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‚Ėľ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Die vorliegende Produktinformation wird regelmässig aktualisiert, sobald weitere Daten und Sicherheitsberichte verfügbar sind.

Paxlovid®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nirmatrelvirum (entspricht der Substanz mit der chemischen Bezeichnung: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoracetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid); ritonavirum.

Hilfsstoffe

Nirmatrelvir

Lactosum monohydricum (185 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum, silica colloidalis, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum.

Gesamtnatriumgehalt pro Filmtablette: 0.99 mg.

Ritonavir

Copovidonum, sorbitani laureas, silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas anhydricus, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, macrogolum 3350, polysorbatum 80.

Gesamtnatriumgehalt pro Filmtablette: 0.39 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nirmatrelvir

Filmtablette.

1 Nirmatrelvir Filmtablette enthält 150 mg Nirmatrelvir.

Rosafarbene, ovale Tablette, ungefähr 17.6 mm lang und 8.6 mm breit, gestempelt mit «PFE» auf der einen und «3CL» auf der anderen Seite.

Ritonavir

Filmtablette.

1 Ritonavir Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Weisse bis gebrochen weisse, kapselförmige Tablette, ungefähr 17.1 mm lang und 9.1 mm breit, gestempelt mit «H» auf der einen und «R9» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Paxlovid wird angewendet für die Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen, die keine Sauerstofftherapie oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Paxlovid ist nicht als Ersatz für eine Impfung gegen COVID-19 vorgesehen.

Paxlovid sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen und unter Berücksichtigung der lokalen epidemiologischen Daten zu zirkulierenden SARS-CoV-2-Varianten angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Paxlovid Packungen enthalten Nirmatrelvir- und Ritonavir-Filmtabletten.

Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei Tabletten zu je 150 mg) und 100 mg Ritonavir (eine Tablette zu 100 mg) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden, über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Bestätigung von COVID-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT) Test bevorzugt. Auch wenn der Patient nach Beginn der Paxlovid-Behandlung aufgrund von schwerem oder kritischem COVID-19 hospitalisiert werden muss, wird empfohlen, im Ermessen des behandelnden Arztes, die 5-tägige Behandlung vollständig abzuschliessen.

Versäumte Dosis

Wenn der Patient eine Paxlovid-Dosis innerhalb von 8 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit vergessen hat, sollte diese so bald wie möglich eingenommen und der normale Einnahmeplan fortgeführt werden. Wenn der Patient eine Dosis um mehr als 8 Stunden vergessen hat, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden. Der Patient sollte die Dosis nicht verdoppeln, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschweren (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Paxlovid soll bei Patienten mit schweren (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60-<90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30-<60 ml/min) sollte die Paxlovid-Dosis auf 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden (diese Dosisanpassung wurde nicht klinisch getestet).

Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen

Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.

Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.

Paxlovid soll bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease = ESRD) unter Hämodialyse] nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Patienten mit anderen Grunderkrankungen

Gleichzeitige Behandlung mit einer ritonavir- oder cobicistathaltigen Therapie

Eine Anpassung der Paxlovid-Dosis ist nicht erforderlich.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Ritonavir oder Cobicistat erhalten (z.B. zur HIV-Behandlung), sollte die Therapie wie angezeigt fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nirmatrelvir muss zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Wird Nirmatrelvir nicht ordnungsgemäss zusammen mit Ritonavir eingenommen, resultieren daraus Nirmatrelvir-Plasmaspiegel, die nicht ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.

Paxlovid kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden, da zurzeit keine entsprechenden Daten verfügbar sind.

Kontraindikationen

Arzneimittel mit stark CYP3A-abhängiger Clearance und bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen.

¬∑α1-Adrenorezeptor-Antagonist: Alfuzosin

·Analgetika: Pethidin

¬∑Antianginöse Arzneimittel: Ranolazin

·Antiarrhythmika: Amiodaron, Dronedaron, Encainid*, Flecainid, Propafenon, Chinidin*

·Antikoagulantien: Dabigatran

·Arzneimittel gegen Gicht: Colchicin

·Antihistaminika: Astemizol*, Terfenadin*

·Antipsychotika/ Neuroleptika: Lurasidon, Pimozid*, Quetiapin

·Arzneimittel gegen benigne Prostatahyperplasie: Silodosin

¬∑Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel: Eplerenon, Ivabradin

·Ergotaminderivate: Dihydroergotamin*, Ergometrin*, Ergotamin, Methylergometrin

·GI-Motorik beeinflussende Arzneimittel: Cisaprid*

·Immunsuppressiva: Voclosporin*

·Lipidmodifizierende Wirkstoffe:

·HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Lovastatin*, Simvastatin

·Inhibitoren des Mikrosomalen-Triglycerid-Transferproteins (MTTP): Lomitapid*

¬∑Migränearzneimittel: Eletriptan, Ubrogepant*

·Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten: Finerenon

·Opioidantagonisten: Naloxegol

·PDE5-Inhibitoren: Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

·Sedativa/Hypnotika: Clorazepat*, Diazepam, Estazolam*, Flurazepam, Triazolam, oral angewendetes Midazolam

¬∑Serotonin-Rezeptor 1A-Agonisten/Serotonin-Rezeptor 2A-Antagonisten: Flibanserin*

·Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten: Tolvaptan

* in der Schweiz nicht zugelassen

Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können. Die Therapie mit Paxlovid darf nicht unmittelbar nach dem Absetzen eines der folgenden Arzneimittel aufgenommen werden, da die Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors verzögert nachlässt (siehe «Interaktionen»).

Für die Festlegung des geeigneten Zeitpunkts für den Beginn einer Paxlovid-Behandlung sollte ein multidisziplinärer Ansatz (z.B. unter Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden, wobei die verzögert nachlassende Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors und die Notwendigkeit, die Paxlovid-Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn zu initiieren, zu berücksichtigen sind.

·Onkologika: Neratinib, Venetoclax, Apalutamid

¬∑Antibiotika: Fusidinsäure, Rifampicin, Rifapentin*

·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon

¬∑Potentiatoren des Transmembran-Leitfähigkeitsreglers bei zystischer Fibrose: Lumacaftor/Ivacaftor

·Pflanzliche Zubereitungen: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

* in der Schweiz nicht zugelassen

Bei den oben und unter «Interaktionen» aufgelisteten Arzneimitteln handelt es sich um eine Orientierungshilfe, nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Paxlovid kontraindiziert sind.

Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Einleitung einer Behandlung mit Paxlovid, einem CYP3A-Inhibitor, bei Patienten, die über CYP3A metabolisierte Arzneimittel erhalten, bzw. der Beginn einer Therapie mit Arzneimitteln, die über CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits Paxlovid erhalten, kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-metabolisierten Arzneimitteln erhöhen.

Bei Anwendung von CYP3A inhibierenden oder induzierenden Arzneimitteln kann sich die Konzentration von Paxlovid erhöhen bzw. verringern.

Mögliche Folgen solcher Wechselwirkungen können sein:

¬∑Klinisch signifikante Nebenwirkungen mit potenziell schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder tödlichen Folgeereignissen durch die höhere Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln.

¬∑Klinisch signifikante Nebenwirkungen aufgrund einer höheren Paxlovid-Exposition.

¬∑Verlust der therapeutischen Wirkung von Paxlovid und mögliche Entwicklung einer Virusresistenz.

In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte, während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid mit Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren

Eine multidisziplinäre Gruppe (z.B. mit Ärzten, Spezialisten für Immunsuppressionstherapien und/oder Spezialisten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um die Komplexität dieser gleichzeitigen Verabreichung zu handhaben, indem die Serumkonzentration des Immunsuppressivums genau und regelmässig überwacht und die Dosis des Immunsuppressivums gemäss den neuesten Richtlinien angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie, Überempfindlichkeitsreaktionen und schwere Hautreaktionen (einschliesslich Toxischer Epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom) wurden für Paxlovid gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten von Symptomen einer klinisch relevanten Überempfindlichkeitsreaktion bzw. Anaphylaxie ist Paxlovid sofort abzusetzen und eine geeignete Medikation und/oder unterstützende Behandlung zu initiieren.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich ESRD-Patienten) vor. Gemäss der pharmakokinetischen Daten (siehe «Pharmakokinetik») könnte die Anwendung von Paxlovid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer Überdosierung mit potenzieller Toxizität führen. Zum jetzigen Zeitpunkt kann keine Empfehlung für eine Dosisanpassung angegeben werden, da entsprechende Untersuchungen noch ausstehen. Daher sollte Paxlovid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse) nicht angewendet werden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen und klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen vor. Daher sollte Paxlovid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Ritonavir behandelt wurden, traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte sowie klinische Hepatitis und Ikterus auf. Paxlovid sollte daher bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, Leberenzymveränderungen oder Hepatitis mit Vorsicht angewendet werden.

