères corrélés de façon statistiquement significative avec les hémorragies étaient le traitement par du bévacizumab et l'histologie épidermoïde.

L'incidence des hémoptysies sévères ou fatales était de 31% chez les patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avec histologie épidermoïde connue et de 9% sans histologie épidermoïde (événements de tous degrés de sévérité) vs 5% sous chimiothérapie seule.

Des événements de grade 3-5 ont été rapportés chez près de 2,3% des patients sous bévacizumab + chimiothérapie versus <1% chez les patients traités par chimiothérapie seule.

Une hémorragie/hémoptysie pulmonaire sévère ou massive peut survenir d'un instant à l'autre et près de deux tiers des hémorragies pulmonaires sévères ont connu un décours fatal (voir «Mises en garde et précautions»).

Des hémorragies gastro-intestinales, y compris des rectorragies et des melaena, ont été décrites chez les patients avec cancer du côlon ou du rectum et ont été considérées comme des hémorragies d'origine tumorale, dont l'incidence sous chimiothérapie plus du bévacizumab est augmentée par rapport à la chimiothérapie seule.

Des hémorragies d'origine tumorale ont également été observées, dans de rares cas, avec d'autres types de tumeurs et d'autres localisations tumorales. Ainsi, un patient avec hépatome et métastases occultes du SNC a présenté une hémorragie au niveau du système nerveux central et de constants saignements par infiltrations à partir d'un sarcome nécrosé au niveau de la cuisse.

Une analyse rétrospective exploratrice des données provenant de 13 études randomisées chez des patients atteints de différents types de tumeurs a montré que 3 patients sur 91 avec métastases cérébrales (3,3%) avaient des hémorragies du SNC (toutes de grade 4) sous bévacizumab. Dans le groupe sans bévacizumab, 1 seul cas d'hémorragie du SNC (grade 5) a été signalé sur 96 patients au total (1%). Un cas d'hémorragie du SNC de grade 2 a été rapporté chez des patients avec métastases cérébrales traités par du bévacizumab.

Dans toutes les études cliniques menées sur le bévacizumab, des saignements mucocutanés ont été observés chez jusqu'à 50% des patients traités par du bévacizumab. La plupart du temps, il s'agissait d'une épistaxis de grade 1 ayant duré moins de 5 minutes, ayant régressé sans intervention médicale et n'ayant pas nécessité de modification du schéma thérapeutique du bévacizumab et moins fréquemment de saignements de la muqueuse buccale ou vaginale de moindre grade. Le risque semble être dose-dépendant.

Hypertension (voir «Mises en garde et précautions»)

L'incidence des hypertensions (de tous les grades de sévérité) a atteint 42,1% chez les patients sous bévacizumab contre 14% dans les groupes de contrôle. L'incidence globale des hypertensions de grade 3 et 4 se situait entre 0,4% et 17,9%. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) a été observée chez 1,0% des patients sous bévacizumab contre 0,2% sous chimiothérapie seule.

L'hypertension était en général contrôlée de manière adéquate par les antihypertenseurs oraux, tels que les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques et les antagonistes du calcium. Elle n'a que rarement conduit à l'arrêt du traitement par du bévacizumab ou à une hospitalisation.

Dans de très rares cas, des encéphalopathies hypertensives, dont certaines avec issue fatale, ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'hypertension associé au bévacizumab n'était corrélé ni avec les caractéristiques de départ, ni avec la maladie de base, ni avec les traitements concomitants du patient.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Deux cas confirmés de LEPR (0,8%) ont été rapportés dans le cadre d'un essai clinique. Les symptômes régressent ou s'améliorent en règle générale en quelques jours, même si quelques patients ont souffert de séquelles neurologiques.

Thromboembolies

Thromboembolies artérielles

Une augmentation de l'incidence des accidents thromboemboliques artériels a été observée, notamment celle des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des attaques ischémiques transitoires et d'autres événements thromboemboliques artériels.

