Information for healthcare professionals Print


Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vitrakvi® gélules/solution buvable

Bayer (Schweiz) AG

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Vitrakvi est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Composition

Principes actifs

Larotrectinibum (ut Larotrectinibi sulfas).

Excipients

Gélules:

Gelatina, Titanii dioxidum (E171), encre d'impression: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.

Solution buvable:

Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (0,065 mg maximum par ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2,0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.

La solution buvable contient au maximum 4,17 mg de sodium par ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules:

Gélules de 25 mg et 100 mg de larotrectinib.

Gélules de 25 mg: Gélules de gélatine, blanches et opaques, de taille 2, avec la croix «BAYER» et la mention «25 mg» imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

Gélules de 100 mg: Gélules de gélatine, blanches et opaques, de taille 0, avec la croix «BAYER» et la mention «100 mg» imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

Solution buvable:

Solution incolore à jaune ou orange ou brunâtre.

50 ml de solution buvable contiennent 1 g de larotrectinib.

Indications/Possibilités d’emploi

Vitrakvi est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide:

·qui présentent une tumeur avec une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) sans mutation de résistance NTRK identifiée, et

·ayant une maladie métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et

·lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante ou en cas de progression de la maladie après un traitement antérieur.

Vitrakvi n'est pas indiqué dans le traitement des lymphomes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Vitrakvi doit uniquement être initié par des médecins expérimentés dans l'administration des traitements anticancéreux.

La présence d'une tumeur avec une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé avant l'initiation du traitement par Vitrakvi (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie

Patients adultes: La dose recommandée est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Patients pédiatriques: Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1 m2 est de 100 mg de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose recommandée chez les patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1 m2 est de 100 mg/m2 de Vitrakvi par voie orale deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Une prudence toute particulière est de mise lors du traitement d'enfants âgés de moins de 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu pour la prochaine prise. En cas de vomissement après la prise d'une dose de Vitrakvi, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

En cas d'effets indésirables, une réduction temporaire de la posologie ou une interruption temporaire ou définitive du traitement peut être nécessaire.

Pour les effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut potentiellement être opportune. Toutefois, une surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.

Les patients présentant une augmentation des alanine-aminotransférases (ALAT) et/ou des aspartate-aminotransférases (ASAT) de grade 2 doivent être surveillés à l'aide d'examens biologiques répétés toutes les une à deux semaine(s) jusqu'à la résolution de la toxicité afin de déterminer si une réduction de la posologie ou une interruption du traitement est nécessaire.

Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4:

·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou jusqu'à son retour à un grade 1. Si la résolution de l'effet indésirable se produit dans les 4 semaines, le traitement doit être repris à la posologie immédiatement inférieure, conformément au Tableau 1.

·Le traitement par Vitrakvi doit être interrompu définitivement si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas dans les 4 semaines.

Les ajustements posologiques recommandés pour Vitrakvi sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables

Ajustement posologique

Patients adultes et pédiatriques avec une surface corporelle d'au moins 1,0 m2

Patients pédiatriques avec une surface corporelle inférieure à 1,0 m2

1er ajustement posologique

75 mg deux fois par jour

75 mg/m2 deux fois par jour

2e ajustement posologique

50 mg deux fois par jour

50 mg/m2 deux fois par jour

3e ajustement posologique

100 mg une fois par jour

25 mg/m2 deux fois par jour a

 

a Les patients pédiatriques qui reçoivent une dose de 25 mg/m² deux fois par jour doivent continuer à être traités par cette dose, même si leur surface corporelle augmente et atteint plus de 1,0 m² pendant le traitement. La dose maximale doit être de 25 mg/m² deux fois par jour au troisième ajustement posologique.

Le traitement par Vitrakvi doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas Vitrakvi après trois ajustements posologiques.

Instructions posologiques particulières

Patients avec des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) à sévère (Child Pugh C), la dose initiale de Vitrakvi soit être réduite de 50% (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients avec des troubles de la fonction rénale

Les données cliniques issues d'une étude pharmacocinétique ont montré que l'exposition au larotrectinib chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale était accrue d'un facteur de 1,46 (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Les données cliniques indiquent que l'âge n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Les données cliniques ont montré que l'exposition systémique pour une posologie de 100 mg/m2 ajustée de la surface corporelle deux fois par jour chez les patients pédiatriques était similaire à l'exposition chez l'adulte avec une posologie de 100 mg deux fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Vitrakvi chez les nouveau-nés de moins de 28 jours ne sont pas démontrées.

Administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose de Vitrakvi doit être réduite de 50%. Une fois que la prise de l'inhibiteur a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir la rubrique «Interactions»). La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée, car elle peut également augmenter la concentration plasmatique de larotrectinib.

Administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp

Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-Gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis) ne peut être évitée, la dose de Vitrakvi doit être doublée. Une fois que la prise de l'inducteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir la rubrique «Interactions»).

