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Kapanol®

Soumis à la loi fédérale sur les stupéfiants et les substances psychotropes

Composition

Principe actif

Morphini sulfas pentahydricus.

Excipients

Sacchari spheri (produit à partir de maïs génétiquement modifié); Ethylcellulosum (produit à partir de coton génétiquement modifié); Excipiens pro capsula.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules retard à 20 mg, 50 mg ou 100 mg de morphini sulfas pentahydricus, corresp. respectivement à 15,04 mg, 37,6 mg et à 75,2 mg de morphinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Les capsules retard Kapanol sont indiquées pour le traitement des douleurs prolongées d’intensité moyenne à forte ou lors d’efficacité insuffisante d’analgésiques non opiacés et/ou d’opiacés plus faibles.

Traitement de substitution oral en cas de dépendance aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.   

Posologie/Mode d’emploi

Mode d’administration

Les capsules retard Kapanol doivent être avalées sans être mâchées avec du liquide. Les granulés contenus dans les capsules ne doivent être ni mâchés, ni écrasés, ni dissous.

La prise de capsules retard mâchées ou endommagées peut conduire à une libération accélérée et à l’absorption d’une dose de morphine potentiellement toxique.

Pour les patients présentant des troubles de la déglutition, les granulés contenus dans les capsules peuvent être mélangés avec p. ex. une petite quantité de yaourt, de purée de pommes ou de confiture, ou être mis en suspension dans un peu d'eau (environ 30 ml). Ce mélange doit alors être pris immédiatement après avoir été préparé. Les granulés eux-mêmes ne doivent être ni mâchés ni écrasés. Afin de s’assurer que tous les granulés ont été avalés, il faut après la prise du médicament se rincer la bouche avec de l’eau en utilisant le même verre.

Traitement de la douleur

Posologie usuelle

La posologie de Kapanol doit être adaptée à l’intensité des douleurs et à la sensibilité individuelle du patient. L’intervalle posologique ne doit cependant pas être inférieur à 12 heures.

Le traitement doit être initié avec 2 capsules retard de 20 mg toutes les 24 heures ou avec 1 capsule retard de 20 mg toutes les 12 heures. La dose respective peut être augmentée jusqu’à ce que le soulagement de la douleur soit obtenu.

La première prise de Kapanol peut s’effectuer au même moment que la dernière dose de toute médication opiacée à libération immédiate.

En raison de la libération retardée de Kapanol, les augmentations posologiques doivent être considérées au plus tôt après 24 heures.

Pour les patients recevant déjà des opiacés, les recommandations posologiques suivantes doivent être respectées:

Passage d’autres préparations orales à base de morphine à Kapanol

La substitution par Kapanol peut s’effectuer chez ces patients par l’administration de la dose journalière totale de morphine sous forme de Kapanol. La dose doit ensuite être ajustée selon le besoin.

Passage de la morphine parentérale ou des opiacés parentéraux/oraux à Kapanol

En raison des différences individuelles de sensibili entre les patients, la posologie initiale du traitement doit être établie avec retenue et le besoin journalier de morphine ne doit pas être surestimé.

Passage de Kapanol à d’autres préparations orales à libération retardée de morphine

Kapanol ne possède pas la même bioéquivalence que d’autres préparations à libération prolongée de morphine. La substitution de Kapanol par la même dose journalière d’autres préparations à base de morphine peut conduire à une modification de l’état clinique du patient au début du traitement. Une surveillance étroite du patient doit donc être assurée.

Passage de Kapanol aux opiacés parentéraux

Lors de la substitution de Kapanol par une administration parentérale d’opiacés, il faut s’attendre à ce que la forme parentérale exerce chez le patient un effet en comparaison plus puissant.

Les posologies recommandées représentent des valeurs indicatives. Lors de douleurs d’intensité extrême (d’origine cancéreuse, par exemple), il est possible de s’écarter de ces valeurs.

En principe, il faut administrer une dose suffisamment élevée tout en s’efforçant pour chaque cas individuel de maintenir la dose analgésique la plus faible possible.

La préférence doit être donnée à un schéma posologique fixe pour le traitement des douleurs chroniques.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

Posologie usuelle

Adultes

Il convient d'expliquer aux patients dépendants aux opioïdes que l'administration par voie orale est le seul mode d'administration autorisé et sûr pour Kapanol et de les informer clairement des conséquences possibles d'un usage abusif de ce médicament (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'évaluer les interactions possibles et la posologie nécessaire de Kapanol, la consommation supplémentaire d'autres substances psychotropes doit être abordée avec le patient au début et au cours du traitement de substitution. L'attention du patient doit être attirée sur les dangers d'une telle consommation (voir également «Interactions»).