L'incidence globale des événements thromboemboliques artériels s'est élevée jusqu'à 5,9% chez les patients sous bévacizumab contre 2,1% chez les patients du groupe contrôle. Un décours fatal a été rapporté chez 0,8% des patients traités par du bévacizumab plus chimiothérapie versus 0,5% de ceux sous chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris les attaques ischémiques transitoires) sont survenus chez ≤2,3% des patients sous bévacizumab contre 0,5% des patients du groupe contrôle. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,4% chez les patients sous bévacizumab contre 0,7% chez les patients des groupes contrôle.

L'étude clinique AVF2192g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant plus être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous bévacizumab versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par du bévacizumab associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par du bévacizumab seul.

Thromboembolies veineuses (voir «Mises en garde et précautions»)

Des événements thromboemboliques veineux de grade 3-5 ont été observés chez ≤7,8% des patients sous bévacizumab plus chimiothérapie contre 4,9% chez les patients sous chimiothérapie seule. Les patients ayant déjà soufferts d'un événement thromboembolique veineux par le passé pourraient présenter un risque accru de récidive s'ils sont traités par du bévacizumab en combinaison avec la chimiothérapie, par rapport aux patients sous chimiothérapie seule.

Dans une étude clinique chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des événements thromboemboliques veineux de grade 3 à 5 ont été rapportés chez près de 10,6% des patientes sous chimiothérapie et bévacizumab versus 5,4% dans le groupe des patientes sous chimiothérapie seule.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Une insuffisance cardiaque chronique (ICC) a été observée dans toutes les indications tumorales testées à ce jour. Elle survenait cependant essentiellement chez des patients avec cancer du sein métastatique. Une aggravation de l'ICC de grade 3 ou plus sous l'effet du bévacizumab est survenue chez 3,5% des cas contre 0,9% chez les patients du groupe contrôle. Dans la plupart des études cliniques avec le bévacizumab, les patients avec ICC préexistante (de grade NYHA II-IV) sont préalablement exclus. C'est pourquoi on ne dispose pas d'informations au sujet du risque d'ICC dans cette population de test.

Les antécédents de traitement d'anthracyclines et/ou de radiothérapie dirigée sur la paroi thoracique pourraient constituer des facteurs de risque pour l'évolution vers une ICC (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, une incidence accrue d'ICC a été observée après administration de bévacizumab avec une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m². Dans cette étude de phase III, l'association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) plus bévacizumab a été comparée à R-CHOP sans bévacizumab. Dans les deux bras thérapeutiques, l'incidence de l'ICC a certes été supérieure à celle observée lors des études antérieures avec le traitement seul par la doxorubicine, mais le taux a été plus élevé dans le bras traité par R-CHOP plus bévacizumab (16,1% vs. 6,1%). Le recrutement dans l'étude et les traitements en cours par le bévacizumab ont été arrêtés à l'initiative du Data Safety Monitoring Board.

Cicatrisation (voir «Mises en garde et précautions»)

Etant donné que le bévacizumab peut compromettre la cicatrisation, les patients qui avaient subi une importante intervention chirurgicale au cours des derniers 28 jours ont été exclus de toute participation à des études de phase III.

Sur l'ensemble des études cliniques sur le cancer colorectal métastatique, on n'a pas trouvé d'augmentation du risque d'hémorragies postopératoires ou de complications en termes de guérison cicatricielle chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28-60 jours ayant précédé le début du traitement par le bévacizumab. On a observé un risque augmenté dans les 60 jours de l'incidence des saignements postopératoires et des complications de la guérison cicatricielle après une chirurgie majeure lorsque le patient était en cours de traitement par du bévacizumab au moment de l'intervention. L'incidence oscillait entre 10% (4/40) et 20% (3/15).

L'utilisation du bévacizumab a entraîné des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions en général»).

Dans les études sur le carcinome mammaire local récidivant et métastatique, jusqu'à 1,1% des patients sous bévacizumab ont présenté des troubles de la cicatrisation des plaies de grade 3-5, par rapport à jusqu'à 0,9% dans le bras contrôle.