Génotype / polymorphismes génétiques

Sexe:

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le sexe n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Différences interethniques:

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'origine ethnique n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Poids corporel:

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids corporel n'a aucune incidence sur l'exposition systémique au larotrectinib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Mode d'administration

Vitrakvi est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable, avec une biodisponibilité orale équivalente. Les deux formes peuvent être utilisées de manière interchangeable.

Vitrakvi peut être pris avec ou sans aliments.

Gélules: Les gélules de Vitrakvi doivent être avalées entières avec de l'eau. La gélule ne doit être ni ouverte, ni croquée, ni écrasée en raison de son goût amer.

Solution buvable: La solution buvable doit être administrée par voie orale à l'aide d'une seringue pour administration orale d'un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique.

·Pour les doses inférieures à 1 mL, une seringue de 1 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche.

·Pour les doses égales ou supérieures à 1 mL, une seringue de 5 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.

·Vitrakvi ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s'il est administré à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition entérale pourrait boucher la sonde.

Pour les instructions concernant l'utilisation avec une seringue pour administration orale ou une sonde d'alimentation, voir la rubrique «Remarques particulières», la section «Instructions d'utilisation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de Vitrakvi a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Vitrakvi ont été observés sur la base du taux de réponse globale (TRG) et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut être différente selon le type de tumeur et en fonction de la présence concomitante d'autres altérations génomiques. Pour ces raisons, Vitrakvi doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Résistance primaire

Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l'éventuel effet de la présence d'une altération oncogénique concomitante en plus d'une fusion du gène NTRK sur l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK n'est pas connu. L'impact de toute altération génomique concomitante mesuré sur l'efficacité du larotrectinib est présenté dans la rubrique «Efficacité clinique».

Mutations de résistance acquises

Des mutations de résistance acquises ont été observées après progression au cours d'un traitement par inhibiteurs de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Réactions neurologiques

Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 56% des patients. Le grade le plus élevé pour les réactions neurologiques observées était le grade 3. Ces réactions de grade 3 ont été: trouble de la marche et délire chez 4 patients resp. (chacun 1%), vertiges et paresthésie chez 3 patients resp. (chacun 1%), céphalées et altérations de l'état mental chez 2 patients resp. (chacun 1%), neuropathie sensorielle périphérique, tremblement, trouble de la perception, ataxie et troubles de l'équilibre chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Le traitement a été complètement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Effets indésirables»).

L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. Selon la gravité et la durée de ces symptômes, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Hépatotoxicité

Sur la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), une augmentation des ALAT ou des ASAT a été rapportée chez respectivement 28% et 27% des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était le grade 4, dans le cas d'une augmentation des ALAT rapportée chez deux patients (1%) et d'une augmentation des ALAT rapportée chez un patient (<1%) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 3 a été observée chez respectivement 10 (3%) et 9 patients (3%). La majorité des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant le 1er ou le 2e mois de traitement et régressaient au grade 1 d'ici à la fin du 3e ou du 4e mois. Au cours du 1er mois, 3 patients (1%) ont interrompu le traitement en raison d'augmentations des ALAT et des SAT de grade 3 ou de grade 4. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez respectivement 17 (5%) patients (voir la rubrique «Effets indésirables»).

La fonction hépatique, notamment les taux d'ALAT et d'ASAT, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, une fois par mois durant les 3 premiers mois de traitement puis régulièrement au cours du traitement; des analyses plus fréquentes doivent être réalisées chez les patients présentant des taux élevés de transaminases. Selon la gravité et la durée de l'augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement par Vitrakvi ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»).

Recommandation posologique pour les enfants âgés de moins de 3 mois

Étant donné qu'une exposition considérablement plus élevée que chez les adultes ne peut pas être exclue chez les enfants de moins de 3 mois en raison des données pharmacocinétiques très limitées chez ceux-ci (voir «Pharmacocinétique»), les enfants de cet âge doivent être surveillés très étroitement en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables et, le cas échéant, il faut procéder à des ajustements de la dose conformément à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Informations importantes concernant certains excipients contenus dans Vitrakvi solution:

·Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

·Hydroxypropylbétadex: Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des cyclodextrines ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.

·Benzoate de sodium: L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).

·Alcool benzylique: L'arôme de fraise contenu dans Vitrakvi solution buvable contient de l'alcool benzylique, 0,325 mg maximum par 5 ml, équivalent à 0,065 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.

Interactions

Effet du larotrectinib sur d'autres médicaments

Effet du larotrectinib sur des substrats du CYP3A4:

Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de Vitrakvi (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4.

La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par Vitrakvi. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par Vitrakvi, la posologie des substrats du CYP3A4 doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.

Effet du larotrectinib sur d'autres substrats du CYP et de transporteurs

Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.

Les études in vitro ont montré que le larotrectinib est un inducteur du CYP2B6, mais pas du CYP1A2.

Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2 K à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.

Effets d'autres médicaments sur le larotrectinib

Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Effets des inhibiteurs du CYP3A4, de la P-Gp et de la BCRP sur le larotrectinib

L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.

Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de 1,5 à 1,9 et de 1,9 à 2,8 respectivement.

Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-Gp sur le larotrectinib:

L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (efavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60% et 70%.

Effets d'autres inhibiteurs de transporteurs sur le larotrectinib

In vitro, le larotrectinib n'est pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3.

Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib:

La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Les études in vitro montrent que dans des volumes de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est entièrement soluble sur toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib subisse une influence négative sous l'effet d'agents qui modifient le pH.

Grossesse, allaitement

Contraception

Avant le début du traitement par Vitrakvi, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.

Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer ayant des relations sexuelles avec des partenaires qui ne sont pas enceintes mais en âge de procréer, d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par Vitrakvi et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Grossesse

Vitrakvi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

À ce jour, il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de Vitrakvi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Compte tenu du mécanisme d'action de Vitrakvi, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte (voir la rubrique «Propriétés pharmacodynamiques»). L'attention des femmes enceintes doit être attirée sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du larotrectinib dans le lait maternel, ni sur les effets du larotrectinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Compte tenu des risques inconnus que présente le larotrectinib pour les nourrissons, les femmes allaitantes doivent être averties que l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Vitrakvi et pendant 3 jours (6 demi-vies plasmatiques du larotrectinib et de ses métabolites) après la dernière prise.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée pour le larotrectinib. Des modifications des organes reproducteurs ont été mises en évidence chez le rat femelle lors des études de toxicité en administration répétée. Une diminution de la fertilité a été mise en évidence chez les rats juvéniles à des doses élevées (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Chez les patients recevant Vitrakvi, des réactions neurologiques susceptibles d'avoir des effets sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines ont été décrites. L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules et utiliser des machines en cas de réactions neurologiques (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de Vitrakvi a été évaluée chez 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de Vitrakvi dans l'un des trois essais cliniques suivants: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 41 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans) et était composée à 35% de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).

La majorité (87%) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 88% des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de8,0 mois (compris entre: 0,03 à 60,4).

Les effets indésirables les plus fréquents avec Vitrakvi étaient: douleurs musculo-squelettiques (43%), diminution de la force et de l'énergie générales (33%), augmentation des transaminases (33%), toux (30%), vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), anémie (27%), leucopénie (26%), vertiges (25%), fièvre (25%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).

La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé signalé pour Vitrakvi était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des ALAT, l'augmentation des ASAT, la neutropénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, l'hyponatriémie et l'hépatite.

La majorité des événements qui ont entraîné une diminution de la dose sont survenus dans les trois premiers mois de traitement.

Chez 2% des patients, Vitrakvi a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel et hypoventilation).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT» sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA version 22.0).

Les effets indésirables sont récapitulés selon leur fréquence. Les données de fréquence sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Effets indésirables survenus chez les patients sous Vitrakvi lors des études cliniques (population de l'analyse de tolérance totale, n=331):

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (43%)i, faiblesse musculaire (10%).

Fréquents: tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: force et énergies générales réduites (33%)ii, fièvre (25%), œdème (18%).

Fréquents: douleurs, affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé, syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, sensation de froid.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation des transaminases (33%. Augmentation des ALAT de 28%, augmentation des ASAT de 27%).

Fréquents: augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma-glutamyl transférase, insuffisance hépatique.

Occasionnels: hépatite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (30%), dyspnée (19%), nez bouché (12%).

Fréquents: rhinite et troubles du nez, hypoxie, sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural.

Occasionnels: hypoventilation.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (29%), constipation (28%), diarrhée (27%), nausées (27%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21%).

Fréquents: troubles de l'acuité gustative, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite.

Occasionnels: ascite, fistule entéro-cutanée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (27%), leucopénie (26%), neutropénie (14%), lymphopénie (13%).

Fréquents: thrombopénie, augmentation du nombre de lymphocytes.

Affections du système nerveux

Très fréquents: vertiges (25%), céphalées (17%), trouble de la perception (12)iii.

Fréquents: trouble de la marche et impossibilité de marcher, trouble de la coordination, somnolence, tremblement, neuropathie périphérique et polyneuropathie, paresthésie et dysesthésie, hypesthésie, léthargie, hyperesthésie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (17%).

Fréquents: peau sèche, prurit, érythème, urticaire, eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: troubles de l'humeur (16%)iv.

Fréquents: troubles du sommeil.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: prise de poids anormale (15%), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (13%), hypoalbuminémie (11%).

Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, hyperlipidémie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hyponatrémie, perte de poids, hypophosphatémie, hypernatrémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies urinaires (13%)v.

Fréquents: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique, cellulite, infection des muqueuses, pharyngite.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: augmentation de la créatinine dans le sang (10%).