Risiko zur Entwicklung einer HIV-1-Resistenz

Da Nirmatrelvir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, besteht bei Personen mit unkontrollierter oder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion möglicherweise das Risiko für eine Resistenzentwicklung gegen HIV-Protease-Inhibitoren.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Nirmatrelvir Filmtabletten enthalten den Hilfsstoff Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-Galaktose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Nirmatrelvir und Ritonavir Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.

Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.

Einfluss von Paxlovid auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).

In klinisch relevanten Konzentrationen führt Nirmatrelvir in vitro nicht zu einer reversiblen Hemmung von CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 oder CYP1A2. In-vitro-Studien zeigen, dass Nirmatrelvir CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, and CYP2C9 induzieren kann. Ob dies klinisch von Bedeutung ist, ist nicht bekannt. Auf der Basis von In-vitro-Daten hat Nirmatrelvir nur ein niedriges Potenzial zur Inhibierung von BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 und OCT2. In klinisch relevanten Konzentrationen hat Nirmatrelvir das Potential MDR1, MATE1, OCT1 und OATP1B1 zu inhibieren.

Ritonavir hat eine hohe Affinität zu verschiedenen Cytochrom-P450 (CYP)-Isoformen und kann die Oxidation in der folgenden Reihenfolge hemmen: CYP3A4>CYP2D6. Ritonavir hat auch eine hohe Affinität zu P-Glykoprotein (P-gp) und kann diesen Transporter hemmen. Ritonavir kann die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 induzieren und dadurch die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, verstärken, was zu einer verminderten systemischen Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln führen und damit deren therapeutische Wirkung verringern oder verkürzen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen CYP3A4-Substraten (siehe Tabelle 1), die zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen führen können, sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Als konservative Massnahme sollten die Wechselwirkungen, welche Ritonavir bei chronischer HIV-Infektion (600 mg BID bei ursprünglicher Verwendung als antiretrovirales Mittel und 100 mg BID bei der derzeitigen Verwendung als pharmakokinetischer Verstärker mit antiretroviralen Mitteln) betreffen, auch für Paxlovid gelten. Künftige Untersuchungen ermöglichen es eventuell, die Empfehlungen zu Arzneimittelwechselwirkungen an die 5-tägige Behandlungsdauer von Paxlovid anzupassen.

Die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder damit interagieren und daher mit Vorsicht anzuwenden sind.

Tabelle 1: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen von Wechselwirkungen

Arzneimittelklasse

Wirkstoff innerhalb der Arzneimittelklasse

(AUC- bzw. Cmax-Veränderung)

Kommentar

α1-Adrenorezeptor-Antagonist

↑Alfuzosin

Erhöhte Plasmakonzentration von Alfuzosin kann zu schwerer Hypotonie führen und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Tamsulosin

Gleichzeitige Anwendung vermeiden.

Amphetaminderivate

↑Amphetamin

Ritonavir, dosiert zur anti-retroviralen Behandlung, hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Amphetamin und seinen Derivaten erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Paxlovid verabreicht werden.

Analgetika

↑Buprenorphin (57%, 77%),

↑Norbuprenorphin (33%, 108%)

Die Erhöhung der Plasmaspiegel von Buprenorphin und seinem aktiven Metaboliten führte in einer Population von opioidtoleranten Patienten nicht zu klinisch bedeutsamen pharmakodynamischen Veränderungen. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin ist daher möglicherweise nicht erforderlich, wenn die beiden Wirkstoffe zusammen verabreicht werden.

 

↓Pethidin (62%, 59%),

↑Norpethidin-Metabolit (47%, 87%)

Die Einnahme von Pethidin und Ritonavir ist aufgrund der erhöhten Konzentrationen des Metaboliten Norpethidin, der sowohl analgetische als auch ZNS-stimulierende Wirkung hat, kontraindiziert. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Norpethidin können das Risiko von ZNS-Effekten, z.B. Krampfanfällen, erhöhen (siehe «Kontraindikationen»).

 

↓Piroxicam

Erniedrigte Piroxicam Exposition durch Paxlovid bedingte Induktion von CYP2C9.

 

↑Fentanyl,

↑Hydrocodon*,

↑Oxycodon,

↑Meperidin*

Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Fentanyl erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl, Hydrocodon, Oxycodon oder Meperidin gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte eine Dosisreduzierung des narkotischen Analgetikums in Betracht gezogen und die Patienten in regelmässigen Abständen engmaschig überwacht werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation des jeweiligen Wirkstoffs.

 

↓Methadon (36%, 38%)

Methadon-Patienten sind auf Anzeichen von Entzugserscheinungen zu überwachen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, kann aufgrund der Induktion der Glucuronidierung eine höhere Methadondosis erforderlich sein. Eine Dosisanpassung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten auf die Methadontherapie erwogen werden.

 

↓Morphin

Der Morphinspiegel kann aufgrund der Induktion der Glucuronidierung durch gleichzeitig verabreichtes Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, verringert werden.

Antianginöse

Arzneimittel

↑Ranolazin

Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir ist eine Erhöhung der Ranolazin-Konzentration zu erwarten. Die gleichzeitige Verabreichung mit Ranolazin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Antiarrhythmika

↑Amiodaron,

↑Dronedaron,

↑Encainid*,

↑Flecainid,

↑Propafenon,

↑Chinidin*

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Chinidin und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Disopyramid*,

↑Lidocain (systemisch)

Es ist Vorsicht geboten; bei Antiarrhythmika wird empfohlen, die therapeutische Konzentration zu überwachen, falls verfügbar.

 

↑Digoxin

Diese Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Veränderung des P-gp-vermittelten Digoxin-Effluxes durch Ritonavir zurückzuführen, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Digoxin-Serumspiegel sind entsprechend zu überwachen. Weitere Informationen siehe Fachinformation des Digoxin-Produkts.

Antiasthmatika

↓Theophyllin (43%, 32%)

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir kann aufgrund der Induktion von CYP1A2 eine erhöhte Theophyllindosis erforderlich sein.

Onkologika

↑Afatinib

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Das Ausmass des Anstiegs von AUC und Cmax hängt vom Zeitpunkt der Verabreichung von Ritonavir ab. Bei der Verabreichung von Afatinib mit Paxlovid ist Vorsicht geboten (siehe Fachinformation von Afatinib). Überwachung auf Nebenwirkungen von Afatinib.

 

↑Abemaciclib

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Abemaciclib und Paxlovid sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Abemaciclib und Paxlovid als unvermeidlich erachtet wird, sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation von Abemaciclib zu beachten. Überwachung auf Nebenwirkungen von Abemaciclib.

 

↑Apalutamid

Apalutamid ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Apalutamid ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Ceritinib

Die Serumkonzentration von Ceritinib kann aufgrund der CYP3A- und P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Bei der Verabreichung von Ceritinib mit Paxlovid sollte Vorsicht walten. Empfehlungen zur Dosierungsanpassung siehe Fachinformation von Ceritinib. Überwachung auf Nebenwirkungen von Ceritinib.

 

↑Dasatinib,

↑Nilotinib,

↑Vincristin,

↑Vinblastin

Die Serumkonzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu einem erhöhten Auftreten von unerwünschten Ereignissen führen kann.

 

↑Encorafenib

↑Ivosidenib*

Die Serumkonzentrationen von Encorafenib oder Ivosidenib können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was das Risiko von Toxizität, einschliesslich des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wie QT-Intervall-Verlängerungen, erhöhen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib oder Ivosidenib und Ritonavir sollte vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und Ritonavir verwendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig auf ihre Sicherheit überwacht werden.