Dans une étude chez des patients avec récidive de glioblastome (étude AVF3708g), l'incidence des complications de plaie postopératoires (y compris déhiscence de la plaie sur le site de la crâniotomie avec écoulement de liquide céphalorachidien) était de 3,6% chez les patients ayant reçu du bévacizumab en monothérapie, contre 1,3% chez les patients traités par l'association du bévacizumab plus irinotécan.

Protéinurie

Dans certaines études cliniques, une protéinurie a été signalée en tant qu'effet indésirable chez 0,7% à 38% des patients sous bévacizumab.

Son degré de sévérité allait d'une protéinurie cliniquement asymptomatique, passagère ou faiblement prononcée à un syndrome néphrotique. Une protéinurie de grade 3 a été observée chez jusqu'à 8,1% des patients traités, et une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez jusqu'à 1,4% des patients traités.

Les patients avec anamnèse d'hypertension artérielle présentent éventuellement un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par du bévacizumab. Certains indices suggèrent une possible relation entre une protéinurie de grade 1 et la dose de bévacizumab. On recommande d'effectuer une recherche systématique de protéinurie dès le début d'un traitement par du bévacizumab. Dans la plupart des études cliniques, les taux de protéines urinaires de ≥2 g/24 h entraînaient l'interruption du traitement par du bévacizumab jusqu'à ce que la valeur soit redescendue à <2 g/24 h.

Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique), réactions liées à la perfusion

Dans certaines études cliniques, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été rapportées plus fréquemment chez les patients ayant reçu du bévacizumab en association avec une chimiothérapie que chez les patients traités exclusivement par une chimiothérapie. L'incidence de ces réactions observées dans certaines études cliniques avec le bévacizumab est considérée comme élevée (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab).

Insuffisance ovarienne/fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»)

L'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une aménorrhée pendant trois mois ou plus, des taux de FSH ≥30 mUI/ml et un test de grossesse négatif sur la base de la β-HCG sérique, a été évaluée dans une sous-étude conduite chez 295 femmes pré-ménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours. Parmi les patientes qui recevaient le bévacizumab, de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe témoin (39% vs 2,6%). Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.

Infections

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur le bévacizumab en association avec une chimiothérapie et une radiothérapie (pas d'application autorisée pour aucune maladie) a révélé un taux accru d'infections de tout degré ainsi qu'un taux accru d'infections de degré 3 à 5 suite à l'administration supplémentaire de bévacizumab par rapport à une chimiothérapie et une radiothérapie seule.

Ostéonécrose de la mâchoire (cf. «Mises en garde et précautions»)

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par du bévacizumab. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque connus de survenue d'une ostéonécrose, notamment une administration intraveineuse de bisphosphonates et/ou des antécédents de maladies dentaires ayant nécessité des interventions médico-dentaires invasives.

Patients âgés

Dans des études cliniques randomisées, le risque d'événement thromboembolique artériel tel qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde était plus élevé chez les patients de plus de 65 ans sous bévacizumab que chez ceux de moins de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables/Thromboembolies»). D'autres réactions avec une augmentation de l'incidence, observées chez les patients de >65 ans, étaient les leucopénies et les thrombopénies de grade 3-4, de même que les neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue.

Anomalies biologiques

Sous traitement par du bévacizumab, il peut se produire une diminution du nombre de neutrophiles et de leucocytes, ainsi qu'une protéinurie.

Dans toutes les études cliniques, on a pu observer les modifications suivantes des valeurs de laboratoire de grade 3 à 4 avec une augmentation de l'incidence (≥2%) chez les patients sous bévacizumab plus chimiothérapie par rapport aux patients du groupe contrôle traités par chimiothérapie seule : hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et de la valeur de l'INR (Normalised Ratio). Des études cliniques ont révélé que l'utilisation du bévacizumab est associée à une augmentation passagère de la créatinine sérique (d'un facteur 1,5 à 1,9 par rapport à la valeur initiale) avec et sans protéinurie. L'augmentation de la créatinine sérique observée au cours du traitement par du bévacizumab n'a pas été accompagnée d'une incidence accrue d'insuffisance rénale cliniquement manifeste.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus haute posologie testée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse) a entraîné une forte migraine chez certains patients.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FG01

Vegzelma est un biosimilaire.