Fréquents: hémorragie de l'appareil urogénital, protéinurie, hématurie, rétention urinaire, incontinence urinaire, retard mictionnel.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire, bradycardie.

Occasionnels: dysfonction ventriculaire gauche.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension.

Affections oculaires

Fréquents: troubles visuels, douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique.

Affections endocriniennes

Fréquents: hyperthyroïdie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: douleurs auriculaires, acouphènes, troubles de l'oreille.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: contusion.

Investigations

Fréquents: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales.

Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents: douleurs cancéreuses.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: douleurs testiculaires.

i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur musculo-squelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses.

ii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: fatigue et asthénie.

iii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: amnésie, aphasie, trouble de la perception, état confusionnel, délire, trouble de l'attention, hallucination, trouble de la mémoire, trouble mental, altérations de l'état mental.

iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude.

v comprend les termes préférentiels rapportés suivants: cystite, cystite causée par E. coli, infection des voies urinaires causée par E. coli, infection rénale, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyélonéphrite chronique, infection des voies urinaires.

Description de certains effets secondaires

Réactions neurologiques:

Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique étaient: chez 6 patients (2%), délire, céphalées et paresthésie, chez 3 patients resp. (chacun 1%) trouble de la marche, trouble de la mémoire et altérations de l'état mental, chez 2 patients resp. (chacun 1%), trouble de l'équilibre, trouble de la perception, trouble de l'attention, hallucination, hypesthésie, somnolence et tremblement, chez 1 patient resp. (chacun < 1%). Chez un patient, le traitement a été complètement arrêté en raison d'un trouble de la marche (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Augmentation des transaminases:

Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n=331), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé ont été une augmentation des ALAT de grade 4 chez deux patients (1%) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez un patient (<1%). Des augmentations des ALAT de grade 3, resp. des ASAT sont survenues chez 10 patients (3 %), resp. 9 patients (3%). La plupart des augmentations de grade 3 étaient passagères, survenaient durant les deux premiers mois de traitement et régressaient au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 19 patients (6%), resp. chez 16 patients (5%), et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 61 patients (18%), resp. 64 patients (19%). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques sont survenues chez 17 patients resp. (chacun 5%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Informations complémentaires pour des groupes de patients particuliers

Patients pédiatriques:

Sur les 331 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par Vitrakvi, 117 patients (35%) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude). Les effets indésirables vomissements (50% versus 18% chez les adultes), fièvre (44% versus 14% chez les adultes), toux (37% versus 27% chez les adultes), augmentation des transaminases (ALAT 35% versus 24% chez les adultes et ASAT 35% versus 23% chez les adultes), diarrhée (34% versus 23% chez les adultes), diminution du nombre de neutrophiles (32% versus 5% chez les adultes), céphalées (22% versus 14% chez les adultes), diminution du nombre de leucocytes (20% versus 7% chez les adultes), nez bouché (19% versus 8% chez les adultes), hypoalbuminémie (14% versus 7% chez les adultes), peau sèche (14% versus 7% chez les adultes), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14% versus 7% chez les adultes), diminution du nombre de thrombocytes (13% versus 3% chez les adultes), rhinite (12% versus < 1% chez les adultes), hypoglycémie (9% versus 2% chez les adultes), irritabilité (6% versus < 1% chez les adultes), eczéma (6% versus < 1% chez les adultes), ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes.

Patients âgés:

Sur les 331 patients de la population de l'analyse de tolérance totale traités par Vitrakvi, 59 patients (19%) étaient âgés de ≥65 ans et 14 patients (4%) de ≥75 ans. Les effets indésirables fatigue (44% versus 36%), anémie (42% versus 27%), vertiges (42% versus 34%), dyspnée (29% versus 22%), faiblesse musculaire (20% versus 12%), hyponatrémie (15% versus 7%) et trouble de la marche (14% versus 7%) ont été plus fréquents (plus de 5% plus fréquents) chez les patients âgés de ≥65 ans que chez les patients adultes (âgés de ≥18 ans).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement

Il n'existe aucun antidote connu à Vitrakvi. En cas de surdosage de Vitrakvi, le traitement consiste à mettre en œuvre des mesures générales de support.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX12

Mécanisme d'action

Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (Tropomyosin Receptor Kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.

Les fusions de gènes dans le même cadre de lecture qui résultent de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Les nouvelles protéines oncogéniques chimériques créées sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.

Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles souris de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque:

Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de Vitrakvi comprises entre 100 mg et 900 mg, Vitrakvi n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.

Efficacité clinique

Résumé des études:

L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=225). La population examinée comprend 192 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d'évaluation des données et 33 patients atteints d'une tumeur primitive du SNC (pour cette dernière, voir la rubrique ci-dessous «Patients atteints de tumeurs primitives du SNC») pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l'investigateur.

Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 13 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=4), cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), sarcome des tissus mous (n = 2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), cancer primitif inconnu (n=1).

Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431): Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 118 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer de la thyroïde (n=24), sarcomes des tissus mous (n=20), cancer des glandes salivaires (n=19), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=13), cancer colorectale (n=8), tumeur primitive du SNC (n=9), mélanome (n=6), cancer du sein, sécrétoire (n=4), cancer du sein, non sécrétoire (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), cholangiocarcinome (n=2), cancer du pancréas (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), cancer de l'appendice (n=1), ostéosarcome (n=1), carcinome hépatocellulaire (n=1), cancer de la prostate (n=1), carcinome cervical (n=1).

Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 94 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=40), sarcomes des tissus mous (n = 26), tumeur primitive du SNC (n=24), néphrome mésoblastique congénital (n=2), ostéosarcome (n=1) et mélanome (n=1).

La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 192 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.

La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 164 patients), la réaction en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, PCR; chez 12 patients), l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 14 patients), les technologies Nanostring et Chromosome Microarray chez 1 patient chacun – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.

De plus, 33 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).

Les critères d'évaluation de l'analyse d'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le pertinent critère d'évaluation secondaire de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse.

Caractéristiques à l'inclusion des 192 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK: âge médian 38 ans (compris entre: 28 jours à 84 ans); 36% <18 ans et 64% ≥18 ans; 72% de patients caucasiens, 10% de patients asiatiques, 3% de patients noirs et 15% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 51% de sexe masculin et 49% de sexe féminin; ECOG PS 0 (51%), 1 (36%), 2 (11%) ou 3 (2%).

92% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). 73% de tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 27% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.

Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (25%), fibrosarcome infantile (21%), cancer de la thyroïde (15%), tumeur des glandes salivaires (11%) et cancer des poumons (8%).

Résultats d'efficacité

Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC (n=192), le TRG était de 72% (intervalle de confiance à 95%: 65%-79%). Chez 44 patients (23%), une réponse complète a été observée; chez 13 patients (7%) une réponse complète pathologique a été observée. 82 patients (43%) ont atteint une réponse partielle. 15 patients (8%) avaient une progression de la maladie et 8 patients (4%) étaient non évaluable.

Le TRG était de 64% dans la sous-population adulte (n=122) et de 87% dans la sous-population pédiatrique (n=70).

Chez 165 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 59% chez 79 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 77% chez 86 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.

Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur dans le Tableau 2 (excluant les tumeurs primitives du SNC).

Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur

Type de tumeur

Patients (n = 192)

TRG

Durée de la réponse (DR)

%

IC de 95%

mois

Fourchette (en mois)

 12

 24

Sarcome des tissus mousa

48

69%

54%; 81%

78%

63%

1,9+; 54,7

Fibrosarcome infantilea

40

93%

80%; 98%

80%

62%

1,6+; 38,5+

Cancer de la thyroïdea

28

64%

44%; 81%

94%

76%

2,8+; 39,2+

Tumeur des glandes salivairesa

22

86%

65%, 97%

89%

84%

7,4+; 58,5+

Cancer des poumonsa

15

87%

60%; 98%

64%

64%

1,9+; 45,1+

Cancer du côlona

8

38%

9%; 76%

67%

67%

5,6; 27,3

Mélanomea

7

43%

10%; 82%

50%

Na

1,9+; 23,2+

Cancer du seina, b

7

71%

29%; 96%

67%

Na

9,4+; 23,0+

sécrétoire

4

75%

19%, 99%

0%

0%

9,4+; 11,1

non sécrétoire

3

67%

9%, 99%

100%

Na

15,2; 23,0+

Tumeur stromale gastro-intestinalea

4

100%

40%; 100%

75%

38%

9,5; 31,1+

Sarcome osseuxa

2

50%

1%; 99%

0%

0%

9,5; 9,5

Cholangiocarcinomea

2

MS, NE

NA

NA

NA

NA

Cancer du pancréasa

2

MS, MS

NA

NA

NA

NA

Néphrome mésoblastique congénitala

2

100%

16%; 100%

100%

100%

6,4+; 24,2+

Cancer primitif inconnu

1

100%

3%; 100%

0%

0%

7,4; 7,4

Cancer de l'appendicea

1

MS

NA

NA

NA

NA

Carcinome hépatocellulaire

1

NE

NA

NA

NA

NA

Cancer de la prostate

1

PM

NA

NA

NA

NA

Carcinome cervical

1

MS

NA

NA

NA

NA

 

TRG: taux de réponse globale

DR: durée de la réponse

NA: non applicable, en raison d'un nombre trop faible ou d'une absence de réponse

NE: non évaluable

Na: non atteint

PM: progression de la maladie

MS: maladie stable

+ signifie réponse toujours en cours

a Évaluation par un comité d'experts indépendant selon les critères RECIST 1.1

b Dont trois patientes ayant un cancer du sein non sécrétoire (une réponse complète, une réponse partielle et une progression de la maladie) et quatre patientes ayant un cancer du sein sécrétoire (deux réponses complètes, une réponse partielle et une maladie stable)

Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.