 

↑Fostamatinib

Die gleichzeitige Verabreichung von Fostamatinib mit Ritonavir kann die Exposition gegenüber dem Fostamatinib-Metaboliten R406 erhöhen, was zu dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen wie Hepatotoxizität, Neutropenie, Bluthochdruck oder Diarrhö führen kann. Für Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Auftreten solcher Ereignisse ist die Produktinformation von Fostamatinib zu beachten.

 

↑Ibrutinib

Die Serumkonzentrationen von Ibrutinib können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein, was zu einem erhöhten Risiko für Toxizität einschliesslich des Risikos eines Tumorlyse-Syndroms führt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ibrutinib und Ritonavir sollte vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und Ritonavir verwendet werden muss, sollte die Ibrutinib-Dosis auf 140 mg reduziert und der Patient engmaschig auf Toxizität überwacht werden.

 

↑Neratinib

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit Paxlovid ist aufgrund schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher möglicher Reaktionen einschliesslich Hepatotoxizität kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Venetoclax

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein, was zu einem erhöhten Risiko eines Tumorlyse-Syndroms während der Initiations- und der Titrierphase führt und ist darum kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und Fachinformation von Venetoclax). Bei Patienten, die die Titrierphase abgeschlossen haben und eine konstante Tagesdosis Venetoclax erhalten, ist die Venetoclax-Dosis um mindestens 75 % zu reduzieren, wenn sie mit starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden. (Dosierungsvorgaben siehe Fachinformation von Venetoclax).

Antikoagulantien

↑Rivaroxaban (153%, 53%)

Die Hemmung von CYP3A und P-gp führt zu erhöhten Plasmaspiegeln und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können. Daher wird die Verwendung von Ritonavir bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten, nicht empfohlen.

 

↑Dabigatran b (94%, 133%)

Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Dabigatran ist kontraindiziert.

 

↑Apixaban

Die gleichzeitige Verabreichung von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Blutspiegel von Apixaban und erhöht das Blutungsrisiko. Die Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban mit P-gp und starken CYP3A4-Inhibitoren hängen von der Apixaban-Dosis ab. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Apixaban.

 

↑Vorapaxar*

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Vorapaxar mit Paxlovid ist zu vermeiden.

 

Warfarin,

↑↓S-Warfarin (9%, 9%),

↓↔R-Warfarin (33%)

Die Induktion von CYP1A2 und CYP2C9 führt zu verringerten R-Warfarin-Spiegeln, während bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir nur geringe pharmakokinetische Auswirkungen auf S-Warfarin festgestellt werden. Verminderte R-Warfarin-Spiegel können zu einer verminderten Antikoagulation führen, daher wird empfohlen, dass die Antikoagulationsparameter überwacht werden, wenn Warfarin zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.

Antikonvulsiva

Carbamazepina,

Phenobarbital,

Phenytoin,

Primidon

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon sind starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir und Ritonavir und einem möglichen Verlust der virologischen Reaktion führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↓Divalproex,

↓Lamotrigin,

↓Phenytoin

Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die Glucuronidierung und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Phenytoin kann die Serumspiegel von Ritonavir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Phenytoin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

Clonazepam

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein; eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Antidepressiva

↑Amitriptylin,

↑Fluoxetin,

↑Imipramin,

↑Nortriptylin,

↑Paroxetin,

↑Sertralin

Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

 

↑Desipramin (145%, 22%)

Die AUC und Cmax des 2-Hydroxy-Metaboliten waren um 15% bzw. 67% verringert. Eine Dosisreduzierung von Desipramin wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir empfohlen.

Arzneimittel gegen Gicht

↑Colchicin

Es ist zu erwarten, dass die Konzentrationen von Colchicin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir ansteigen. Bei Patienten, die mit Colchicin und Ritonavir behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelwechselwirkungen berichtet (CYP3A4- und P-gp-Hemmung). Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Antihistaminika

↑Astemizol*,

↑Terfenadin*

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch erhöhtes Risiko von schweren Herzrhythmusstörungen durch diese Wirkstoffe; die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Fexofenadin

Ritonavir kann den P-gp-vermittelten Fexofenadin-Efflux verändern, wenn es als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, was zu erhöhten Fexofenadin-Konzentrationen führt.

 

↑Loratadin

Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A und wird daher voraussichtlich die Plasmakonzentrationen von Loratadin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Loratadin zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.

Antiinfektiva

↑Rifabutin (4-fach, 2.5-fach),

↑25-O-desacetyl Rifabutin Metabolit (38-fach, 16-fach)

Aufgrund des starken Anstiegs der AUC von Rifabutin, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker eine Reduzierung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg dreimal pro Woche angezeigt sein.

 

↓Voriconazol (39%, 24%)

Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker dosiert wird, sollte vermieden werden, es sei denn, eine Abwägung des Nutzens/Risikos für den Patienten rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

 

↑Ketoconazol (oral) (3.4-fach, 55%)

Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Ketoconazol. Aufgrund einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinalen und hepatischen Nebenwirkungen sollte eine Dosisreduktion von Ketoconazol bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir in Betracht gezogen werden.

 

↑Itraconazola,

↑Erythromycin

Itraconazol erhöht die AUC und Cmax von Nirmatrelvir um 39%, bzw. 19%. Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Erythromycin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Erythromycin oder Itraconazol zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.

 

↓Atovaquon

Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Glucuronidierung und dürfte infolgedessen die Plasmakonzentrationen von Atovaquon verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn Atovaquon zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.

 

↑Bedaquilin

Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir allein. Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-Nebenwirkungen sollte eine gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Verabreichung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Häufigere Elektrokardiogramm-Kontrollen und die Überwachung der Transaminasen werden empfohlen (siehe Fachinformation Bedaquilin).

 

Delamanid

Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir. In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Freiwilligen, die Delamanid 100 mg zweimal täglich und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 14 Tage einnahmen, war die Exposition des Delamanid-Metaboliten DM-6705 um 30% erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung im Zusammenhang mit DM-6705 wird eine engmaschige EKG-Überwachung während der gesamten Behandlungsdauer von Delamanid empfohlen, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Delamanid mit Ritonavir als notwendig erachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und die Produktinformation von Delamanid).

 

↑Clarithromycin (77%, 31%),

↓14-OH Clarithromycin Metabolit (100%, 99%)

Aufgrund des grossen therapeutischen Fensters von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1 g pro Tag sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden, das als pharmakokinetischer Verstärker eingesetzt wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion von Clarithromycin erwogen werden: bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Dosis um 50%, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min um 75% reduziert werden.

 

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

Eine Dosisanpassung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim während einer gleichzeitigen Therapie mit Ritonavir sollte nicht erforderlich sein.

 

↑Fusidinsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen sowohl von Fusidinsäure als auch von Ritonavir und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

Rifampicin/Rifapentin*

Rifampicin und Rifapentin sind starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifapentin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Anti-HIV Arzneimittel

↑Efavirenz (21%)

Eine höhere Häufigkeit von Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Übelkeit, Parästhesien) und Laboranomalien (erhöhte Leberenzyme) wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz mit Ritonavir beobachtet.

 

↑Maraviroc (161%, 28%)

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Maraviroc als Folge der CYP3A-Hemmung. Maraviroc kann mit Ritonavir verabreicht werden, um die Maraviroc-Exposition zu erhöhen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Maraviroc.

 

↓Raltegravir (16%, 1%)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Raltegravir führt zu einer geringfügigen Verringerung der Raltegravir-Spiegel.

 

↓Zidovudin (25%, ND)

Ritonavir kann die Glucuronidierung von Zidovudin induzieren, was zu leicht verringerten Zidovudinspiegeln führt. Eine Dosisanpassung sollte nicht erforderlich sein.

 

↑Atazanavir,

↑Darunavir,

↑Nevirapin,

↑Tipranavir,

↑Bictegravir/↔Emtricitabin/

↑Tenofovir

Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation der Anti-HIV-Arzneimittel.

Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir durch CYP3A-Inhibition signifikant erhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavir die Resorption von Tenofoviralafenamid durch Inhibition von P-gp erhöht, wodurch sich die systemische Konzentration von Tenofovir erhöht.