Mécanisme d’action

Le bévacizumab inhibe la liaison du facteur de croissance VEGF à ses récepteurs Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2) situés à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Vegzelma (bévacizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (Ig G1/kappa) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et inhibe son activité biologique. Le bévacizumab contient des séquences humaines avec des régions liant l'antigène d'un anticorps murin humanisé qui se lie au VEGF. Le bévacizumab est fabriqué par génie génétique dans un système d'expression de cellules ovariennes de hamster chinois. Le processus de purification englobe une inactivation virale spécifique ainsi que diverses étapes visant à éliminer les impuretés. Le bévacizumab est constitué de 214 acides aminés et possède un poids moléculaire d'environ 149'000 daltons.

L'injection du bévacizumab ou de l'anticorps murin sur lequel repose sa fabrication dans des modèles de xénogreffe tumorale chez la souris glabre s'est traduite par une large activité anticancéreuse dans des tumeurs humaines, touchant notamment le côlon, le sein, le pancréas et la prostate. La dissémination métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.

Efficacité clinique

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

Traitement combiné avec du bévacizumab, traitement de première ligne (vue d'ensemble)

L'efficacité et l'innocuité de la dose recommandée de bévacizumab (5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines) lors de cancer colorectal métastatique ont été étudiées dans quatre études cliniques randomisées et contrôlées contre traitement actif dans le cadre d'une administration combinée avec une chimiothérapie de première ligne à base de 5-fluorouracil. Le bévacizumab a été associé aux régimes de chimiothérapie suivants :

Étude AVF2107g : traitement combiné avec l'association irinotécan/5-fluoruracil/leucovorine une fois par semaine en bolus (protocole IFL) pendant 4 semaines lors de chaque cycle de six semaines (protocole de Saltz) (n= 402);

Étude AVF0780g : traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) (n= 35) ;

Étude AVF2192g : traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) chez des patients n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première intention par l'irinotécan (n= 104) ;

NO16966 : 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la capécitabine par voie orale et de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou 5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association à de la leucovorine et à un bolus de 5-fluorouracile suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).

Traitements combinés avec du bévacizumab, traitement de deuxième ligne (vue d'ensemble)

Deux autres études avec du bévacizumab ont été réalisées dans le cancer colorectal métastatique : Traitement de deuxième ligne sans traitement préliminaire par du bévacizumab (E3200) et traitement de deuxième ligne avec traitement préliminaire par du bévacizumab après une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (ML18147).

Dans ces études, le bévacizumab a été utilisé en association avec FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine) ou de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ainsi que de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine selon les schémas posologiques suivants :

E3200 : 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines combinés avec l'association leucovorine/5- fluorouracile en bolus, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec l'oxaliplatine intraveineuse (FOLFOX-4).

ML18147 :5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ou de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine chez les patients présentant une progression de la maladie après un traitement de première ligne par du bévacizumab en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan. Le traitement par l'irinotécan ou par l'oxaliplatine a été assigné en fonction du traitement de première ligne utilisé.

Détails de l'étude :

AVF2107g : dans cette étude clinique de phase III en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, le bévacizumab associé au protocole IFL a été évalué en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 813 patients ont reçu soit l'association IFL + placebo (groupe 1), soit l'association IFL + bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines, groupe 2) (voir tableau 1). Un troisième groupe de patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (groupe 3). Comme prévu au protocole, l'inclusion dans le groupe 3 a été arrêtée après que l'innocuité du bévacizumab administré en association avec l'association IFL a été confirmée et considérée comme acceptable.

Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était la durée de survie globale. L'adjonction du bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse global (voir tableau 1 pour plus de détails). Au terme de la collecte des données, 399 décès avaient été enregistrés chez les patients randomisés dans le groupe 1 (n= 225) et dans le groupe 2 (n= 174). L'adjonction du bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale. La survie médiane estimée a été prolongée, passant de 15,6 mois dans le groupe IFL + placebo à 20,3 mois dans le groupe IFL + bévacizumab (p= 0,00004). Selon l'analyse de régression de Cox, cela représente une diminution du risque de mortalité de 34%. Une augmentation semblable a été enregistrée en ce qui concerne la durée de la survie sans progression (6,2 vs 10,6 mois, p <0,00001), le taux de réponse (34,8% vs 44,8%, p= 0,0036) et la durée de réponse (7,1 vs 10,4 mois). L'utilité clinique du bévacizumab, mesurée sur la base de la survie, de la survie sans progression et de la réponse objective, était identifiable dans tous les sous-groupes préalablement spécifiés, y compris ceux définis en fonction de l'âge, du sexe, du statut de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes touchés et de l'ancienneté de la dissémination métastatique.

Les résultats quant à l'efficacité du bévacizumab administré en association avec le protocole IFL sont présentés au tableau 1.

Tableau 1 : Résultats de l'étude AVF2107g en termes d'efficacité

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Recrutement stoppé conformément au protocole d'étude.

AVF2192g : dans cette étude clinique de phase II en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne a été analysée chez des patients souffrant de cancer colorectal métastatique et n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première ligne par l'irinotécan. Après la randomisation, 105 patients ont reçu l'association 5-FU/LV + placebo et 104 patients l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression significativement plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue.

AVF0780g : cette étude clinique de phase II ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, a analysé l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 71 patients ont reçu l'association 5-FU/LV en bolus ou l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. Les critères d'évaluation primaires étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue. L'efficacité moindre observée dans le groupe recevant 10 mg/kg par comparaison au groupe recevant 5 mg/kg reste inexpliquée. Le traitement par du bévacizumab administré à raison de 10 mg/kg plus 5-FU/LV ne s'est pas avéré significativement différent de celui par l'association 5-FU/LV seule.

NO16966 : Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg de bévacizumab a été administré en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases : une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2x 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bévacizumab, FOLFOX-4 + bévacizumab). L'attribution au traitement par du bévacizumab s'est faite en double aveugle dans la partie II.

Au total, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 groupes thérapeutiques de la partie II de l'étude.

Tableau 2 : Schéma thérapeutique dans l'étude NO16966 (mCRC)

Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis : ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.

Tableau 3 : Résultats clés sur l'efficacité pour l'analyse de supériorité (population ITT, étude NO16966)

* Analyse primaire comme définie par le protocole.

ECOG E3200 : Il s'agit d'une étude ouverte de phase III, randomisée et contrôlée. Le bévacizumab a été évalué à la dose de 10 mg/kg, en monothérapie ou en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. toutes les 2 semaines (FOLFOX-4), chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé et déjà prétraités (traitement de deuxième ligne). Dans les bras de l'étude traités par la chimiothérapie, le schéma FOLFOX-4 a été utilisé à la même posologie et selon le même calendrier qu'indiqués dans le tableau 2 pour l'étude NO16966.

Dans cette étude, le critère primaire d'efficacité était la survie globale. Celle-ci était définie comme la période entre la randomisation et la survenue du décès, quelle qu'en soit la cause. Au total, 829 patients ont été randomisés (292 dans le bras FOLFOX-4, 293 dans le bras bévacizumab + FOLFOX-4 et 244 dans le bras bévacizumab en monothérapie). L'ajout du bévacizumab au FOLFOX-4 a entraîné ici un allongement statistiquement significatif de survie globale. En outre, des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objectif ont été observées (voir tableau 4).

Tableau 4 : Résultats sur l'efficacité dans l'étude E3200

^a 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Par rapport au bras contrôle.