En particulier pendant les cinq premiers jours de la phase d'induction du traitement, la prise de Kapanol doit être étroitement contrôlée ou avoir lieu sous surveillance visuelle. Commencer le traitement au début de la semaine évite d'avoir à interrompre la surveillance pendant le week-end au cours de la phase d'induction du traitement.

Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes non préalablement traités

Chez les patients dépendants aux opioïdes dont la tolérance aux opioïdes n'a pas été assurée dans le cadre d'un traitement de substitution précédent, il est généralement recommandé d'administrer une première dose substitutive de Kapanol de 200 mg.

 

Si le patient continue à présenter des symptômes de sevrage, une dose supplémentaire unique de 200 mg peut être administrée le même jour (en respectant un intervalle minimal de six heures afin de s'assurer que la concentration maximale est atteinte après la première dose).

La dose journalière doit être ensuite adaptée individuellement en augmentant quotidiennement la dose de 100 mg (en commençant par une dose fixe de 300 mg le deuxième jour), jusqu'à ce que l'apparition de symptômes de sevrage puisse être prévenue de manière fiable et que le besoin d'opioïdes puisse être réprimé. En règle générale, la dose journalière adaptée est comprise entre 500 mg et 800 mg, d'importantes variations vers le haut ou vers le bas étant possibles en fonction du tableau clinique.

Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes qui ont déjà été traités au préalable

Le passage d'un traitement de substitution par la méthadone à un traitement par Kapanol doit se faire du jour au lendemain, en respectant un rapport de 1:61:8 de la dernière dose de méthadone (exemple: 100 mg de méthadone correspondent à 600–800 mg de Kapanol).

Lors du passage d'un traitement par la buprénorphine ou la diamorphine à Kapanol, la posologie adéquate doit être déterminée en se basant sur les paramètres cliniques. Le changement de traitement peut avoir lieu du jour au lendemain.

En cas de besoin et de bonne tolérance du traitement, la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à ce que la dose journalière optimale soit atteinte.

Poursuite du traitement

Une fois l'état psychique et physique du patient stabilisé, le traitement doit être poursuivi en conservant la posologie adaptée, qui pourra être ajustée en fonction du tableau clinique.

En cas d'interruption du traitement pendant une journée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. En revanche, en cas d'interruption des prises pendant une plus longue période, la dose suivante doit être réduite de manière proportionnelle, de manière à revenir à une dose initiale de 200 mg après cinq jours d'interruption. La dose doit ensuite être augmentée progressivement jusqu'à l'atteinte de la dose journalière optimale, comme lors de l'instauration du traitement sans traitement préalable.

Si l'arrêt du traitement de substitution est prévu, la dose doit être réduite progressivement sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, selon l'état du patient et l'apparition d'éventuels symptômes de sevrage. Les réductions de la dose ne doivent pas être supérieures à 10% de la dose journalière actuelle et ne doivent intervenir que lorsque les éventuels troubles apparus à la suite de la réduction précédente ont disparu (voir également «Mises en garde et précautions»).

Similitude des doses

La bioéquivalence des différents médicaments à libération contrôlée de morphine ne peut être considérée comme garantie. Chez les patients équilibrés par une dose efficace de Kapanol, un examen clinique doit ainsi accompagner le passage à un autre médicament à libération retardée ou contrôlée de morphine (ou à un autre analgésique puissant). Il peut alors s'avérer nécessaire de réajuster la posologie.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés et patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients âgés ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou un état général diminué, la posologie doit être adaptée en fonction de la situation individuelle et réduite, si nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit être réduite et augmentée avec une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Traitement de la douleur

On ne dispose pas d’expérience chez les enfants de moins de 12 ans.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité de Kapanol pour le traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

L'âge du patient ne doit pas constituer un critère d'exclusion pour l'instauration d'un traitement de substitution. Le traitement de substitution doit être mis en place conformément aux recommandations pour l'adulte, en augmentant la dose progressivement et avec prudence, et en gardant le patient sous étroite surveillance.

Arrêt du traitement

Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d’arrêt brutal de la prise d’opiacés. C’est pourquoi la posologie doit être réduite progressivement avant l’arrêt du traitement.

Contre-indications

Kapanol ne doit pas être administré lors d’hypersensibilité connue à la morphine ou à l’un des composants de la préparation, lors de pancréatite, en présence d’une tumeur surrénalienne (comme un phéochromocytome par exemple), lors d’affections intestinales obstructives et en particulier lors d’iléus paralytique, lors d’abdomen aigu, lors d’affections hépatiques aiguës, en présence d’un ralentissement de la vidange gastrique, en cas d’affections des voies biliaires, lors d’hypertrophie de la prostate associée à un résidu mictionnel, lors d’hypotension artérielle hypovolémique, en cas de troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire, en cas d’affections obstructives des voies aériennes ainsi que lors de traumatismes cranio-cérébraux ou d’autres états associés à une hypertension intracrânienne.