Tableau 3: Résultats d'efficacité par isoforme issue de la fusion du gène NTRK

Isoforme issue de la fusion du gène NTRK

Nombre de patients

% TRG (IC à 95%a)

Fourchette DR (en mois)

Total

192

72% (65%, 79%)

1,58+, 58,48+

ETV6-NTRK3b

91

84% (74%, 90%)

1,58+, 58,48+

TPM3-NTRK1

36

67% (49%, 81%)

1,87+, 38,54+

LMNA-NTRK1

18

61% (36%, 83%)

2,10+, 54,70

TPR-NTRK1

6

67% (22%, 96%)

2,79+, 8,21

EML4-NTRK3

5

60% (15%; 95%)

7,39+; 11,20+

IRF2BP2-NTRK1

4

100% (40%, 100%)

3,71; 45,11+

EPS15-NTRK1

2

100% (16%, 100%)

9,49; 20,30+

RBPMS-NTRK2

2

50% (1%; 99%)

11,01+; 11,01+

SQSTM1-NTRK1

2

100% (16%, 100%)

9,92, 12,88+

SQSTM1-NTRK3

2

50% (1%, 99%)

17,41+; 17,41+

ARNT2-NTRK3

1

0% (NC)

NA

ATP1A4-NTRK1

1

0% (NC)

NA

CD74-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

3,65, 3,65

CLIP1-NTRK1

1

100% (3%; 100%)

1,87+; 1,87+

CTRC-NTRK1

1

0% (NC)

NA

DDR2-NTRK1

1

0% (NC)

NA

DIAPH1-NTRK1

1

0% (NC)

NA

DLG2-NTRK2

1

0% (NC)

NA

GNAQ-NTRK2

1

0% (NC)

NA

GON4L-NTRK1

1

0% (NC)

NA

IQGAP1-NTRK3

1

0% (NC)

NA

MYO5A-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

3,71, 3,71

NFASC-NTRK1

1

0% (NC)

NA

PDE4DIP-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

3,58+, 3,58+

PLEKHA6-NTRK1

1

0% (NC)

NA

PPL-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

39,16+; 39,16+

PRDX1-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

12,29+; 12,29+

SPECC1L-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

19,09+, 19,09+

STRN-NTRK2

1

100% (3%, 100%)

5,59, 5,59

TFG-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

15,21+; 15,21+

TNS1-NTRK1

1

0% (NC)

NA

TPM4-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

41,72; 41,72

TRAF2-NTRK2

1

0% (NC)

NA

TRIM63-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

1,87+, 1,87+

 

TRG: taux de réponse globale

DR: durée de la réponse

NC: non calculé

NA: non applicable

a Intervalle de confiance à 95% calculé avec la méthode de Clopper-Pearson

b Comprend également des patients avec déduction indirecte d'une fusion ETV6-NTRK3 (fusions inférées)

+ indique une observation tronquée (signifie réponse toujours en cours)

La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 16,8 mois (compris entre: 0,10 et 60,4 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2020. 57% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 47% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.

Patients atteints de tumeurs primitives du SNC

Au total, 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.

Caractéristiques à l'inclusion des 33 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 9 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 26 patients <18 ans, 7 patients ≥18 ans, 24 patients blancs, 17 patients de sexe masculin et 16 de sexe féminin; ECOG PS 0 (18 patients), 1 (10 patients) ou 2 (4 patients); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.

Les types de tumeurs suivants étaient représentés: astrocytome (10 patients), glioblastome (9 patients), gliome (8 patients), tumeur glioneuronale (1 patient), tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales (1 patient), tumeur neuro-ectodermique primitive (1 patient) et non spécifié (3 patients).

Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC: BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (respectivement chez 2 patients), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCTD8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, TNS3-NTRK2, AKAP13-NTRK3, GTF2IRD1-NTRK2, KANK1-NTRK2, QK1-NTRK2, SLMAP-NTRK2, et STRN4-NTRK2 (respectivement chez 1 patient).

À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 33 des 33 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse confirmée a été observée chez 8 patients (24%), une réponse complète ayant été observée chez 3 patients (9%) et une rémission partielle chez 5 patients (15%). Chez 2 autres patients (6%), une rémission partielle non encore confirmée a été observée et une affection stable a été observée chez 20 autres patients (61%). Trois patients (9%) présentaient une progression. Le taux de réponse globale était de 24% (intervalle de confiance à 95%: 11%-42%).

À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 1,2 à 31,3 mois et le traitement était encore en cours chez 18 des 33 patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34% (compris entre: 32% et 37%). Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36 % plus élevée avec la solution buvable.