Concernant la survie globale dans l'étude E3200, aucune différence significative n'a été observée entre les patients ayant reçu du bévacizumab en monothérapie (groupe prématurément arrêté) et les patients traités par FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objectif ont été inférieurs dans le bras traité par du bévacizumab en monothérapie à ceux dans le bras FOLFOX (PFS médiane de 2,5 mois vs 4,5 mois, RR 3,3% vs 8,6%).

ML18147 :

Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par du bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par du bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants : FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (overall survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant du bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).

Tableau 5 : Résultats au sujet de l'efficacité dans l'étude ML18147

Population totale, n= 819

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'irinotécan, n= 476

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'oxaliplatine, n= 343

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Les résultats concernant l'efficacité pour chaque chimiothérapie étaient consistants avec les résultats portant sur la population totale.

Cancer du sein métastatique

ECOG 2100 : L'étude clinique E2100 était une étude multicentrique ouverte, randomisée et contrôlée par substance active pour tester la combinaison de bévacizumab plus paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement récidivant ou métastatique HER-2 négatif chez des patientes sans chimiothérapie préalable pour des récidives locales ou des métastases. Une hormonothérapie préalable sur la tumeur métastatique était admise. Un traitement adjuvant de taxanes n'était admis que si son arrêt remontait à plus de 12 mois avant l'entrée dans l'essai.

Les patientes ont été randomisées soit dans un groupe sous paclitaxel seul (90 mg/m² i.v. une fois par semaine en 1 heure, pendant trois semaines sur quatre), soit dans un groupe sous combinaison avec du bévacizumab (10 mg/kg de poids toutes les deux semaines). Le médicament de test était poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Dans les cas où les patientes interrompaient leur chimiothérapie prématurément, le bévacizumab était poursuivi seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. L'endpoint primaire de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS), évaluée par les investigateurs. Une évaluation indépendante de l'endpoint primaire était d'autre part faite simultanément.

65% des patientes avaient bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante (dont 19% avec des taxanes et 49% avec des anthracyclines). Les caractéristiques des patientes étaient semblables dans les deux groupes de l'étude.

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Etude E2100 – Résultats concernant l'efficacité : patientes répondant aux critères d'inclusion

Cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastasant ou récidivant

La sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de première ligne des patients avec NSCLC dont l'histologie montre qu'il ne s'agit pas d'un cancer du poumon à prédominance épidermoïde ont été testées en combinaison avec une chimiothérapie incluant du platine dans le cadre de l'étude BO17704.

L'essai BO17704 est une étude randomisée en double aveugle de phase III, destinée à la comparaison d'un traitement par du bévacizumab avec chimiothérapie au cisplatine et à la gemcitabine avec un traitement combinant un placebo et un traitement de cisplatine plus gemcitabine chez des patients naïfs à toute chimiothérapie et souffrant d'un NSCLC non épidermoïde à extension locale, métastatique ou récidivant. L'endpoint primaire est la survie sans progression de la tumeur (PFS); la survie globale faisait partie des critères secondaires de l'étude.

Les patients ont reçu de manière randomisée soit une chimiothérapie à base de platine (80 mg/m² de cisplatine en perfusion i.v. le jour 1 plus 1250 mg/m² de gemcitabine en perfusion i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de trois semaines) durant 6 cycles (CG) avec un placebo ou une chimiothérapie CG combinée à 7,5 ou 15 mg/kg de bévacizumab en perfusion i.v. le jour 1 de chaque cycle de traitement de trois semaines. Dans les groupes bévacizumab, les patients pouvaient recevoir un traitement par du bévacizumab en monothérapie toutes les trois semaines, soit jusqu'à la progression tumorale, soit jusqu'à la survenue d'effets indésirables inacceptables. Les données de cette étude ont montré que 94% (277/296) des patients entrant en ligne de compte au cycle 7 poursuivent le traitement de bévacizumab en monothérapie. La majorité des patients (env. 62%) a par la suite reçu de nombreuses thérapies antitumorales non spécifiées par le protocole. Ceci pourrait avoir influencé la survie globale.