Anti-HCV-Arzneimittel

↑Glecaprevir/Pibrentasvir

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung von P-gp, BCRP und OATP1B durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Paxlovid ist aufgrund eines erhöhten Risikos von ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einer erhöhten Glecaprevir-Exposition zu vermeiden.

 

↑Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir

Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der OATP1BI-nhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Paxlovid wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.

Antipsychotika

 

 

 

↑Haloperidol,

↑Risperidon,

↑Thioridazin

Ritonavir hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Haloperidol, Risperidon und Thioridazin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden.

 

↑Lurasidon

Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir sind höhere Konzentrationen von Lurasidon zu erwarten. Die gleichzeitige Verabreichung mit Lurasidon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Pimozide*

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Pimozid und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Clozapin

Angesichts des Risikos eines erheblichen Anstiegs der Clozapin-Exposition und der damit verbundenen unerwünschten Ereignissen, sollte die gleichzeitige Verabreichung nicht erfolgen, ausser ein multidisziplinärer Rat wird eingeholt, um die Koadministration sicher zu begleiten.

 

↑Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir ist eine Erhöhung der Quetiapin-Konzentration zu erwarten. Die gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bezogene Toxizität erhöhen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Langwirksame β2-Sympathomimetika

↑Salmeterol

Ritonavir hemmt CYP3A4, so dass ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol zu erwarten ist. Daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid zu vermeiden.

Arzneimittel gegen benigne Prostatahyperplasie

↑Silodosin

Wegen möglicher posturaler Hypotonie ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kalziumkanalblocker

↑Amlodipin,

↑Diltiazem,

↑Felodipin,

↑Nicardipin,

↑Nifedipin,

↑Verapamil

Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalantagonisten erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.

 

Lercanidipin

Die gemeinsame Verabreichung von Paxlovid und Lercanidipin sollte vermieden werden.

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel

↑Aliskerin

Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.

 

↑Eplerenon

Die gleichzeitige Verabreichung mit Eplerenon ist wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Ivabradin

Die gleichzeitige Verabreichung mit Ivabradin ist aufgrund des Potenzials für Bradykardie oder Erregungsleitungsstörungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Ticagrelor,

↑Vorapaxar*,

↓Clopidogrel, aktiver Clopidogrel-Metabolite

Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.

 

↑Cilostazol*

Eine Dosisanpassung von Cilostazol wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Cilostazol.

Vorwiegend über CYP3A metabolisierte Kortikosteroide

↑Betamethason,

↑Budesonid,

↑Ciclesonid,

↑Dexamethason,

↑Fluticasone,

↑Methylprednisolon,

↑Mometason,

↑Triamcinolon

Die gleichzeitige Verabreichung mit Kortikosteroiden (alle Verabreichungswege), deren Exposition durch starke CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht wird, kann das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression bei kurzfristiger Einnahme eines starken CYP3A4-Hemmers ist jedoch gering.

Alternative Kortikosteroide wie Beclomethason, Prednison und Prednisolon sollten in Betracht gezogen werden.

Potentiatoren des Transmembran-Leitfähigkeitsreglers bei zystischer Fibrose

Lumacaftor/Ivacaftor

Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des möglichen Verlusts der virologischen Reaktion und möglicher Resistenz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Ivacaftor,

↑Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor,

↑Tezacaftor/Ivacaftor

Reduzierung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid. Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation.

Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4)-Inhibitoren

↑Saxagliptin

Eine Dosisanpassung von Saxagliptin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Saxagliptin.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

↑Bosentan

Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ritonavir kann die maximale Bosentan-Konzentration (Cmax) und AUC im Steady-State erhöhen.

Die Einnahme von Bosentan muss mindestens 36 h vor Beginn der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.

Weitere Informationen siehe Fachinformation von Bosentan.

Ergotaminderivate

↑Dihydroergotamin*,

↑Ergometrin*,

↑Ergotamin,

↑Methylergometrin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ergotamin-Derivaten und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

GI-Motorik beeinflussende Arzneimittel

↑Cisaprid*

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Cisaprid. Dadurch erhöht sich das Risiko schwerwiegender Herzrhythmusstörungen durch dieses Arzneimittel. Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Pflanzliche Zubereitungen

Johanniskraut

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten: wegen des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nirmatrelvir und Ritonavir ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

↑Lovastatin*,

↑Simvastatin

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die in hohem Masse vom CYP3A-Stoffwechsel abhängig sind, wie Lovastatin und Simvastatin, werden voraussichtlich deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen, wenn sie zusammen mit Ritonavir als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht werden. Da erhöhte Konzentrationen von Lovastatin und Simvastatin die Patienten für Myopathien, einschliesslich Rhabdomyolyse, prädisponieren können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Lovastatin und Simvastatin sind mindestens 12 h vor Beginn der Behandlung mit Paxlovid, während der 5 Tage Behandlung mit Paxlovid und für 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid abzusetzen.

 

↑Atorvastatin,

↑Rosuvastatin

Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger abhängig von CYP3A. Obwohl die Ausscheidung von Rosuvastatin nicht von CYP3A abhängig ist, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir über eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar, könnte aber das Ergebnis einer Transporterhemmung sein. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, sollten die niedrigstmöglichen Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht werden. Die Einnahme von Atorvastatin und Rosuvastatin muss vor Beginn sowie nach Abschluss der Paxlovid-Therapie nicht abgesetzt werden.

 

↑Fluvastatin,

↑Pravastatin

Der Metabolismus von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig, und es sind keine Wechselwirkungen mit Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Hormonelle Kontrazeptiva

↓Ethinylestradiol (40%, 32%)

Während der 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid und bis zu einem Menstruationszyklus nach Absetzen von Paxlovid sollte zur Empfängnisverhütung eine Barriere-Methode oder ein nicht hormonelles Kontrazeptivum in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir, in Dosierungen als antiretrovirales Mittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik, gemeinsam mit Ethinylestradiol verabreicht wird. Ritonavir kann das Blutungsverhalten ändern und reduziert die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva.

Immunosuppressiva

Calcineurin-Inhibitoren:

↑Cyclosporin,

↑Tacrolimus

Die gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren während der Behandlung mit Paxlovid sollte vermieden werden.

 

mTOR- Inhibitoren:

↑Everolimus,

↑Sirolimus

Falls dies nicht möglich ist, werden während und nach der Behandlung mit Paxlovid eine Dosisanpassung des Immunsuppressivums sowie eine engmaschige und regelmässige Überwachung der Immunsuppressivum-Konzentrationen und der immunsuppressivum-assoziierten unerwünschten Wirkungen empfohlen.

Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation des jeweiligen Immunsuppressivums und in den neuesten Therapierichtlinien. Lassen Sie sich von einer multidisziplinären Expertengruppe beraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

↑Voclosporin*

Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Janus-Kinase (JAK) Inhibitoren

↑Tofacitinib

Eine Dosisanpassung von Tofacitinib wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Tofacitinib.

 

↑Upadacitinib

Die Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Upadacitinib mit Paxlovid hängen von der jeweiligen Indikation von Upadacitinib ab. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Upadacitinib.

Lipidmodifizierende Wirkstoffe

↑Lomitapid*

CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke Inhibitoren die Exposition um das 27-Fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir ist eine Erhöhung der Lomitapid-Konzentration zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Lomitapid ist wegen des Potenzials für Hepatotoxizität und gastrointestinale Nebenwirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Migränearzneimittel

↑Eletriptan

Die gleichzeitige Verabreichung von Eletriptan innerhalb von mindestens 72 h nach der Einnahme von Paxlovid ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, einschliesslich kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Rimegepant

Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

 

↑Ubrogepant*

Die gleichzeitige Verabreichung von Ubrogepant ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten

↑Finerenon

Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, einschliesslich Hyperkaliämie, Hypotonie und Hyponatriämie (siehe «Kontraindikationen»).

Muscarin-Rezeptor-Antagonisten

↑Darifenacin

Die Tagesdosis von Darifenacin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid 7.5 mg nicht überschreiten. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Darifenacin.

 

↑Solifenacin

Die Tagesdosis von Solifenacin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid 5 mg nicht überschreiten. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Solifenacin.

