Information for healthcare professionals

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Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor, inklusive tödlichen Verläufen. Anzeichen und Symptome wie Husten, Dyspnoe, Fieber und andere neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome müssen umgehend untersucht werden. Enhertu muss bei Patienten mit einer ILD/Pneumonitis mit Grad 2 oder höher dauerhaft abgesetzt werden. Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden und ihnen ist zu raten, Symptome sofort zu melden. Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD, einschliesslich tödlicher Verläufe (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

‚Ėľ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Enhertu hat befristet zugelassene Indikationen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

ENHERTU® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der via einen Linker mit dem Topoisomerase I Inhibitor DXd konjugiert ist.

Hilfsstoffe

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weisses bis gelblich-weisses lyophilisiertes Pulver.

Eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ordentlich zugelassene Indikationen

Brustkrebs

HER2-positiver Brustkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

HER2-niedrig-exprimierender Brustkrebs (HER2-low Breast Cancer)

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.

Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Befristet zugelassene Indikation

Magenkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die während oder nach einer Erstlinienbehandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie einen Progress der Erkrankung aufweisen.

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Enhertu sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.

Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin ersetzt werden.

Auswahl der Patienten für HER2-niedrig-exprimierenden, metastasierten Brustkrebs

Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Auswahl der Patienten für Magenkrebs

Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan gegen ein Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oder ein Verhältnis von ≥2 gemäss In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), beurteilt durch einen validierten Test. Wenn immer möglich, ist eine neue Tumorprobe zu gewinnen, um den HER2-Status vor der Behandlung mit Enhertu erneut zu bestimmen.

Prämedikation

Enhertu ist moderat emetogen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu können die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensusbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.

Dosierung

Die Initialdosis soll als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben werden. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden.

Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertu gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei schweren Reaktionen auf die Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Brustkrebs

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Magenkrebs

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 6.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Dosisanpassungen

Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Enhertu erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Leitlinien zeigen.

Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Enhertu nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Dosisreduktionsschema

Brustkrebs

Magenkrebs

Initialdosis

5.4 mg/kg

6.4 mg/kg

Erste Dosisreduktion

4.4 mg/kg

5.4 mg/kg

Zweite Dosisreduktion

3.2 mg/kg

4.4 mg/kg

Bedarf für eine weitere Dosisreduktion

Behandlungsabbruch

Behandlungsabbruch

 

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Schweregrad

Anpassung der Behandlung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Asymptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 1)

Unterbrechung der Enhertu-Behandlung bis zur Rückbildung zu Grad 0, dann:

¬∑Bei Rückbildung innerhalb von 28 Tagen oder weniger nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis beibehalten.

¬∑Bei Rückbildung innerhalb von mehr als 28 Tagen nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

¬∑Sobald Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis besteht, Kortikosteroid-Behandlung in Erwägung ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Symptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher)

·Enhertu dauerhaft absetzen.

¬∑Bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis umgehend eine Kortikosteroid-Behandlung einleiten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Grad 3 (weniger als 1.0 - 0.5 × 109/l)

¬∑Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger unterbrechen, dann Dosis beibehalten.

Grad 4 (weniger als 0.5 × 109/l)

¬∑Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger unterbrechen.

¬∑Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

Febrile Neutropenie

Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.0 × 109/l und Körpertemperatur über 38.3 ºC oder mehr als eine Stunde andauernde, erhöhte Körpertemperatur von 38 ºC oder höher

¬∑Enhertu bis zur Rückbildung unterbrechen.

·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)

LVEF über 45% und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10% bis 20%

·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.

LVEF 40% bis 45%

Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt weniger als 10%

·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.

·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt 10% bis 20%

·Enhertu-Behandlung unterbrechen.

·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

¬∑Wenn sich die LVEF-Abnahme nicht auf einen Wert, der höchstens von 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu dauerhaft absetzen.

¬∑Wenn sich die LVEF-Abnahme auf einen Wert, der höchstens 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu-Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.

LVEF weniger als 40% oder die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ist grösser als 20%

·Enhertu-Behandlung unterbrechen.

¬∑Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

¬∑Bei Bestätigung einer LVEF von weniger als 40% oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 20%, Enhertu dauerhaft absetzen.

Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF)

·Enhertu dauerhaft absetzen.

 

Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).

Verspätet angewendete oder versäumte Dosen

Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zu erhalten. Die Infusion sollte mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion gut vertragen hat.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von Enhertu erforderlich. Für Patienten ≥75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.