Le tableau 7 résume les résultats concernant l'efficacité.

Tableau 7 : Résultats de l'étude BO17704 concernant l'efficacité

^a Patients avec maladie mesurable avant le début du traitement.

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique

BO17705

L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bévacizumab, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFN-alpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) que le bévacizumab (10 mg par kg toutes les deux semaines) ou le placebo ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.

Le critère primaire était la survie globale. La survie sans signes de progression était l'un des critères secondaires. L'adjonction de bévacizumab à l'IFN-alpha-2a a amélioré aussi bien la PFS que le taux de réponse tumorale objectif. Ces résultats ont été confirmés par des examens radiologiques indépendants. Avec à peine 2 mois, l'amélioration de la survie globale, le critère primaire, n'était cependant pas significative (HR = 0,91). L'obtention d'un résultat statistiquement non significatif sur le plan de la survie globale peut s'expliquer par de nouveaux traitements de seconde ligne apparus dans le courant de l'étude et par une distorsion des résultats due à des patients issus du groupe contrôle et ayant passé dans le groupe bévacizumab sur la base de l'analyse de la PFS après l'ouverture des données de randomisation (13 patients). La majorité des patients (près de 63% IFN/Placebo, 55% bévacizumab /IFN) a reçu un grand nombre de thérapies antitumorales non spécifiques post-protocole, y compris des substances antitumorales. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8 : Résultats de l'étude BO17705 concernant l'efficacité

Un modèle de régression de Cox multivariante exploratoire a montré que les facteurs pronostics suivants sont fortement associés avec la survie, indépendamment du traitement : sexe, numération des leucocytes, plaquettes sanguines, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre d'organes sièges de métastases, somme des diamètres maximaux des lésions tumorales mesurables (target lesions) et score de Motzer. Une adaptation statistique des données en fonction de ces facteurs à la ligne de base a donné lieu par rapport au traitement à un hazard ratio de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p= 0,0219) et démontré ainsi un effet net pour le traitement de bévacizumab.

97 patients du groupe IFN alpha-2a + Placebo et 131 patients du groupe IFN alpha-2a + bévacizumab ont diminué la dose d'IFN alpha-2a, comme le prévoyait le protocole, de 9 millions d'U.I. à soit 6, soit 3 millions d'U.I. trois fois par semaine. Comme l'a montré une analyse de sous-groupe, la réduction des doses d'IFN alpha-2a n'a pas semblé compromettre l'efficacité de l'association du bévacizumab plus IFN alpha-2a. Des 131 patients sous bévacizumab + IFN alpha-2a ayant réduit leurs doses d'IFN alpha-2a à 6 ou 3 millions d'U.I., 73, 52 resp. 21% étaient sans signes de progression après 6, 12 et 18 mois versus 61, 43 et 17% de la population totale des patients traités par l'association du bévacizumab + IFN alpha-2a.

AVF2938 : Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg de bévacizumab (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe de bévacizumab - au même dosage - et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement : 53 d'entre eux pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras bévacizumab + placebo et le bras bévacizumab + erlotinib (valeur médiane de la PFS : 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

AVF3708g : Etude multicentrique, ouverte, randomisée et non comparative (étude AVF3708g) pour déterminer l'efficacité et le profil de sécurité du bévacizumab dans le traitement des patients avec glioblastome. Des patients atteints d'une première ou d'une seconde récidive après radiothérapie (qui devait être terminée depuis au moins 8 semaines au moment de la mise en route du bévacizumab) et témozolomide ont été randomisés (1:1), puis ont reçu du bévacizumab en monothérapie (perfusion i.v. de 10 mg/kg toutes les 2 semaines) ou une association de bévacizumab plus irinotécan (125 mg/m² par voie i.v. ou 340 mg/m² par voie i.v. toutes les 2 semaines chez les patients traités simultanément par des inducteurs enzymatiques antiépileptiques) jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une réaction d'intolérance inadmissible. Les endpoints primaires de l'étude étaient la survie sans signes de progression à 6 mois (PFS) et le taux de réponse objectif (ORR) évalué par un groupe d'experts indépendant (IRF). La durée de la PFS, la durée de la réponse au traitement et la durée de la survie globale comptaient parmi les paramètres de mesure. Le tableau 9 présente un résumé des résultats de cette étude.