Neuropsychiatric

agents

↑Suvorexant*

Die gleichzeitige Anwendung von Suvorexant ist zu vermeiden.

 

↑Aripiprazol*,

↑Brexpiprazol*,

↑Cariprazin,

↑Iloperidon*,

↑Lumateperon*,

↑Pimavanserin*

Eine Dosisanpassung von Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Iloperidon, Lumateperon und Pimavanserin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe jeweilige Produktinformation.

Opioid antagonists

↑Naloxegol

Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für Opioid-Entzugssymptome kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Phosphodiesterase (PDE5) Inhibitoren

↑Avanafil (13-fach, 2.4-fach)

Da ein sicheres und wirksames Dosierungsschema für Avanafil noch nicht etabliert wurde, ist die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Riociguat

Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung von CYP3A und P-gp durch Ritonavir erhöht sein. Eine Dosisanpassung wird für Riociguat empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Riociguat.

 

↑Sildenafil (11-fach, 4-fach)

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Tadalafil (124%, ↔)

Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Vardenafil (49-fach, 13-fach)

Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Sedativa/Hypnotika

↑Clorazepat*,

↑Diazepam,

↑Estazolam*,

↑Flurazepam

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Buspiron*,

↑Zolpidem (28%, 22%)

Eine Dosisreduzierung sowie eine Überwachung auf unerwünschte Ereignisse kann für diese Medikamente erforderlich sein, wenn sie zusammen mit Paxlovid verabreicht werden.

 

↑Oral (1330%, 268%) und parenteral angewendetes Midazolam b

Midazolam wird in hohem Mass durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung mit Paxlovid kann einen starken Anstieg der Midazolam-Konzentration verursachen.

Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam bei oraler Verabreichung von Midazolam deutlich höher sind. Daher sollte Paxlovid nicht zusammen mit oral verabreichtem Midazolam verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»), während bei der gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid und parenteralem Midazolam Vorsicht geboten ist. Daten aus der gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3-4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Wenn Paxlovid zusammen mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder einer ähnlichen Einrichtung geschehen, die eine engmaschige klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung gewährleistet. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

 

↑Triazolam (>20-fach, 87%)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Triazolam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

 

↑Alprazolam (2.5-fach, ↔)

Der Alprazolam-Metabolismus wird nach der Einführung von Ritonavir gehemmt. In den ersten Tagen der gleichzeitigen Verabreichung von Alprazolam mit Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, ist Vorsicht geboten, bevor die Induktion des Alprazolam-Stoffwechsels abläuft.

Serotonin-Rezeptor 1A-Agonisten/Serotonin-Rezeptor 2A-Antagonisten

↑Flibanserin*

Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert aufgrund des Potenzials für Hypotonie, Synkope und ZNS-Depression (siehe «Kontraindikationen»).

Raucherentwöhnung

↓Bupropion (22%, 21%)

Bupropion wird hauptsächlich durch CYP2B6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion mit wiederholten Dosen von Ritonavir ist mit einer Verringerung der Bupropion-Spiegel zu rechnen. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen auf eine Induktion des Bupropion-Metabolismus zurückzuführen sind. Da Ritonavir jedoch auch CYP2B6 in vitro hemmt, sollte die empfohlene Bupropion-Dosis nicht überschritten werden. Im Gegensatz zur Langzeitverabreichung von Ritonavir gab es nach kurzfristiger Verabreichung niedriger Ritonavir-Dosen (200 mg zweimal täglich über 2 Tage) keine nennenswerten Wechselwirkungen mit Bupropion, was darauf hindeutet, dass die Verringerung der Bupropion-Konzentration möglicherweise erst einige Tage nach Beginn der Ritonavir-Koadministration einsetzt.

Schilddrüsenhormon-ersaztherapie

Levothyroxin

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle gemeldet, die auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen Ritonavir-haltigen Produkten und Levothyroxin hinweisen. Das schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH) sollte bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, mindestens im ersten Monat nach Beginn und/oder Beendigung der Behandlung mit Ritonavir überwacht werden.

Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten

↑Tolvaptan

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert wegen möglicher Dehydratation, Hypovolämie und Hyperkaliämie (siehe «Kontraindikationen»).

Abkürzungen: ATL=Alanin Aminotransferase

* in der Schweiz nicht zugelassen,

a siehe «Interaktionen» Tabelle 2,

b siehe «Interaktionen» Tabelle 3.

 

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Paxlovid

Nirmatrelvir und Ritonavir sind CYP3A-Substrate; daher können CYP3A induzierende Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir verringern und die therapeutische Wirkung von Paxlovid reduzieren.

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid mit Itraconazol (CYP3A-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A-Induktor) auf die AUC und Cmax von Nirmatrelvir sind in Tabelle 2 (Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Nirmatrelvir) zusammengefasst.

Tabelle 2: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für Nirmatrelvir in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis (Schema)

N

Prozentuales Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter von Nirmatrelvira (90%-KI);

kein Effekt = 100

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Nirmatrelvir/
Ritonavir

Cmax

AUCb

Carbamazepinc

300 mg zweimal täglich
(16 Dosen)

300 mg/100 mg einmal täglich

(2 Dosen)

10

56.82

(47.04; 68.62)

44.50

(33.77; 58.65)

Itraconazol

200 mg einmal täglich
(8 Dosen)

300 mg/100 mg zweimal täglich
(5 Dosen)

11

118.57

(112.50; 124.97)

138.82

(129.25; 149.11)

Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax= beobachtete maximale Plasmakonzentration.

a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Carbamazepin oder Itraconazol in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Nirmatrelvir/Ritonavir allein).

b Für Carbamazepin: AUC=AUCinf, für Itraconazol: AUC=AUCtau

c Dosistitration von Carbamazepin bis 300 mg zweimal täglich an Tag 8 bis Tag 15 (z.B. 100 mg zweimal täglich an Tag 1 bis Tag 3 und 200 mg zweimal täglich an Tag 4 bis Tag 7)

 

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dabigatran (P-gp-Substrat) auf die AUC und Cmax von Midazolam bzw. Dabigatran sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Auswirkung von Nirmatrelvir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosis (Schema)

N

Prozentuales Verhältnis a von Test/Referenz der geometrischen Mittelwerte (90%-KI);

kein Effekt = 100

Gleichzeitig verabreicht

Nirmatrelvir/
Ritonavir

Cmax

AUC b

Midazolam c

2 mg
(1 Dosis)

300 mg/100 mg zweimal täglich

(9 Dosen) b

10

368.33

(318.91, 425.41)

1430.02

(1204.54, 1697.71)

Dabigatran c

75 mg
(1 Dosis)

300 mg/100 mg zweimal täglich

(4 Dosen) b

24

233.06

(172.14, 315.54)

194.47

(155.29, 243.55)

Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax=maximale Plasmakonzentration

a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Midazolam oder Dabigatran in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Midazolam oder Dabigatran allein).

b AUC=AUCinf für beide Midazolam und Dabigatran.

c Für Midazolam, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Midazolam, Referenz=Midazolam. Midazolam ist ein CYP3A4-Index-Substrat. Für Dabigatran, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Dabigatran, Referenz=Dabigatran. Dabigatran ist ein P-gp-Index-Substrat.

 

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor, die Aufschluss über das Risiko arzneimittelassoziierter unerwünschter Wirkungen auf die Entwicklung des Fötus/Embryos geben würden. Gebärfähige Frauen sollten eine Schwangerschaft während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid vermeiden.

Die Anwendung von Ritonavir kann die Wirksamkeit kombinierter hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen, die kombinierte hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollte geraten werden, während der Behandlung mit Paxlovid und bis einen Menstruationszyklus danach, eine alternative wirksame Methode zur Empfängnisverhütung oder eine zusätzliche Barriere-Methode anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor.

In Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an Ratten- und Kaninchen zeigten sich bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen von Nirmatrelvir auf die fötale Morphologie oder die embryofötale Lebensfähigkeit, obwohl bei Kaninchen ein geringeres fötales Körpergewicht beobachtet wurde. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen von Nirmatrelvir festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Daten einer grossen Anzahl von Frauen, die während der Schwangerschaft gegenüber Ritonavir exponiert waren, deuten nicht auf einen Anstieg der Fehlbildungsrate im Vergleich zu den Raten hin, die anhand von Meldesystemen für Fehlbildungen in der Bevölkerung beobachtet werden.