L’administration simultanée de Kapanol et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée. Un traitement par Kapanol ne peut être mis en place que 2 semaines après l’arrêt d’un IMAO.

Le traitement est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles convulsifs/épileptiques ainsi que lors d’abus éthylique aigu.

Mises en garde et précautions

Kapanol ne doit être utilisé qu’avec prudence et à faibles doses chez les patients âgés ou affaiblis, lors d’hypothyroïdie (myxœdème), en cas de sténose urétrale, en cas d’hypertrophie de la prostate, lors d’insuffisance surrénalienne (y compris la maladie d'Addison), lors d’état de choc, en cas de dépression du système nerveux central, de psychose toxique ou de delirium tremens, en cas de cyphoscoliose sévère ainsi que chez les patients avec une opération sur les voies biliaires prévue.

L’administration de Kapanol doit être immédiatement interrompue en cas de suspicion d’iléus paralytique ou lors de son apparition au cours du traitement.

En présence de troubles de la fonction hépatique ou rénale ou d’un ralentissement du transit gastro-intestinal, le traitement par Kapanol doit être adapté aux besoins individuels et la dose doit le cas échéant être réduite.

Chez des patients présentant une hypersensibilité connue à des opiacés d’une autre classe, une réaction d’hypersensibilité peut se produire après l’administration de morphine. La prudence est de mise chez ces patients lors de l’utilisation de morphine (voir «Contre-indications»).

Sédation

La plupart des patients recevant de la morphine présentent une certaine obnubilation au début du traitement. Une sédation excessive (accompagnée de troubles de l’équilibre et d’un état confusionnel) ou une sédation qui se prolonge au-delà de quelques jours doit être investiguée. Les facteurs suivants doivent alors être considérés: administration simultanée d’un sédatif, présence d’une insuffisance hépatique ou rénale, exacerbation d’une insuffisance respiratoire, tolérance à la dose administrée, en particulier chez les patients âgés, sévérité de la maladie sous-jacente et état général du patient. Si l’on a entrepris de réduire la posologie de Kapanol et quand la douleur n’est alors plus suffisamment contrôlée, on peut à nouveau prudemment augmenter la dose après quelques jours.

Même si la morphine est utilisée conformément à la prescription, l’aptitude à conduire un véhicule et la capacité à utiliser des machines ne sont plus garanties.

Interaction avec l’alcool

La consommation d’alcool simultanée à la prise des capsules retard Kapanol doit être déconseillée aux patients, car elle peut conduire à une libération accélérée de morphine et, par conséquent, à la résorption d’une dose de morphine potentiellement toxique (cf. «Interactions»).

Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients atteints de drépanocytose

Une surveillance étroite des symptômes du STA est indiquée, le STA pouvant être associé à l’utilisation de morphine chez les patients atteints de drépanocytose et traités par morphine lors d’une crise vaso-occlusive.

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opiacés peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible qui nécessite une surveillance et une glucocorticothérapie de substitution. Les symptômes de l’insuffisance surrénalienne peuvent comprendre des nausées, des vomissements, une perte d’appétit, un épuisement, une faiblesse générale, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des taux d’hormones sexuelles et augmentation des concentrations de prolactine

L’utilisation à long terme d’analgésiques opiacés peut être associée à une diminution des taux d’hormones sexuelles et à une augmentation des concentrations de prolactine. Les symptômes incluent une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.

Troubles respiratoires du sommeil

Les opiacés peuvent entraîner des troubles respiratoires du sommeil, y compris une apnée centrale du sommeil et une hypoxémie du sommeil. L’utilisation d’opiacés augmente le risque d’apnée centrale du sommeil en fonction de la posologie. Une réduction de la dose cumulée d’opiacés doit être envisagée chez les patients souffrant d’apnée centrale du sommeil.

Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de Kapanol et de sédatifs, tels que des benzodiazépines ou les médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou un décès. En raison de ces risques, la prescription simultanée de morphine et de ces sédatifs est réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. S’il est décidé de prescrire parallèlement Kapanol et des sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et le personnel soignant des symptômes à surveiller (voir la rubrique «Interactions»).

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale:

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12 et morphine (voir rubrique «Interactions»).

Les capsules retard Kapanol sont destinées à être administrées par voie orale. Les capsules ne doivent être ni dissoutes puis injectées, ni inhalées, car cela peut entraîner une libération immédiate de la morphine et un surdosage potentiellement fatal ou des réactions locales sévères.

Afin de ne pas nuire à la libération retardée du principe actif, le contenu des capsules ne doit pas être mâché ni écrasé. Mâcher ou écraser le contenu des capsules retard conduit à la libération rapide et à l'absorption d'une dose potentiellement létale de morphine (voir «Surdosage»).

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'utilisation de Kapanol peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.