Tableau 9 : Données concernant l'efficacité dans l'étude AVF3708g

¹ L'ORR a été déterminé à l'aide des critères de MacDonald modifiés.

* La limite supérieure de l'intervalle de confiance n'a pas pu être déterminée.

Le taux de réponse objectif et la PFS à 6 mois (survie sans signes de progression) étaient tous deux significativement meilleurs que ceux des contrôles historiques dans les deux groupes de traitement. La survie globale moyenne était plus longue dans le groupe bévacizumab que dans le groupe sous l'association (bévacizumab + irinotécan) avec 9,3 vs 8,8 mois.

Cancer de l'ovaire

BO17707 (ICON7) : l'étude BO17707 a été menée chez 1528 patientes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire (stades FIGO I ou IIa (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement) ou stades FIGO IIb-IV (tous les grades et tous les types histologiques)), de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primaire, après une opération (optimally debulked 2/3 et suboptimally debulked 1/3) et si aucune autre opération n'était prévue jusqu'à la progression de la maladie.

Bras 1 : carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles.

Bras 2 : bévacizumab (7,5 mg/kg, toutes les 3 semaines) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles. Puis, administration de bévacizumab pendant jusqu'à 18 cycles.

Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (progression- free survival, PFS).

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 10 :

Tableau 10 : Résultats sur l'efficacité provenant de l'étude BO17707 (ICON7)

¹ Chez les patientes atteintes d'une maladie mesurable au début de l'étude.

² Analyse finale exploratoire de la OS (Overall Survival – taux de survie globale) après le décès d'environ 46,7% des patientes.

Le principal objectif de cette étude, l'amélioration de la PFS, a été atteint. Dans l'analyse globale, la différence de PFS est de 2,3 mois. Dans le groupe «suboptimally debulked» (n= 294), la différence de PFS a été nette, de 16,9 vs 10,1 mois, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). L'effet global positif est ainsi surtout attribuable au sous-groupe «not optimally debulked».

Cancer de l'ovaire récidivant

AVF4095g

Dans cette étude, 484 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial sensible au platine (84%), d'un carcinome de la trompe (6%) ou d'un carcinome péritonéal primaire (10%) et ayant présenté une première récidive (en majorité plus de 12 mois après un traitement à base de platine) ont été randomisées selon un rapport de 1:1 dans les deux groupes de traitement suivants :

Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec du bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Le critère primaire était la survie sans progression évaluée par le médecin investigateur sur la base des critères RECIST. Les autres critères comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la sécurité. Une évaluation indépendante du critère primaire était en outre effectuée (IRC).

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11 : Résultats concernant l'efficacité de l'étude AVF4095

** Analyse finale de la survie globale après le décès d'environ 73% des patients.

GOG-0213

GOG-0213 était une étude contrôlée de phase III, ouverte et randomisée visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, sensible au platine et récidivant, n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable contre les récidives. Ont été incluses dans l'étude essentiellement des patientes qui n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et qui n'avaient pas présenté de progression de la maladie au moins pendant une chimiothérapie antérieure de six mois. Il n'y avait aucun critère d'exclusion concernant un traitement antiangiogène préalable dans le cadre du traitement de première ligne. Dans cette étude, l'effet de l'ajout de bévacizumab à l'association de carboplatine et de paclitaxel et de la poursuite du traitement par le bévacizumab en monothérapie a été évalué par rapport au traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.

Au total, 673 patientes ont été randomisées en proportion égale dans les deux bras de traitement suivants :

Bras CP : carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.

Bras CPB : carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) plus bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivi de bévacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de réponse objective (objective response rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12 : Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213