Tierexperimentelle Daten zu Ritonavir zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Eine Anwendung von Paxlovid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen, es sei denn, die klinischen Umstände erfordern eine Behandlung mit Paxlovid.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Stillenden vor.

Es ist nicht bekannt, ob Nirmatrelvir beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Auch über die Auswirkungen von Nirmatrelvir auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Informationen zu den Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zur Auswirkung von Paxlovid (Nirmatrelvir und Ritonavir) oder Ritonavir allein auf die Fertilität vor.

Weder Nirmatrelvir noch Ritonavir, separat untersucht, zeigten bei Ratten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ein Einfluss von Paxlovid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wird nicht erwartet.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Paxlovid basiert auf den Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-2/3-Studien an erwachsenen Teilnehmern ab 18 Jahren (siehe «Pharmakodynamik»):

¬∑In den Studien C4671005 (EPIC-HR) und C4671002 (EPIC-SR) wurde Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) alle 12 Stunden über 5 Tage bei symptomatischen Teilnehmern mit einer im Labor bestätigten Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht. Die Teilnehmer mussten bei Studienbeginn eine leichte bis mittelschwere COVID-19-Infektion aufweisen.

In den zwei Studien erhielten 1'692 Teilnehmer eine Paxlovid-Dosis und 1'687 Teilnehmer eine Placebo-Dosis. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1% in der Paxlovid-Gruppe) waren Dysgeusie (5.4% bzw. 0.2%) und Diarrhö (3.4% bzw. 2.1%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen von Paxlovid

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Nicht bekannt

Überempfindlichkeit*

Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Dysgeusie, Kopfschmerzen

Gefässerkrankungen

Gelegentlich

Bluthochdruck

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Gelegentlich

Diarrhoe, Übelkeit*, Erbrechen

Abdominalschmerzen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten

Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt

Unwohlsein*

 

* Nach dem Inverkehrbringen festgestellte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

In der EPIC-HR-Studie wurden mit Myalgie und Hypertension in Verbindung stehende unerwünschte Wirkungen numerisch öfter beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung von Paxlovid sollte allgemeine unterstützende Massnahmen umfassen, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Paxlovid.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AE30

Wirkungsmechanismus

Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Durch die Hemmung der SARS-CoV-2 Mpro wird diese unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, wodurch die Virusreplikation verhindert wird.

Ritonavir inhibiert den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Nirmatrelvir und sorgt so für höhere Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir.

Antivirale Aktivität

Antivirale Aktivität in-vitro

Nirmatrelvir zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial]-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel.

Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 83 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.

Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Varianten SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omicron BA.1 in Vero E6 P-gp Knockout-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16–141 nM). Die Beta-Variante war die am wenigsten empfindliche Variante, mit einer EC50-Veränderung von 3.7 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat. Die anderen Varianten hatten EC50-Werte ≤1.1 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat.

Antivirale Resistenz in Zellkulturen und biochemischen Tests

SARS-CoV-2-Mpro-Rückstände, die potenziell mit Nirmatrelvir-Resistenz assoziiert sind, wurden mit einer Reihe von Methoden identifiziert, darunter die SARS-CoV-2-Resistenzselektion, das Testen rekombinanter SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen und biochemische Tests mit rekombinanter SARS-CoV-2-Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält. Tabelle 5 zeigt Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-Substitutionen, die in Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen beobachtet wurden. Einzelne Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Beachten Sie, dass die Mpro-Substitutionen S301P und T304I die Positionen P6 und P3 der nsp5/nsp6- Schnittstelle am C-Terminus von Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro- Schnittstellen wurden in Zellkulturen nicht mit einer Nirmatrelvir-Resistenz in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.

Tabelle 5: SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuresubstitutionen, selektiert durch Nirmatrelvir in Zellkultur

Einzel-Substitution

(Änderung im EC50-Wert)

T21I (1.1-4.6), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), und T304I (1.4-5.5).

≥2 Substitutionen

(Änderung im EC50-Wert)

T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), und L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).

 

Abkürzungen: ND=keine Daten (die Substitution ist aus der Nirmatrelvir-Resistenzselektion hervorgegangen, wurde aber nicht für die Bestimmung der EC50 in einem antiviralen Assay getestet).

In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (260), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (210), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.

Die meisten Einzel- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen, die identifiziert wurden und welche die Anfälligkeit von SARS-CoV-2 für Nirmatrelvir verringerten, führten zu einer EC50-Verschiebung von <5-fach verglichen mit dem SARS-CoV-2 Wildtyp in einem antiviralen Zelltest. Viren, die E166V enthalten, zeigen die grösste Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Nirmatrelvir und scheinen Replikationsdefekte zu haben, da sie entweder nicht generiert werden konnten oder einen sehr niedrigen Virustiter ergaben. Im Allgemeinen führten Dreifach- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen zu EC50-Veränderungen von mehr als dem 5-Fachen des Wildtyps. Die klinische Signifikanz muss noch besser verstanden werden, insbesondere im Zusammenhang mit einer hohen klinischen Exposition von Nirmatrelvir (≥5× EC90). Bislang wurden diese Substitutionen in der EPIC-HR oder EPIC-SR-Studien nicht als aus der Behandlung entstandene Substitutionen identifiziert, die mit einer Hospitalisierung oder Tod assoziiert gewesen wären.

Die behandlungsbedingten Substitutionen wurden unter den Teilnehmern der klinischen Studien EPIC-HR/SR ausgewertet, wobei Sequenzdaten sowohl zu Studienbeginn als auch nach Studienende zur Verfügung standen (n=907 Paxlovid-behandelte Teilnehmer, n=946 Placebo-behandelte Teilnehmer). Veränderungen der SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuren wurden als mit Paxlovid behandelte Substitutionen klassifiziert, wenn sie zu Studienbeginn fehlten, bei 3 oder mehr mit Paxlovid-behandelten Teilnehmern an der gleichen Aminosäure-Position auftraten und ≥2.5-fach häufiger bei Paxlovid-behandelten Teilnehmern auftraten als bei Placebo-behandelten Teilnehmern nach Einnahme. Die folgenden mit Paxlovid behandlungsbedingten Mpro-Substitutionen wurden beobachtet: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) und W207L/R/del (n=4). Innerhalb der Mpro-Spaltstellen wurden die folgenden Substitutionen der Paxlovid-Behandlung beobachtet: A5328S/V (n=7) und S6799A/P/Y (n=4). Diese Substitutionen an der Spaltungsstelle waren nicht mit dem gleichzeitigen Auftreten spezifischer Mpro-Substitutionen assoziiert.

Keine der oben aufgeführten behandlungsbedingten Substitutionen an Mpro oder Mpro-Spaltungsstellen trat bei mit Paxlovid behandelten Patienten auf, die hospitalisiert wurden. Daher ist die klinische Bedeutung dieser Substitutionen nicht bekannt.

Rebound der Viruslast

Nach der Behandlung wurde ein Anstieg der nasalen SARS-CoV-2-RNA-Spiegel (d.h. ein Rebound der viralen RNA) an Tag 10 und/oder Tag 14 bei einer Untergruppe von Paxlovid- und Placebo-Empfängern in EPIC-HR und EPIC-SR beobachtet, unabhängig von COVID-19-Symptomen. Die Häufigkeit des Nachweises eines nasalen viralen RNA-Rebounds nach der Behandlung variierte je nach Analyseparametern, war aber im Allgemeinen bei Paxlovid- und Placebo-Empfängern ähnlich. Ein ähnlicher oder geringerer Prozentsatz der Placebo-Empfänger im Vergleich zu den Paxlovid-Empfängern hatte zu allen Studienzeitpunkten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nachbehandlungsphase, nasale virale RNA-Ergebnisse <untere Bestimmungsgrenze (LLOQ).

Der Wiederanstieg der viralen RNA nach der Behandlung war bis zum Tag 28 nach der 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid nicht mit dem primären klinischen Ergebnis einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache verbunden. Die klinische Relevanz eines Anstiegs der viralen RNA nach der Behandlung mit Paxlovid oder Placebo ist nicht bekannt.