Traitement de la douleur

Risque d’abus

La morphine présente un risque d’abus comparable à celui des autres agonistes opioïdes puissants et doit être utilisée avec une prudence toute particulière chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogue.

 

Dépendance et syndrome de sevrage (syndrome d’abstinence)

L’utilisation d’analgésiques opiacés peut être liée au développement d'une dépendance ou d’une tolérance physique et/ou psychique. Plus l’utilisation du médicament est longue et plus les doses administrées sont élevées, plus le risque encouru augmente.

Les symptômes peuvent être réduits en ajustant la dose ou la forme pharmaceutique et en procédant à un sevrage progressif de la morphine (pour les symptômes individuels, voir la rubrique «Effets indésirables»).

Hyperalgésie

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de la dose de morphine peut apparaître, particulièrement en cas de prise de hautes doses. Une diminution de la dose de morphine ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.

Tractus gastro-intestinal

L'administration de Kapanol en période pré- et périopératoire ne représente pas une indication sûre et n'est donc pas recommandée. Kapanol ne doit par conséquent pas être administré dans les 24 heures qui précèdent ou qui suivent une intervention chirurgicale et ne doit l'être ensuite qu'avec prudence, particulièrement après les interventions abdominales.

Enfants et adolescents

En l’absence d’expérience suffisante, Kapanol ne doit être utilisé qu’à titre exceptionnel chez les enfants de moins de 12 ans pour le traitement de la douleur.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

Risques particuliers chez les patients sous traitement de substitution

Il convient d'expliquer au patient qu'en raison d'une potentialisation de la dépression respiratoire, la consommation concomitante d'opioïdes illégaux, de benzodiazépines, d'alcool ou d'autres substances ou médicaments déprimant le système nerveux central peut entraîner la mort par paralysie respiratoire (voir «Interactions»). Disposer d'informations sur tous les psychotropes consommés actuellement et dans le passé et sur l'ensemble des médicaments pris par le patient est essentiel pour pouvoir évaluer les interactions potentielles.

Pendant le traitement de substitution, il convient d'être tout particulièrement attentif à l'apparition de symptômes de surdosage ou de sevrage et d'adapter, le cas échéant, la posologie en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le patient ne peut renoncer à la consommation supplémentaire d'opioïdes qu'en l'absence de symptômes de sevrage.

Lors de l'arrêt du traitement de substitution, il est indiqué de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient doit être informé de la perte de tolérance et du risque accru de surdosage en cas de reprise de la consommation d'opioïdes.

Les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale pendant un traitement par Kapanol doivent faire l'objet d'une surveillance postopératoire minutieuse en fonction du type d'intervention et de la procédure d'anesthésie afin de détecter des symptômes, tels que dépression respiratoire, étant donné les propriétés retardées de Kapanol.

Traitement de la douleur et traitement de substitution concomitants

En principe, la douleur doit être traitée conformément au schéma de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). En raison de la tolérance croisée à l'action analgésique des opioïdes, ces derniers doivent généralement être administrés fréquemment et à une posologie élevée pour obtenir une absence de douleurs. La posologie du traitement de substitution doit être conservée, sans être réduite.

Les troubles addictifs peuvent favoriser une hyperalgésie.

Interactions

L’administration simultanée de morphine et d’autres médicaments déprimant le système nerveux central ou d’alcool peut conduire à une augmentation des effets indésirables de la morphine, notamment en ce qui concerne la dépression respiratoire.

Sédatifs comme les benzodiazépines et les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opiacés et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif dépresseur du SNC.

Tant la dose que la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir «Mises en garde et précautions»).

L’effet des myorelaxants peut être renforcé par la morphine.

En outre, la morphine potentialise les effets des anesthésiques, des hypnotiques, des sédatifs et de l’alcool.

La morphine provoque une libération de vasopressine (hormone antidiurétique [ADH]) qui réduit les effets des diurétiques.

La morphine peut aussi provoquer un spasme du sphincter de la vessie et causer ainsi une rétention urinaire aiguë, en particulier chez les hommes présentant une hyperplasie bénigne de la prostate.

Une inhibition de la dégradation de la morphine pouvant conduire à des taux plasmatiques trop élevés peut se produire par l’intermédiaire d’un effet sur le système enzymatique du cytochrome P450, p. ex. avec la cimétidine.

Chez les patients qui ont été traités par des IMAO au cours des 14 derniers jours précédant l’administration d’un opiacé, des effets représentant une menace vitale ont été observés avec la péthidine sur le système nerveux central, sur la fonction respiratoire ainsi que sur la fonction cardiovasculaire. Cette interaction ne peut pas être exclue en ce qui concerne la morphine.

Rifampicine

Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par la rifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine et d’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement par la rifampicine.