Chez les sujets sains ayant reçu Vitrakvi après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35% moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de Vitrakvi, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib a été atteinte environ 1 heure après la prise. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart-type) de la Cmax et l'AUC quotidienne à l'état d'équilibre chez l'adulte étaient respectivement de 914 (± 445) ng/mL et de 5410 (± 3813) ng*h/mL.

Distribution

Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 l suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70%, indépendamment de la concentration de la substance active. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.

Métabolisme

In vitro, le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (19%) et un O-glucuronide, formé après la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (26%).

Élimination

La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour était d'environ 3 heures (moyenne arithmétique [± écart-type]), et l'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique d'un facteur 1,6. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib était d'environ 34 l/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de Vitrakvi.

Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39% dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans les urines était de 29 % après l'administration du micro-traceur IV, ce qui indique que l'excrétion rénale directe représente 29% de la clairance totale.

Linéarité/non-linéarité

Chez des sujets sains adultes, les valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) pour la concentration plasmatique en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib étaient proportionnelles à la dose jusqu'à 400 mg et légèrement plus que proportionnelles à la dose pour des doses allant de 600 à 900 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C), et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction hépatique normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, on a observé une augmentation de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,3, 2 et 3,2 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax était également légèrement plus élevée, avec une augmentation d'un facteur de 1,1, 1,1 et 1,5 respectivement.

Troubles de la fonction rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction rénale normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,25 et 1,46 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.

Patients âgés

L'AUC chez les patients ≥65 ans ou >80 ans était similaire à l'AUC chez les patients plus jeunes (<65 ans).

Enfants et adolescents

Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à < 3 mois d'âge) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (et n'excédant pas 100 mg deux fois par jour) était trois fois supérieure à celle chez l'adulte (≥18 ans d'âge) après l'administration d'une dose de 100 mg deux fois par jour. Toutefois, ces résultats reposent sur des analyses pharmacocinétiques de seulement quatre enfants âgés de moins de 3 mois et ils présentent, par conséquent, une incertitude pertinente (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

À la dose recommandée, la Cmax chez les patients pédiatriques (≥3 mois à < 12 ans d'âge) était supérieure à celle chez l'adulte, tandis que l'AUC était similaire à celle chez l'adulte. Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 12 ans, à la dose recommandée, la Cmax et l'AUC seront vraisemblablement similaires à celles observées chez l'adulte.

Les données définissant l'exposition chez le jeune enfant (28 jours à < 6 ans d'âge), à la dose recommandée, sont limitées (n = 33).

Polymorphismes génétiques

Sexe, origine ethnique, poids corporel

D'après des analyses pharmacocinétiques, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel (3,8 kg à 179,4 kg) n'ont eu aucun effet significatif sur l'exposition systémique du larotrectinib.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs études in vitro et in vivo qui ont examiné ses effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal de différentes espèces (rat, souris, chien et singe). Chez le singe télémétré, le larotrectinib n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG à des expositions (Cmax) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez le rat à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain; chez la souris, le larotrectinib n'a pas eu d'effets sur la fonction neuromusculaire. Chez le rat, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.

Toxicité systémique

La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à une administration orale une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Aucune lésion cutanée n'a été observée chez le singe. Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale limitant la dose ont été observés chez le singe. Les résultats importants suivants ont été observés chez l'animal, mais pas chez l'être humain: chez les deux espèces, modifications histopathologiques du tissu lymphoïde sans modification corrélative du taux de leucocytes; chez le rat, modifications dans le pancréas; une augmentation du poids du cœur sans corrélat histopathologique a en outre été décrite. La dose à l'origine d'une forte toxicité chez 10% des rats correspond à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Chez le singe, aucune toxicité systémique notable n'a été observée à des expositions correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Mutagénicité

Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans les tests de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et dans les essais in vitro de mutagénèse sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif au test du micronoyau in vivo chez la souris.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le larotrectinib.

Embryotoxicité / tératogénicité

Lors d'études sur le développement embryo-fœtal, le larotrectinib a été administré à des rates et des lapines gravides au cours de l'organogenèse. Lorsque les mères étaient exposées à des doses correspondant respectivement à environ 0,6 et 9 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (d'après les AUC), des cas isolés de malformations (anasarque chez la rate et omphalocèle chez la lapine) non dose dépendants ont été observés. Le larotrectinib ne s'est pas révélé embryotoxique suite à l'administration de doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère (jusqu'à 32 fois [rate] et 16 fois [lapine] l'exposition thérapeutique). Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces et peut être mis en évidence dans les échantillons de sang prélevés sur les fœtus.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la spermatogénèse (rat) et sur les organes reproducteurs mâles (rat et singe) aux doses qui correspondaient à environ 2 fois (rat) et 10 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Dans une étude sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une incidence accrue d'anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n'a été observé lors d'une étude sur 13 semaines chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 3 fois (rate) et 17 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Toxicité juvénile