Art der Anwendung

Enhertu ist zur intravenösen Anwendung. Es muss von einer Fachperson rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. Enhertu darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den/die Wirkstoff(e) oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in Studien mit Enhertu eingeschlossen.

Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Neutropenie

Aus klinischen Studien mit Enhertu liegen Berichte über Fälle von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, vor. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu, vor jeder Dosis und wenn es aus klinischer Sicht angezeigt ist, sollte ein Gesamtblutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Reduktion der Enhertu-Dosis erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion

Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Embryofetale Toxizität

Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, auch zu einer Schädigung des Embryos/Feten führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vor und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Da die Metabolisierung in der Leber und die Ausscheidung über die Galle die Haupteliminationswege des Topoisomerase-I-Inhibitors DXd sind, muss Enhertu bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Enhertu

In vitro war DXd ein Substrat für P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. Die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Expositionen von Enhertu oder des freigesetzten Topoisomerase I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enhertu mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es ist keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, die Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp)-, MATE2-K-, MRP1- oder BCRP-Transportern sind.

Wirkung von Enhertu auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu überprüft werden.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es sind keine Daten über die Anwendung von Enhertu bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus Berichten nach der Markteinführung geht jedoch hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau auch zu Schädigungen des Embryos/Feten führen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Enhertu darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls Enhertu während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Enhertu schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Enhertu abstillen und während der Therapie mit Enhertu nicht stillen. Frauen können 7 Monate nach Abschluss der Behandlung mit dem Stillen beginnen.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Enhertu durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass Enhertu die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten männliche Patienten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung aufgeklärt werden. Männliche Patienten dürfen ihr Sperma während der gesamten Behandlungsphase und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung von Enhertu weder einfrieren noch spenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Enhertu die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Erschöpfung/Fatigue, Kopfschmerz und Schwindelgefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 2145) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.05 Monate (Bereich: 0.2 bis 45.1 Monate).

¬∑Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (73.7%), Erschöpfung (57.0%), Erbrechen (40.9%), verminderter Appetit (38.7%), Neutropenie (37.6%), Anämie (37.4%), Alopezie (36.9%), Obstipation (33.9%), Diarrhoe (30.6%), Thrombozytopenie (26.3%), Leukopenie (25.6%), Transaminasen erhöht (25.6%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.6%).

¬∑Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.2%), Pneumonie (2.2%), Erbrechen (1.5%), verminderter Appetit (1.4%), Übelkeit (1.3%) und Anämie (1.2%).

¬∑Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.4%), Anämie (13.6%), Leukopenie (8.6%), Erschöpfung (8.4%), Thrombozytopenie (6.4%), Übelkeit (5.8%), Lymphopenie (5.6%), Transaminasen erhöht (3.9%), Hypokaliämie (3.8%), verminderter Appetit (3.5%), Erbrechen (2.5%), Diarrhoe (2.1%), Pneumonie (1.9%), febrile Neutropenie (1.5%), ILD/Pneumonitis (1.1%), Dyspnoe (1.1%), Gewichtsabnahme (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).

Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.4%).

¬∑Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 35.5% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (14.1%), Anämie (5.6%), Erschöpfung (5.1%), Leukopenie (3.9%), Thrombozytopenie (2.9%), Infektionen der oberen Atemwege (2.9%), ILD (2.9%) und Pneumonie (2.3%). Dosisreduktionen wurden bei 24.1% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (6.7%), Übelkeit (5.4%), Neutropenie (4.2%), verminderter Appetit (2.4%) und Thrombozytopenie (2.4%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 14.5% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD/Pneumonitis (10.3%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden

Systemorganklasse/«preferred term» oder «grouped term»

Beliebiger Grad (%)

Grad 3 - 4 (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwegea

Sehr häufig

17.7

0.3

Pneumonie

Häufig

6.7

1.9

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenieb

Sehr häufig

37.6

20.4

Anämiec

Sehr häufig

37.4

13.6

Thrombozytopenied

Sehr häufig

26.3

6.4

Leukopeniee

Sehr häufig

25.6

8.6

Lymphopenief

Sehr häufig

11.3

5.6

Febrile Neutropenie

Häufig

1.6

1.5

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Sehr häufig

38.7

3.5

Hypokaliämieg

Sehr häufig

11.8

3.8

Dehydrierung

Häufig

3.2

0.6

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzh

Sehr häufig

15.3

0.2

Periphere Neuropathiei

Sehr häufig

10.2

0.2

Schwindelgefühl

Häufig

9.2

0.3

Dysgeusie

Häufig

8.3

0

Augenerkrankungen

Trockenes Auge

Häufig

5.1

0.1

Verschwommenes Sehenj

Häufig

3.6

0

Herzerkrankungen

Auswurffraktion, vermindertk

Sehr häufig

14.8

1.1

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Interstitielle Lungenerkrankungl