Inhibiteurs du P2Y12 par voie orale

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteurs de P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12 (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.

Les données obtenues in vivo indiquent que le millepertuis (Hypericum perforatum) peut induire le système enzymatique du cytochrome P450 3A4. Il est théoriquement possible que l’administration simultanée de millepertuis puisse diminuer les taux plasmatiques de sulfate de morphine et que ces taux puissent s’accroître à nouveau lorsque la prise de millepertuis est interrompue.

Les données obtenues in vitro indiquent que la présence d’alcool dans le tractus gastro-intestinal accélère la libération de morphine à partir des granulés à effet retard qui se trouvent dans les capsules (cf. «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

La morphine passe la barrière placentaire. Les expériences sur l’animal ont mis en évidence des lésions chez la descendance avec de la morphine administrée à haute dose (voir «Données précliniques»). On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain qui permettraient d'évaluer de manière concluante un risque tératogène possible. Chez l’être humain, il existe une possible association avec une prévalence accrue de hernies inguinales.

Lorsque la morphine est administrée avant ou pendant l’accouchement, elle peut en outre inhiber la capacité contractile de l’utérus et raccourcir les contractions par une dilatation accrue du col de l’utérus. Comme la morphine passe la barrière placentaire, elle peut conduire à une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Les nouveau-nés, dont les mères ont été traitées avec des analgésiques opiacés pendant l’accouchement, doivent être surveillés fréquemment pour des signes de dépression respiratoire. Les nouveau-nés, dont les mères ont été traitées avec des analgésiques opiacés pendant la grossesse, doivent être surveillés sur les signes de syndrome de sevrage néonatal (syndrome d’abstinence). Le traitement peut inclure l’administration d’un opiacé et d’un traitement de soutien.

Par conséquent, Kapanol ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque pour l'enfant. En raison des effets toxiques potentiels de la morphine sur la reproduction chez l'être humain, cette dernière ne doit être administrée à des femmes et des hommes en âge de procréer et de porter des enfants que si une contraception efficace est garantie.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

Lors de l'instauration d'un traitement de substitution pendant la grossesse, les recommandations de la Société Suisse de Médecine de l'Addiction doivent être respectées. Une adaptation de la dose de Kapanol peut être nécessaire afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage chez la femme enceinte et de conserver un taux plasmatique de morphine aussi stable que possible.

Allaitement

La morphine passe dans le lait maternel dans des concentrations supérieures à celles pouvant être atteintes dans le plasma de la mère. Des concentrations plasmatiques efficaces de morphine pouvant être atteintes chez le nourrisson, il convient d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice-risque du traitement par Kapanol pendant l'allaitement.

Fertilité

On ne dispose pas de données suffisantes permettant d’évaluer le risque potentiel de la morphine sur la fertilité humaine. Un lien entre la prise d’opiacés et une influence négative sur des paramètres de la fertili(notamment des dommages à la chromatine) ne peut toutefois pas être exclu. Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peut réduire la fertilité (voir «Données précliniques»).

Une aménorrhée, une baisse de la libido et des troubles de l'érection ont été décrits comme des effets indésirables possibles de la morphine (voir «Effets indésirables»). Il convient d'expliquer au patient qu'un risque de grossesse existe même en cas d'aménorrhée et qu'une contraception efficace est par conséquent nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

La morphine peut altérer les capacités mentales et/ou physiques qui sont nécessaires pour mener à bien des activités présentant des risques potentiels comme la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines. Il faut attirer l'attention des patients sur ces effets.

Effets indésirables

Les indications concernant la fréquence des effets indésirables se basent sur la classification suivante: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1’000, <1/100), «rares» (>1/10’000, <1/1’000) et «très rares» (<1/10’000).

On ne dispose pour ce produit d’aucun matériel moderne de documentation clinique sur lequel on pourrait se baser pour déterminer la fréquence des effets indésirables.

Affections du système immunitaire
Rares: réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques
Fréquents: dysphorie, euphorie et hallucinations.
Fréquence inconnue: dépendance, angoisse.

Affections du système nerveux
Très fréquents: sédation, obnubilation, vertiges, troubles de l'équilibre.
Fréquents: céphalées.
Fréquence inconnue: allodynie, hyperalgésie, hyperhidrose, syndrome d’apnées du sommeil.

Affections oculaires
Fréquents: vision trouble, diplopie, myosis.

Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie, palpitations.

Affections vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique, hypotension, érythème facial.

Des sensations de vertige et des troubles de l’équilibre peuvent accompagner l’hypotension orthostatique induite par la morphine, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. La posologie doit être ajustée en conséquence selon les besoins individuels. En effet, chez les patients âgés de plus de 50 ans, une posologie plus faible peut s’avérer nécessaire en raison de la clairance réduite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées, vomissements, stase gastrique, constipation et sécheresse buccale.
Fréquents: coliques, anorexie.