Dans le cadre d'une étude sur la toxicité juvénile, le larotrectinib a été administré à des rats à des doses de 0,2, 2 et 7,5 mg/kg deux fois par jour du 7e au 27e jour post-natal (PND), ainsi qu'à des doses de 0,6, 6 et 22,5 mg/kg deux fois par jour du 28e au 70e PND. La période d'administration était cohérente avec les populations pédiatriques chez l'être humain, de l'âge nouveau-né à l'âge adulte. La dose la plus faible (respectivement 0,2 et 0,6 mg/kg deux fois par jour) correspondait à 0,02 fois l'exposition avec la dose clinique recommandée et a été définie comme NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). À des doses ≥2/6 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 0,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé une augmentation de la mortalité, des effets neurologiques (incidence accrue de paupières partiellement fermées ainsi que force de préhension des pattes arrières et écartement des doigts moindres), une diminution de la croissance (tibia plus court et prise de poids moins importante avec une prise de nourriture faible) ainsi qu'un retard du développement sexuel. À des doses de respectivement 7,5 et 22,5 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 3 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé des effets sur le système nerveux central, tels que des secousses de la tête et un animal qui tourne en rond, une diminution des capacités d'apprentissage ou de mémorisation au test de nage en labyrinthe, des lésions cutanées et un gonflement abdominal (animaux femelles). Chez les rates juvéniles, une diminution de la fertilité a été mise en évidence à hautes doses.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution buvable:

Après ouverture, conserver au réfrigérateur (2-8°C) pendant une durée maximale de 10 jours.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Gélules:

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver le flacon fermé. Ne pas utiliser ce médicament si les gélules semblent endommagées.

Solution buvable:

Conserver dans l'emballage d'origine au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon fermé. Vitrakvi solution buvable ne doit pas être administré si le flacon ou le bouchon sont endommagés ou fuient.

Instructions d'utilisation

Seringue pour administration orale

·Utiliser une seringue pour administration orale adaptée marquée CE et un adaptateur pour flacon (28 mm de diamètre), s'il y a lieu.

·Pour les volumes inférieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 1 mL avec des graduations tous les 0,1 mL.

·Pour les volumes égales ou supérieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de 5 mL avec des graduations tous les 0,2 mL.

·Ouvrir le flacon: appuyer sur le bouchon du flacon et le tourner dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

·Insérer l'adaptateur pour flacon dans le col du flacon et s'assurer qu'il est bien fixé.

·Prendre la seringue pour administration orale et s'assurer que le piston est complètement enfoncé. Placer la seringue dans l'ouverture de l'adaptateur. Retourner le flacon.

·Remplir la seringue pour administration orale avec une petite quantité de solution en tirant le piston vers le bas, puis pousser à nouveau le piston vers le haut pour éliminer les bulles.

·Tirer le piston vers le bas jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité de médicament prescrite, en mL.

·Remettre le flacon à l'endroit et retirer la seringue pour administration orale de l'adaptateur.

·Appuyer lentement sur le piston, en orientant le liquide vers l'intérieur de la joue pour permettre une déglutition naturelle.

·Refermer le flacon avec le bouchon d'origine (en laissant l'adaptateur en place).

Sonde d'alimentation nasogastrique

·Utiliser une sonde d'alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volumes d'amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 4.

·L'alimentation doit être arrêtée et la sonde doit être rincée avec au moins 10 mL d'eau. Nota: voir les exceptions concernant les nouveau-nés et les patients soumis à des restrictions liquidiennes dans l'alinéa ci-dessous.

·Une seringue adaptée doit être utilisée pour administrer Vitrakvi dans la sonde d'alimentation nasogastrique.

·La sonde doit être à nouveau rincée avec au moins 10 mL d'eau afin de s'assurer de l'administration de Vitrakvi et de bien la nettoyer.

·Les nouveau-nés et les enfants soumis à des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter un volume de rinçage minimal de 0,5 à 1 mL, ou un rinçage à l'air lors de l'administration de Vitrakvi.

·Redémarrer l'alimentation.

Tableau 4: Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d'âge

Patient

Diamètre de la sonde pour les alimentations standard

Diamètre de la sonde pour les alimentations haute densité

Longueur de la sonde (cm)

Volume d'amorçage de la sonde (mL)

Nouveau-né

4-5 FR

6 FR

40-50

0,25-0,5

Enfant

6 FR

8 FR

50-80

0,7-1,4

Adulte

8 FR

10 FR

80-120

1,4-4,2

 

Numéro d’autorisation

Gélules: 67281 (Swissmedic).

Solution buvable: 67282 (Swissmedic).

Présentation

Gélules

Gélules de 25 mg: Emballage contenant 56 gélules. (A)

Gélules de 100 mg: Emballage contenant 56 gélules. (A)

Solution buvable

Emballage contenant 2 flacons de 50 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Juin 2022.