EPIC-HR und EPIC-SR waren nicht zur Beurteilung eines symptomatischen viralen RNA-Rebounds konzipiert, und die meisten Symptome traten nach Tag 14 auf (der letzte Tag an dem SARS-CoV-2-RNA-Spiegel routinemässig bestimmt wurden). Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Symptome bis zum Tag 28 war unabhängig von den Ergebnissen der viralen RNA bei Paxlovid- und Placebo-Patienten ähnlich.

Kreuzresistenz

Eine Kreuzresistenz zwischen Nirmatrelvir und monoklonalen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (mAb) oder Remdesivir ist aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen nicht zu erwarten.

Pharmakodynamik

Auswirkungen auf die virale RNA-Konzentration

Die Veränderungen der viralen RNA-Werte in nasopharyngealen Proben am Tag 5 gegenüber dem Ausgangswert relativ zu Placebo sind in Tabelle 6 nach Studien zusammengefasst.

Tabelle 6: Analyse der Veränderung von Baseline bis Tag 5 in log10 (Virus-RNA-Spiegel, Kopien/ml);

EPIC HR und EPIC-SR (mITT1-Analyse-Set)

 

EPIC-HR (mITT1a)

EPIC-SR (mITT1b)

 

Paxlovid

Placebo

Paxlovid

Placebo

Primäre VoCc

Delta (99%)

Delta (79%)

Omicron (19%)

Baseline

n=764

n=784

n=542

n=514

Median

6.075

5.990

6.615

6.430

Mittelwert (SD)

5.780
(2.077)

5.617
(2.143)

6.214
(1.794)

6.045
(1.862)

Tag 5

n=676

n=683

n=498

n=473

Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

-2.990

-2.160

-3.680

-2.630

Mediane Reduktion im Vergleich zu Placebo

-0.830

 

-1.050

 

Bereinigte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert,

Mittelwert (95% CI)

-3.087
(-3.219,

-2.955)

-2.310
(-2.439,

-2.180)

-3.419
(-3.584,

-3.253)

-2.551
(-2.723,

-2.378)

Reduktion im Vergleich zu Placebo,

Mittelwert (95% CI)

-0.777
(-0.937,

-0.617)

 

-0.868
(-1.073,

-0.663)

 

p-value

<0.0001

 

<0.0001

 

Abkürzungen: CI=Konfidenzintervall; COVID-19=Coronavirus-Krankheit 2019; mAb=monoklonaler Antikörper; mITT=modifiziertes Intent-to-treat; RT-PCR=reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; SD=Standardabweichung; VoC=Variante von Bedeutung.

a. Alle behandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit dem mAb COVID-19 erhalten haben oder erhalten sollten.

b. Alle behandelten Teilnehmer mit mindestens einem Besuch nach Studienbeginn bis Tag 28; 57% dieser Teilnehmer waren bei Studienbeginn gegen COVID-19 geimpft.

c. Der Prozentsatz der VoC-Abstammung bezieht sich auf die gesamte Studienpopulation für EPIC-HR und EPIC-SR.

 

Das Ausmass der Verringerung der viralen RNA-Werte im Vergleich zu Placebo nach einer 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid war in allen Studien ähnlich, einschliesslich der Studien mit ungeimpften Teilnehmern (EPIC-HR) und der Studien mit ungeimpften und geimpften Teilnehmern (EPIC-SR).

Wirkung auf Lipide

Die Veränderungen der Lipide in der mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppe unterschieden sich statistisch nicht von der mit Placebo/Ritonavir behandelten Gruppe; dies wurde in einer explorativen Lipid-Analyse mit mehreren Dosis-Kohorten, in welchen gesunde Probanden randomisiert entweder ansteigende Dosen (75, 250 und 500 mg) von Nirmatrelvir (n = 4 pro Kohorte) oder Placebo (n = 2 pro Kohorte) zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich für 10 Tage erhielten.

Bei den Probanden, die zweimal täglich Placebo/Ritonavir erhielten, wurde ein leichter Anstieg des Cholesterins (≤27.2 mg/dl), des LDL-Cholesterins (≤23.2 mg/dl), der Triglyceride (≤64.3 mg/dl) und eine Abnahme des HDL-Cholesterins (≤4 mg/dl) beobachtet. Die klinische Bedeutung solcher Veränderungen bei einer Kurzzeitbehandlung ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit bei Teilnehmern mit hohem Risiko, eine schwere COVID-19-Erkrankung zu entwickeln (EPIC-HR)

Angaben zur Wirksamkeit von Paxlovid basieren auf der Zwischenanalyse sowie der unterstützenden vorläufigen Schlussanalyse der Studie EPIC-HR, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie an nicht hospitalisierten symptomatischen erwachsenen Teilnehmern mit laborbestätigter Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion.

Geeignete Teilnehmer waren 18 Jahre alt und älter und wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren für einen schweren Verlauf auf: Diabetes, Übergewicht (BMI >25), chronische Lungenerkrankung (einschliesslich Asthma), chronische Nierenerkrankung, gegenwärtig Raucher, immunsuppressive Erkrankung oder immunsuppressive Therapie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypertonie, Sichelzellenanämie, Entwicklungsneurologische Erkrankungen, aktive Krebserkrankung, medizinisch bedingte technologische Abhängigkeit, Alter ab 60 Jahre unabhängig von Begleiterkrankungen.

In die Studie aufgenommen wurden Teilnehmer mit Beginn der COVID-19-Symptomatik vor höchstens 5 Tagen. Von der Studie ausgeschlossen waren Personen mit einer bekannten früheren COVID-19-Infektion oder -Impfung.

Die Teilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten 5 Tage lang alle 12 Stunden oral Paxlovid (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) oder Placebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung oder Todesfall jeglicher Ursache bis Tag 28. Die Analyse wurde im modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Analyseset [alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤3 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit monoklonalen COVID-19-Antikörpern (mAb) erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war], im mITT1-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit mAb COVID-19 erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war) und im mITT2-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage) durchgeführt.

Insgesamt wurden 2113 Teilnehmer randomisiert, um entweder Paxlovid oder Placebo zu erhalten. Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 45 Jahre, mit 12% der Teilnehmer im Alter von 65 Jahren und älter (3% waren 75 Jahre und älter); 51% waren männlich; 71% waren Weisse, 4% waren Schwarze oder Afroamerikaner und 15% waren Asiaten; 41% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; 67% der Teilnehmer hatten einen Symptombeginn von ≤3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; 80% hatten einen BMI >25 kg/m2 (36% einen BMI >30 kg/m2); 11% hatten Diabetes mellitus; weniger als 1% der Studienpopulation hatte eine Immunschwäche, 49% der Teilnehmer waren bei Studienbeginn serologisch negativ, 49% serologisch positiv. Die mittlere (SD) Ausgangsviruslast betrug 4.71 log10 Kopien/ml (2.89); 27% der Teilnehmer hatten eine Ausgangsviruslast von >107 (Kopien/ml); 6% der Teilnehmer erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung entweder eine therapeutische mAb-Behandlung mit COVID-19 oder sollten eine solche erhalten und wurden von den mITT- und mITT1-Analysen ausgeschlossen. Die primäre SARS-CoV-2-Variante in beiden Behandlungsarmen war Delta (99%), meist Klade 21J.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten zwischen der Paxlovid- und der Placebogruppe waren ausgeglichen.

Tabelle 7 enthält die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der mITT1-Analysepopulation. Für den primären Endpunkt betrug die relative Risikoreduktion in der mITT1-Analysepopulation für Paxlovid im Vergleich zu Placebo 86 % (95% CI: 72%, 93%).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 mAb erhalten hatten (mITT1-Analyseset)

 

Paxlovid

(N=977)

Placebo

(N=989)

COVID-19-bedingter Krankenhausaufenthalt oder Tod aus beliebiger Ursache bis Tag 28

n (%)

Reduktion im Vergleich zu Placeboa [95% KI], %

9 (0.9%)

-5.64 (-7.31, -3.97)

64 (6.5%)

p-Wert

<0.0001

 

Gesamtmortalität bis Tag 28, %

0

15 (1.5%)

 

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; N= Anzahl Patienten, mAb=monoklonaler Antikörper

a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.