Les nausées et les vomissements se produisent fréquemment suite à l’administration d’une dose unique de morphine ou en tant qu’effets indésirables précoces d’un traitement régulier par les opiacés. La prescription d’un antiémétique approprié doit être prise en considération. Bien que la fréquence des nausées et des vomissements diminue habituellement dans l’intervalle d’une semaine environ, elle peut cependant persister en raison d’une stase gastrique induite par les opiacés. Le métoclopramide s’est souvent avéré être bénéfique chez ces patients.

Constipation: Pratiquement tous les patients présentent une constipation lors de la prise chronique d’opiacés. Cela peut entraîner des répercussions chez de nombreux patients, en particulier chez les patients plus âgés, affaiblis ou alités. Les patients doivent être informés en conséquence. L’administration de laxatifs, de préparations destinées à ramollir les selles ainsi que d’autres mesures appropriées doivent être mises en place au début d'un traitement par un opiacé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.

Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: troubles de la vidange vésicale, rétention urinaire.

Troubles généraux
Fréquents: frissons.
Fréquence inconnue: syndrome de sevrage (syndrome d’abstinence)

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés en ce qui concerne le sulfate de morphine. Aucune information ne peut cependant être déduite à partir de la littérature au sujet de leur fréquence, et, pour cette raison, les indications concernant leur fréquence ne peuvent pas être spécifiées ici.

Affections endocriniennes: syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH). Ce syndrome s'accompagne d'une hyponatrémie en raison du bilan urinaire réduit (une surveillance des électrolytes peut s'avérer nécessaire).

Affections psychiatriques: symptômes confusionnels, insomnies.

Affections du système nerveux: sensation d'abattement, syncope, nystagmus.

Affections cardiaques: arrêt cardiaque, tachycardie.

Affections vasculaires: hypertension artérielle, dépression circulatoire, choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: apnée, arrêt respiratoire, laryngospasme.

Affections gastro-intestinales: modifications du goût.

Affections hépatobiliaires: coliques biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: urticaire, autres éruptions cutanées.

Troubles généraux: œdème, sensation de faiblesse.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

La fréquence des effets indésirables dépend de la posologie et du développement d'une tolérance. Au cours d'une étude ouverte de non-infériorité prospective et randomisée sur le traitement de substitution chez des patients dépendants aux opioïdes, les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants :

Affections psychiatriques
Très fréquents: dysthymie (12%).
Fréquents: agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux
Très fréquents: maux de tête (19%).
Fréquents: vertiges.

Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales
Très fréquents: sécheresse buccale (16%), constipation (16%), nausées (16%), vomissements (10%).
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée.
Occasionnels: iléus.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: hyperhidrose (20%).
Fréquents: prurit.

Affections musculosequelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorso-lombaires.

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: pollakiurie.

Troubles généraux
Très fréquents: syndrome de sevrage médicamenteux (11%).

Dépendance médicamenteuse et syndrome de sevrage (syndrome d’abstinence)

L’utilisation d’analgésiques opiacés peut être associée au développement d'une dépendance ou d’une tolérance physique et/ou psychique. L’arrêt brutal de l’administration d’opiacés ou l’administration d’antagonistes opiacés peut déclencher un syndrome d’abstinence. Dans certains cas, ce syndrome peut également survenir entre deux doses.

Les symptômes physiques du syndrome de sevrage comprennent des courbatures, des tremblements, le syndrome des jambes sans repos, des diarrhées, des coliques abdominales, des nausées, des symptômes grippaux, une tachycardie et une mydriase. Les symptômes psychiques incluent entre autres une humeur dysphorique, une angoisse et une irritabilité. Un «état de manque» est souvent présent en cas de pharmacodépendance.

Pour les recommandations thérapeutiques, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage aigu de morphine se caractérise par un myosis, une dépression respiratoire, une somnolence, des troubles de la conscience, une baisse du tonus musculaire et atonie intestinale, une peau froide et humide, une hypotension artérielle et une bradycardie. Un coma, un arrêt respiratoire et un oedème pulmonaire non cardiogénique peuvent se produire dans les cas graves.

Le décès peut survenir des suites d’une insuffisance respiratoire.

Pneumonie d’aspiration.

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

Dans le cadre d'un traitement de substitution, des intoxications mixtes, notamment par benzodiazépines, alcool et cocaïne, peuvent survenir et masquer les symptômes typiques d'une intoxication due à la morphine. Pour cette raison, il convient de surveiller les symptômes au moment du diagnostic.

Traitement

Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.

Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).

Dans le cadre du traitement de substitution, une application intramusculaire peut s'avérer nécessaire en raison de veines en mauvais état ou bouchées.

La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de la morphine = 2-4 heures); en outre, Kapanol présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.

La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.

Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif. En outre, des mesures destinées à empêcher les pertes thermiques et un apport hydroélectrolytique suffisant peuvent également s'avérer nécessaires.

Il faut tenir compte du fait que les granulés de Kapanol qui restent dans le tractus gastro-intestinal peuvent continuer à libérer de la morphine pendant une durée qui peut se prolonger jusqu'à 12 heures.

La suite de la prise en charge se base sur les exigences cliniques ou, selon les disponibilités, sur les recommandations du centre d’information toxicologique concerné.

Propriétés/Effets

Code ATC

N02AA01

canisme d’action

La morphine est un alcaloïde du phénanthrène dérivé du pavot somnifère (Papaver somniferum) qui possède des propriétés agonistes des récepteurs aux opiacés. La morphine présente une affinité prononcée aux récepteurs m et une faible affinité aux récepteurs k.

Les récepteurs aux opiacés se trouvent à différents niveaux du système nerveux central (SNC) et également dans différents tissus périphériques.

L'action analgésique de la morphine ainsi que son effet caractérisé par une prise de distance vis-à-vis de la douleur se développent par l'intermédiaire des récepteurs supraspinaux m et des récepteurs spinaux k du SNC.

Pharmacodynamique

Action sur le système nerveux central

La morphine présente une activité analgésique, antitussive, sédative, tranquillisante, dépressive respiratoire, myotique, antidiurétique, émétique et antiémétique (effet tardif) et faiblement dépressive sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque.

Autres effets pharmacologiques

Par l'intermédiaire des récepteurs aux opioïdes périphériques, la morphine soutient l'action analgésique, entraîne une réduction de la motilité et une augmentation du tonus des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (constipation spastique), une contraction des sphincters des voies biliaires, une augmentation du tonus de la musculature de la vessie et du sphincter vésical, un ralentissement de la vidange gastrique par constriction du pylore, une rougeur du visage, une urticaire et un prurit par libération d'histamine, des bronchospasmes chez les asthmatiques ou des changements hormonaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes

L'administration de la morphine orale à libération prolongée a été comparée à l'administration de méthadone par voie orale au cours d'une étude ouverte de noninfériorité prospective et randomisée avec permutation qui a été menée chez 276 patients toxicomanes (population en intention de traiter) préalablement traités par la méthadone. Le critère d'évaluation primaire était la part d'échantillons d'urine positifs par patient concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes pour chaque phase de traitement. La part d'échantillons d'urine positifs concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes était significativement inférieure sous le traitement par morphine orale à libération prolongée (26,6%) par rapport à sous méthadone (45,4%) (différence moyenne: 18,8%, IC à 95%: min. 23,8%; max. 13,8%; p<0,0001, population per protocole (n = 157)).

La part d'échantillons d'urine positifs concernant la consommation concomitante d'héroïne était plus importante sous le traitement par morphine orale à libération prolongée (20,2%) que sous méthadone (15,1%). La différence moyenne était de +5,13% ; la limite supérieure de l'IC à 95% (8,1%) est restée inférieure à la valeur limite prédéfinie de 10%, ce qui prouve la non-infériorité de la morphine orale à libération prolongée par rapport à la méthadone (population per protocole (n= 157)).

Le désir d'héroïne observé pendant le traitement par morphine orale à libération prolongée était significativement plus faible que sous méthadone (p<0,0001). La satisfaction des patients quant au traitement était significativement plus élevée sous morphine orale à libération prolongée que sous méthadone (p<0,0001).

Pharmacocinétique

Absorption

La morphine est rapidement absorbée après son administration orale, principalement au niveau de la partie supérieure de l’intestin grêle supérieur et, en quantité minime, au niveau de l’estomac.

Sa faible biodisponibilité de 20-40% est due à un effet de premier passage marqué. Bien que la proportion de morphine absorbée (valeurs de l'aire sous la courbe ; ASC) après administration orale de Kapanol soit comparable à celle après l'administration d’une solution de morphine ou de capsules retard, la vitesse de sa résorption est cependant nettement plus lente avec Kapanol.

Après administration d'une dose unique de 50 mg sous la forme d’une capsule retard Kapanol, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) s'élève à 8,1 ng/ml et est atteinte après 8,5 heures (tmax). La proportion résorbée n'est pas influencée par la prise alimentaire. Le ralentissement minime de son absorption suite à la prise d'un repas riche en graisses (tmax d'environ 10 h) n'est pas significatif sur le plan clinique et Kapanol peut donc être pris indépendamment des repas.

Lorsque Kapanol est administré selon un schéma posologique fixe, l’état d’équilibre est atteint en 2 jours.