Sehr häufig

13.8

1.1

Husten

Sehr häufig

13.8

0.1

Dyspnoe

Sehr häufig

10.4

1.1

Epistaxis

Häufig

9.4

0.1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Sehr häufig

73.7

5.8

Erbrechen

Sehr häufig

40.9

2.5

Obstipation

Sehr häufig

33.9

0.3

Diarrhoe

Sehr häufig

30.6

2.1

Abdominalschmerzm

Sehr häufig

17.6

0.9

Stomatitisn

Sehr häufig

14.4

0.7

Dyspepsie

Häufig

9.2

0

Abdominale Distension

Häufig

3.6

0.1

Gastritis

Häufig

1.8

0.1

Flatulenz

Häufig

1.8

0

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasen erhöhto

Sehr häufig

25.6

3.9

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Häufig

8.9

0.8

Bilirubin im Blut erhöhtp

Häufig

7.4

0.9

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Alopezie

Sehr häufig

36.9

0.2

Ausschlagq

Häufig

8.9

0.1

Juckreiz

Häufig

5.4

0.1

Hyperpigmentierung der Hautr

Häufig

4.2

0

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskel-Skelett-Schmerzens

Sehr häufig

23.6

0.8

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht

Häufig

3.8

0.1

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfungt

Sehr häufig

57.0

8.4

Gewichtsabnahme

Sehr häufig

17.0

1.1

Pyrexie

Sehr häufig

14.9

0.4

Peripheres Ödem

Häufig

8.7

0.1

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktionenu

Häufig

1.2

0

a Umfasst Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis und Infektion der oberen Atemwege.

b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.

c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt.

d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.

e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.

f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.

g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert.

h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne.

i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Parästhesie.

j Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe verschwommenes Sehen und visuelle Beeinträchtigung.

k Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 309) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 63), Herzinsuffizienz (n = 3), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 3).

l Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 158), interstitielle Lungenerkrankung (n = 111), organisierende Pneumonie (n = 10), Pneumonie (n = 5), Pilzpneumonie (n = 1), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 3), Atemversagen (n = 10), idiopathische interstitielle Pneumonie (n=1), Lungenerkrankung (n=1), Lungentoxizität (n=2), Hypersensitivitätspneumonie (n=1), Lungentrübung (n = 2) und Alveolitis (n = 2).

m Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.

n Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut.

o Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest, Leberfunktionstest erhöht, Hypertransaminasämie und Anomalien der Leberfunktion.

p Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht.

q Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.

r Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung.

s Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen.

t Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie.

u Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 22) und Überempfindlichkeit (n = 3).

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 2145) trat ILD bei 13.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.6%) und Grad 2 (7.7%). Von Grad 3 waren 1.0% der Fälle und von Grad 4 0.05%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 0.5 bis 31.5).

In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (21.2%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11.8%).

Neutropenie

In klinischen Studien (n = 2145) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.4% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 31.9 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.6% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion

In den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 69 Patienten (3.2%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 11 (0.5%) Grad 1, 48 (2.2%) Grad 2 und 10 (0.5%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 290/1934 (15.0%) für Grad 2 und 19/1934 (1.0%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (47/2213) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (2/2213). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht.

Ältere Patienten

Von den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 29.0% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 war bei Patienten ab 65 Jahren (53.6%) und bei jüngeren Patienten (48.0%) ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Trastuzumab-Deruxtecan vor. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten überwacht werden, und es sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FD04

Wirkungsmechanismus

Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.

Pharmakodynamik

Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.

In der Studie DESTINY-Breast04 wurde bei 21.6% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 30 ms gegenüber dem Basiswert, bei 5.7% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber dem Basiswert und bei 1.9% der Patienten eine QTcF-Messung > 500 ms beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

DESTINY-Breast03

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in DESTINY-Breast03 untersucht, einer multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten, randomisierten Studie der Phase III mit zwei Behandlungsarmen, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen wurden, die zuvor eine Therapie mit Trastuzumab und Taxan gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv aufgetreten war.

Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.

Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungsstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).

Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS (Stichtag 21. Mai 2021) basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen. Zum präspezifizierten Zeitpunkt der OS-Analyse (Stichtag 25. Juli 2022) basierend auf 169 Ereignissen zeigte die Studie zudem eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse wurde ein aktualisiertes PFS laut BICR vorgelegt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03

Wirksamkeitsparameter

Enhertu

n = 261

Trastuzumab-Emtansin n = 263

Progressionsfreies Überleben (PFS) – Primärer Endpunkt (BICR)a

Anzahl der Ereignisse (%)

87 (33.3)

158 (60.1)

Median, Monate (95%-KI)

NE (18.5, NS)

6.8 (5.6−8.2)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.28 (0.22–0.37)

p-Wert

p < 0.0001

Gesamtüberleben (OS)b

Anzahl der Ereignisse (%)

72 (27.6)

97 (36.9)

Median, Monate (95%-KI)

NE (40.5, NS)

NE (34.0, NS)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.64 (0.47−0.87)

p-Wertc

p = 0.0037

Überleben nach 12 Monaten (95%-KI)

94.1% (90.4−96.4)

86.0% (81.1−89.8)

Überleben nach 24 Monaten (95%-KI)

77.4 (71.7−82.1)

69.9 (63.7−75.2)

PFS (BICR) (aktualisiert)b

Anzahl der Ereignisse (%)

117 (44.8)

171 (65.0)

Median, Monate (95%-KI)

28.8 (22.4−37.9)

6.8 (5.6−8.2)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.33 (0.26−0.43)

 

KI = Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar; NE = nicht erreicht

a Stichtag 21. Mai 2021

b Stichtag 25. Juli 2022 für eine geplante OS-Interimsanalyse

c Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.013.

DESTINY-Breast02

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten Studie der Phase III, in die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen wurden.

Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die resistent oder refraktär gegenüber einer früheren Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin waren. Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (n = 202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.

Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.

Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. Die 608 randomisierten Patienten wiesen die folgenden Merkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); Frauen (99.2%); Weisse (63.2%), Asiaten (29.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (2.8%); ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungstatus 0 (57.4%) oder 1 (42.4%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58.6%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (78.3%), Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (18.1%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (4.9%).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR und des OS bei Patienten, die randomisiert Enhertu zugewiesen worden waren, verglichen mit der Therapie nach Wahl des Arztes.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02

Wirksamkeitsparameter

Enhertu

n = 406

Therapie nach Wahl des Arztes

n = 202

PFS laut BICR

Anzahl der Ereignisse (%)

200 (49.3)

125 (61.9)

Median, Monate (95%-KI)

17.8 (14.3−20.8)

6.9 (5.5−8.4)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.36 (0.28−0.45)

p-Wert

p < 0.000001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse

143 (35.2)

86 (42.6)

Median, Monate (95%-KI)

39.2 (32.7, NS)

26.5 (21.0, NS)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.66 (0.50−0.86)

p-Werta

p = 0.0021

Überleben nach 12 Monaten (95%-KI)

89.4% (85.9−92.1)

74.7% (67.6−80.4)

Überleben nach 24 Monaten (95%-KI)

65.9% (60.7−70.7)

54.3% (46.3−61.6)

 

KI= Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar

dargestellt mit 6 Dezimalstellen

a Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.004

DESTINY-Breast01

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).

Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)

 

DESTINY-Breast01

n = 184

Bestätigte objektive Ansprechrate (95%-KI)

61.4% (54.0−68.5)

Vollremission (CR)

6.5%

Teilremission (PR)

54.9%

Ansprechdauer

 

Median, Monate (95%-KI)

20.8 (15.0, NE)

% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95%-KI)§

81.5% (72.2−88.0)

ORR 95% KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode

KI = Konfidenzintervall

95% KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten.

§Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

NE = nicht erreicht

 

Eine einheitliche Antitumoraktivität wurde in den Subgruppen beobachtet, die auf Basis einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und dem Hormonrezeptorstatus vordefiniert wurden.

DESTINY-Breast04

Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.

Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit HR+ Brustkrebs gemäss Beurteilung durch ein Unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit bestanden im PFS gemäss BICR-Beurteilung auf Grundlage der RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (alle randomisierten HR+ und HR- Patienten), Gesamtüberleben (OS) bei HR+ Patienten sowie dem OS in der Gesamtpopulation.

Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Bereich: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Bereich: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.

In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 7.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04

Wirksamkeitsparameter

HR+ Kohorte

Enhertu

(n = 331)

Chemotherapie

(n = 163)

Gesamtüberleben

Ereignisanzahl (%)

126 (38.1)

73 (44.8)

Median, Monate (95%-KI)

23.9 (20.8−24.8)

17.5 (15.2−22.4)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.64 (0.48−0.86)

p-Wert

0.0028

Progressionsfreies Überleben gemäss BICR

Ereignisanzahl (%)

211 (63.7)

110 (67.5)

Median, Monate (95%-KI)

10.1 (9.5−11.5)

5.4 (4.4−7.1)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.51 (0.40−0.64)

p-Wert

< 0.0001

 

KI = Konfidenzintervall

Die Ergebnisse in der HR-negativen Kohorte stimmen mit den Ergebnissen in der HR+-Kohorte überein. Im vollständigen Analyseset (FAS) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 23.4 Monate (95%-KI: 20.0-24.8) bei Patienten, die auf Enhertu randomisiert wurden, im Vergleich zu 16.8 Monaten (95%-KI: 14.5-20.0) bei Patienten, die auf Chemotherapie randomisiert wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.64 (95%-KI: 0.49-0.84). Das mediane PFS betrug 9.9 Monate (95%-KI: 9.0-11.3) bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 5.1 Monate (95%-KI: 4.2-6.8) bei Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.50 (95%-KI: 0.40-0.63).

DESTINY-Gastric02

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-enthaltenden Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einschliesslich Patienten mit einem Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer Trastuzumab enthaltenden adjuvanten Therapie. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv, bestimmt an einer Tumorbiopsie, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Trastuzumab enthaltenden Erstlinien-Therapie gewonnen wurde. Die Studie schloss Patienten mit einer LVEF von ≥50% ein. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen [einschliesslich Patienten mit einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen oder > 450 ms bei Männern sowie Patienten mit einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) in der Anamnese], und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, PFS und OS.

Bei den 79 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric02 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 72% waren männlich; 87% waren Weisse, 5.0% waren Asiaten und 1.0% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37%) oder 1 (63%); 34% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 66% ein Adenokarzinom des GEJ; 86% waren IHC 3+ und 13% waren IHC 2+/ISH-positiv und 63% hatten Lebermetastasen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)

Wirksamkeitsparameter

DESTINY-Gastric02

n = 79

Daten-Stichtag 8. November 2021

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)

 

% (95%-KI)

41.8 (30.8, 53.4)

Vollständiges Ansprechen n (%)

4 (5.1)

Teilweises Ansprechen n (%)

29 (36.7)

Ansprechdauer (DOR)

 

Median§, Monate (95%-KI)

8.1 (5.9, NE)

*Umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben.

Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung

Berechnet unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode

§Basiert auf Kaplan-Meier-Schätzung

Berechnet unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley

 

Weitere Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 8. November 2021) zu Enhertu (n = 79) waren ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5.6 Monaten (95%-KI: 4.2; 8.3) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12.1 Monaten (95%-KI: 9.4; 15.4).

DESTINY-Gastric01

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Japan und Südkorea durchgeführt wurde. Diese Studie schloss erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach mindestens zwei früheren Behandlungsschemata, einschliesslich Trastuzumab, einem Fluoropyrimidin und einem Platinderivat, zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder Enhertu (n = 126) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes – entweder Irinotecan (n = 55) oder Paclitaxel (n = 7) – zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv), ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1) und Region (Japan oder Südkorea). Enhertu wurde durch intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen verabreicht. Irinotecan als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion alle zwei Wochen mit 150 mg/m2 verabreicht. Paclitaxel als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion einmal wöchentlich mit 80 mg/m2 verabreicht. Die Tumorproben mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die unbestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate), welche durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR, independent central review) gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. OS, PFS, DOR und die bestätigte ORR waren zusätzliche Endpunkte.

Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Unter den 188 Patienten betrug das mediane Alter 66 Jahre (Bereich: 28 bis 82); 76% waren männlich; 100% waren asiatisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49%) oder 1 (51%); 87% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 13% ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ); 76% waren IHC 3+ und 23% waren IHC 2+/ISH-positiv; 65% litten an einer inoperablen fortgeschrittenen Krebserkrankung; 35% litten an einer postoperativ rezidivierten Krebserkrankung; 54% hatten Lebermetastasen, 29% hatten Lungenmetastasen; 55% hatten zwei und 45% hatten drei oder mehr frühere Behandlungsschemata in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation erhalten.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)

Wirksamkeitsparameter

Enhertu

n = 126

Chemotherapie nach Wahl des Arztes

n = 62

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)§

n (%)

50 (39.7)

7 (11.3)

95%-KI

(31.1, 48.8)

(4.7, 21.9)

p-Wert‡,#,**

p<0.0001

Vollremission (CR) n (%)

10 (7.9)

0 (0.0)

Teilremission (PR) n (%)

40 (31.7)

7 (11.3)

Stabile Erkrankung n (%)

57 (45.2)

31 (50.0)

Fortschreitende Erkrankung n (%)

15 (11.9)

18 (29.0)

Nicht einschätzbar n (%)

4 (3.2)

6 (9.7)

Gesamtüberleben (OS)*

Median, Monate (95%-KI)

12.5 (10.3, 15.2)

8.9 (6.4,10.4)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.60 (0.42, 0.86)

Stratifizierter Log-rank p-Wert‡,**

p=0.0051

Progressionsfreies Überleben (PFS)§

Median, Monate (95%-KI)

5.6 (4.3, 6.9)

3.5 (2.0, 4.3)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.47 (0.31, 0.71)

Ansprechdauer (DOR)§

Median, Monate (95%-KI)

12.5 (5.6, NE)

3.9 (3.0, 4.9)

KI = Konfidenzintervalll; NE = nicht einschätzbar

§Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung

Exaktes binomiales 95%-Konfidenzintervall

Nach Region stratifiziert.

#Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test

**Die Angabe des nominalen p-Wertes erfolgt zu deskriptiven Zwecken. Statistische Signifikanz wurde im Rahmen der primären Analyse für OS (p=0.0097) und die unbestätigte ORR (p<0.0001) festgestellt.

*Das OS wurde nach einem statistisch signifikanten Ergebnis für die ORR beurteilt.

Median basiert auf Kaplan-Meier-Schätzung; 95%-KI für den Median berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

 

Pharmakokinetik

Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (19%) bzw. 4.7 ng/ml (43%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 780 µg·Tag/ml (27%) bzw. 29 ng·Tag/ml (42%).

Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.

Absorption

Trastuzumab-Deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Verabreichungswegen durchgeführt.

Distribution

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 28.0 l geschätzt.

In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.

In vitro lag das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd bei etwa 0.6.

Metabolismus

Trastuzumab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.

Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

In vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird.

Elimination

Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0.4 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 18.4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um 20% höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.

Nach intravenöser Anwendung von DXd bei Ratten stellten die Fäzes über die Gallenwege den Hauptausscheidungsweg dar. DXd war die am häufigsten vorkommende Komponente in Urin, Fäzes und Galle. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan (6.4 mg/kg) bei Affen war freigesetztes unverändertes DXd die in Urin und Fäzes am häufigsten vorkommende Komponente. Die Ausscheidung von DXd wurde beim Menschen nicht untersucht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.

Spezielle Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3 - 125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20 - 96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).

In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.

Genotoxizität

Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab-Deruxtecan die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.

Verdünnte Lösung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.

Besondere Lagerungshinweise

Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2 - 8 ºC) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.

Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren sollte eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.

Rekonstitution

¬∑Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.

¬∑Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten Enhertu-Lösung und die benötigte Anzahl Durchstechflaschen mit Enhertu (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

¬∑Rekonstituieren Sie jede 100 mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.

¬∑Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Nicht schütteln.

¬∑Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

¬∑Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Entsorgen Sie nicht verwendetes Enhertu nach 24 Stunden gekühlter Lagerung.

Verdünnung

¬∑Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.

¬∑Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Inkompatibilitäten»). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.

¬∑Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, damit sich die Lösung gut mischen kann. Nicht schütteln.

·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

¬∑Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.

¬∑Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.

Verabreichung

¬∑Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 - 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.

¬∑Verabreichen Sie Enhertu als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0.20 oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PS). Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden.

¬∑Schützen Sie den Infusionsbeutel durch Abdecken vor Licht.

¬∑Mischen Sie Enhertu nicht mit anderen Arzneimitteln oder verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang.

Entsorgung

Das rekonstituierte Produkt enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67967 (Swissmedic)

Packungen

Enhertu wird in 10 ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.

Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan (A).

Zulassungsinhaberin

DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

Januar 2024