Die geschätzte Risikoreduzierung betrug -6.1% mit einem 95%-KI von (-8.2%, -4.1%) bei Teilnehmern, die innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden, und -4.6% mit einem 95%-KI von (-7.4%, -1.8%) in der mITT1-Untergruppe der Teilnehmer, die >3 Tage nach Symptombeginn behandelt wurden.

In den Populationen für die finalen mITT- und mITT2-Analysen wurden übereinstimmende Ergebnisse beobachtet. Insgesamt wurden 1318 Probanden in die mITT-Analysepopulation aufgenommen. Die Ereignisraten betrugen 5/671 (0.75%) in der Paxlovid-Gruppe und 44/647 (6.80%) in der Placebo-Gruppe.

Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 8).

Tabelle 8: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset

 

Paxlovid 300 mg/100 mg

Placebo

Anzahl Patienten

977

989

Negative Serologie

n=475

n=497

Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%)

Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], %

Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], %

p-Wert

8 (1.7%)

1.72 (0.86, 3.40)

-9.79 (-12.86, -6.72)
p<0.0001

56 (11.3%)

11.50 (8.97, 14.68)

Positive Serologie

n=490

n=479

Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%)

Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], %

Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], %

p-Wert

1 (0.2%)

0.20 (0.03, 1.44)

-1.5 (-2.70, -0.25)

p=0.0180

8 (1.7%)

1.68 (0.84, 3.33)

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; mITT=modified intent-to-treat. Alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Studienintervention zugewiesen wurden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention eingenommen haben, die zu Studienbeginn keine therapeutische Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper COVID-19 erhalten haben und bei denen auch nicht zu erwarten war, dass sie eine solche erhalten würden, und die ≤5 Tage nach Auftreten der COVID-19-Symptome behandelt wurden.

Seropositivität wurde definiert, wenn die Ergebnisse eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist, positiv waren.

Die Differenz der Proportionen in den beiden Behandlungsgruppen und ihr 95%-Konfidenzintervall auf der Grundlage einer normalen Annäherung der Daten werden dargestellt.

a COVID-19 bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.

 

Die Wirksamkeitsergebnisse von mITT1 waren in allen Untergruppen der Teilnehmer konsistent, einschliesslich Alter (≥65 Jahre), BMI (BMI >25 und BMI >30) und Diabetes.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht und bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19.

Ritonavir wird zur Verstärkung der PK zusammen mit Nirmatrelvir verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen und einer längeren Halbwertszeit von Nirmatrelvir.

Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10. Simulierte Expositionen bei wiederholter Verabreichung von Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Teilnehmern der EPIC-HR-Studie ergaben eine mittlere AUCtau von 30.4 µg*h/ml, eine mittlere Cmax von 3.43 µg/ml und eine mittlere Cmin von 1.57 µg/ml.

Absorption

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von Nirmatrelvir bei 2.21 µg/ml und AUCinf bei 23.01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.00 h.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrugen das geometrische Mittel der Cmax von Ritonavir 0.36 µg/ml und der AUCinf 3.60 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.98 h.

Auswirkungen einer Mahlzeit auf die orale Resorption

Bei Anwendung von 300 mg Nirmatrelvir und 100 mg Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 61% und der mittleren AUClast um etwa 20%).

Distribution

Die Proteinbindung von Nirmatrelvir in menschlichem Plasma beträgt etwa 69%.

Die Proteinbindung von Ritonavir in menschlichem Plasma beträgt etwa 98–99%.

Metabolismus

In-vitro-Studien zur Untersuchung von Nirmatrelvir ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir lassen darauf schliessen, dass Nirmatrelvir hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Die Anwendung von Nirmatrelvir zusammen mit Ritonavir hemmt den Nirmatrelvir-Metabolismus. Im Plasma wurde nach gemeinsamer Gabe mit Ritonavir als einzige mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende Substanz unverändertes Nirmatrelvir nachgewiesen.

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wiesen Cytochrom P450 3A (CYP3A) als wichtigste Isoform für den Ritonavir-Metabolismus nach, wobei CYP2D6 auch zur Bildung des oxidativen Metaboliten M-2 beiträgt.

Elimination

Primärer Ausscheidungsweg von Nirmatrelvir bei Verabreichung mit Ritonavir war die Ausscheidung des intakten Arzneimittels über die Nieren. Etwa 49.6% der verabreichten Nirmatrelvir-Dosis von 300 mg wurden im Urin und etwa 35.3% in den Fäzes wiedergefunden. Nirmatrelvir war die vorherrschende mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz, mit geringen Mengen an Metaboliten, die durch Hydrolysereaktionen in den Ausscheidungen entstanden.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Nirmatrelvir 6.1 h.

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden. Vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht resorbiertes Ritonavir.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Ritonavir 6.1 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Verglichen mit Gesunden ohne Leberfunktionsstörungen unterschied sich die PK von Nirmatrelvir bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung nicht signifikant. Das mittlere, bereinigte, geometrische Verhältnis (90% CI) von AUCinf und Cmax von Nirmatrelvir beim Vergleich von mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Test) und normaler Leberfunktion (Referenz) betrug 98.78 % (70.65%, 138.12%) bzw. 101.96% (74.20%, 140.11%).

Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ohne Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung nicht signifikant unterschiedlich. Bei den mässig und schwer beeinträchtigten Patienten betrugen die Verhältnisse der angepassten geometrischen Mittelwerte (90% KI) für die AUCinf von Nirmatrelvir jedoch 187.40% (148.52%, 236.46%) bzw. 304.49% (237.6%, 390.21%) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.

Alter und Geschlecht

In einer Populations-PK-Analyse hatten Alter und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Ethnischer Ursprung

Die systemische Exposition bei japanischen Teilnehmern war numerisch geringer, unterschied sich aber nicht in klinisch bedeutsamer Weise von der bei westlichen Teilnehmern. In einer Populations-PK-Analyse hatte der ethnische Ursprung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.

Präklinische Daten

Präklinische Studien mit Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir wurden nicht durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten kein von Nirmatrelvir ausgehendes Risiko.

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Ritonavir erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Studien lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests.

Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. Darüber hinaus wurden in klinischen Studien keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Genotoxizität

Studien zur Genotoxizität ergaben kein Risiko aufgrund von Nirmatrelvir.

Genotoxizitätsstudien ergaben kein von Ritonavir ausgehendes Risiko.

Kanzerogenität

Studien zum kanzerogenen Potenzial von Nirmatrelvir wurden nicht durchgeführt.

Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotenzial erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.

Reproduktionstoxizität

Nirmatrelvir

In Studien zur Fruchtbarkeit und embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet. Eine Studie an trächtigen Kaninchen zeigte eine nachteilige Abnahme des fötalen Körpergewichts, ohne dass eine signifikante maternale Toxizität vorlag. Die systemische Exposition (AUC24) bei Kaninchen bei der maximalen Dosis ohne nachteilige Auswirkungen auf das Körpergewicht des Fötus war schätzungsweise etwa viermal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Paxlovid.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde bei den Nachkommen trächtiger Ratten, denen Nirmatrelvir verabreicht wurde, bei einer mütterlichen systemischen Exposition (AUC24), die etwa 9-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, eine Abnahme des Körpergewichts (bis zu 8%) beobachtet. Bei der systemischen Exposition des Muttertiers (AUC24), die etwa 6-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, wurden keine Veränderungen des Körpergewichts der Nachkommen festgestellt.

Ritonavir

Bei Ratten hatte Ritonavir keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Bei Ratten wurde vorwiegend bei maternaltoxischer Dosierung eine Entwicklungstoxizität beobachtet (Embryoletalität, reduziertes fötales Körpergewicht und Verzögerungen der Ossifikation sowie Visceralveränderungen, inklusive einer verzögerten Hodensenkung). Bei Kaninchen wurde bei maternaltoxischer Dosierung ebenfalls eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verminderte Wurfgrössen und reduziertes foetales Körpergewichtgewicht) nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68793 (Swissmedic).

Packungen

Paxlovid: Packungen zu 30 Filmtabletten, entsprechend 5 Tagesdosen. [A]

Jede Blisterkarte enthält 4 Nirmatrelvir- und 2 Ritonavir-Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2024

LLD V016