En comparaison avec l'administration d'une solution de morphine toutes les 4 heures et avec l'administration d'une capsule retard 2x par jour à des doses totales quotidiennes équivalentes, l'administration quotidienne de Kapanol 2x par jour conduit, à l'état d'équilibre, à des taux plasmatiques maximaux moyens (Cmax) plus faibles et à des taux plasmatiques minimaux moyens (Cmin) plus élevés.

La morphine se lie à raison d'environ 30-35% aux protéines plasmatiques et principalement à l’albumine.

Distribution

Après des doses uniques de 4-10 mg injectées par voie intraveineuse, le volume de distribution de la morphine se situe entre 1,0 et 4,7 l/kg. La morphine traverse la barrière hémato-encéphalique. On retrouve des taux tissulaires élevés dans le foie, les reins, les poumons, la rate, le tractus gastro-intestinal et les muscles. La morphine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme

La morphine est principalement métabolisée par le foie, mais elle l’est également par l’épithélium intestinal. Les étapes essentielles de sa métabolisation consistent en une glucuroconjugaison au niveau du groupe hydroxyl phénolique par l’UDP-glucuronyltransférase hépatique et en une N-déméthylation.

Les métabolites principaux sont en première ligne le morphine-3-glucuronide et, dans une moindre mesure, le morphine-6-glucuronide. Par ailleurs, il se forme entre autres des composés sulfo-conjugués ainsi que des métabolites résultant d’une oxydation tels que la normorphine, le N-oxyde de morphine et la morphine hydroxylée en position 2. La demi-vie des glucuronides est considérablement plus longue que celle de la morphine libre. Le morphine-6-glucuronide est biologiquement actif. Il est possible que l’action prolongée de la morphine chez les patients présentant une insuffisance rénale soit causée par ce métabolite.

Élimination

Après administration orale tout comme parentérale, environ 80% de la dose administrée se retrouve dans l’urine (10% sous forme de morphine inchangée, 4% sous forme de normorphine et 65% sous forme de glucuronides avec un rapport M-3-G:M-6-G de 10:1). La demi-vie d’élimination de la morphine présente de fortes variations entre les individus. Après administration parentérale, elle se situe en moyenne entre 1,7 et 4,5 h ; des valeurs de l‘ordre de 9 h ont cependant occasionnellement été mesurées. Environ 10% des glucuronides de la morphine sont éliminés par voie biliaire avec les selles.

Une faible proportion de ces glucuronides sont hydrolysés dans l’intestin grêle et réabsorbés (cycle entéro-hépatique).

Cinétique pour certains groupes de patients

Il est connu que le métabolisme de la morphine peut être ralenti chez les patients âgés, ce qui peut conduire à des concentrations maximales plus élevées et à des demi-vies plus longues.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on observe une augmentation de l'ASC plasmatique, une diminution de la clairance et des demi-vies d’élimination plus longues pour le morphine-6-glucuronide, un métabolite biologiquement actif de la morphine.

Les patients atteints de cirrhose hépatique présentent une réduction de la glucurono-conjugaison et de la clairance ainsi quune demi-vie plasmatique prolongée de la morphine. De même, le rapport M3G et M6G / morphine dans le plasma est abaissé, ce qui suggère une activité métabolique réduite.

Données précliniques

Mutagénicité

Le sulfate de morphine doit être considéré comme une substance mutagène au vu des résultats de plusieurs tests de mutagénicité effectués in vivo et in vitro sur des cellules non humaines et humaines, y compris des cellules germinatives.

Carcinogénicité

Il n'existe pas d'études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène de la morphine.

Toxicité sur la reproduction

Dans des essais réalisés chez l’animal, il est apparu que des doses élevées de morphine peuvent avoir des effets toxiques sur la reproduction. Le traitement d’animaux de sexe masculin avec la morphine a entraîné des effets indésirables sur la fertilité (taux accrus de grossesses nerveuses, troubles de l‘implantation). Le traitement de femelles gestantes avec la morphine s’est accompagné d’un nombre accru de morts de fœtus et de nouveau-nés, de retards de croissance fœtale, d’exencéphalies, de malformations squelettiques, de troubles de la spermatogenèse chez la descendance de sexe masculin et du développement du système nerveux central chez la descendance. Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des dommages chromosomiques dans les gamètes ont été signalés.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur le récipient sous la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Les capsules retard Kapanol doivent être conservées à une température inférieure à 30°C (blister) et respectivement à 15-25°C (flacon), à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Numéro d’autorisation

53'842 (Swissmedic)

Présentation

Capsules retard Kapanol 20 mg: 60 (blister), 100 (flacon, conditionnement hospitalier) [A+]
Capsules retard Kapanol 50 mg: 60 (blister), 100 (flacon, conditionnement hospitalier) [A+]
Capsules retard Kapanol 100 mg: 60 (blister), 50 (flacon, conditionnement hospitalier) [A+]

Titulaire de l’autorisation

Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim

Mise à jour de l’information

Août 2021