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Miglustat Dipharma

Dipharma SA

Zusammensetzung

Wirkstoff

Miglustatum.

Hilfsstoffe

Excip. pro caps.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln: 100 mg pro Kapsel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Miglustat Dipharma ist indiziert:

┬Ěfür die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Miglustat Dipharma darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

┬Ěfür die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 bzw. der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung bei der Gaucher-Krankheit Typ 1

Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 ist 100 mg dreimal täglich.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein- oder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.

Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Miglustat Dipharma bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 unter 18 Jahren. Die Anwendung von Miglustat Dipharma wird bei Kindern und Jugendlichen mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen zum Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten über 70 Jahre.

Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.

Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden.

Körperoberfläche (m²)

Empfohlene Dosis

>1,25

200 mg 3× täglich

>0,88–1,25

200 mg 2× täglich

>0,73–0,88

100 mg 3× täglich

>0,47–0,73

100 mg 2× täglich

≤0,47

100 mg 1× täglich

 

Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.

Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Miglustat Dipharma vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit starken Nierenfunktionsstörungen stark erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Miglustat Dipharma kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Miglustat Dipharma sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Miglustat Dipharma sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Miglustat Dipharma nicht speziell evaluiert.

Neurologische Störungen

Tremor

Ungefähr 38% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit Typ 1 und 58% der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und klang in vielen Fällen im Laufe der ersten 1 bis 3 Monate der Behandlung ab. Eine Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.

Neuropathien

Bei mit Miglustat Dipharma behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B12-Mangel oder monoklonale Gammopathie berichtet.

Periphere Neuropathien scheinen jedoch bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (GD1) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.

Gastrointestinale Verträglichkeit

Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).

Miglustat hemmt in geringem Masse Laktase. Bei Laktoseintoleranz ist deshalb besondere Vorsicht geboten.

Kardiale Sicherheit

Die kardiale Sicherheit von Miglustat betreffend der QTc-Zeitverlängerung wurde bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht speziell untersucht.

Auswirkungen auf die Spermatogenese

Bis genauere Erkenntnisse vorliegen, sollten männliche Patienten mit Kinderwunsch die Behandlung mit Miglustat Dipharma drei Monate vor der Zeugung unterbrechen und drei Monate nach Absetzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Spezialpopulationen

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Gaucher-Krankheit Typ 1

Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 wird die regelmässige Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen. Eine Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Miglustat Dipharma umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Miglustat Dipharma sollte regelmässig überprüft werden, beispielsweise alle 6 Monate. Die Fortsetzung der Behandlung sollte spätestens ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Miglustat Dipharma überprüft werden.

Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Grössenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Miglustat Dipharma das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.

Bei einigen Patienten mit Nieman-Pick-Krankheit Typ C, die mit Miglustat Dipharma behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50% der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.

Interaktionen

Eine begrenzte Menge von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Miglustat Dipharma und Cerezyme bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 zu einer verringerten Exposition durch Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% wurden bei einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Miglustat Dipharma keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter bzw. deren Partner

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Männliche Patienten, deren Partnerinnen sich im gebärfähigen Alter befinden, müssen auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, während der Behandlung mit Miglustat Dipharma und 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Toxizität auf die Reproduktion, insbesondere eine Abnahme der Überlebensrate der Föten und Embryonen sowie Störungen beim Geburtsprozess beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Miglustat Dipharma während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor. Tierversuche haben gezeigt, dass Miglustat die Spermienparameter beeinträchtigt (Mobilität und Morphologie) und so die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten keine Fahrzeuge steuern und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Miglustat Dipharma in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit. Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen.

Häufig: Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden, Verstopfung.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Auffälligkeiten am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung, Schwäche, Erkältung und Unwohlsein.

Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Die höchste Prävalenz wurde nach 6 bis 12 Monaten beobachtet.

Einzelfälle kognitiver Funktionsstörungen wurden in klinischen Studien zu Miglustat Dipharma bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 beschrieben. Ein Kausalzusammenhang mit Miglustat Dipharma wurde nicht nachgewiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Miglustat Dipharma wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV-positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AX06

Wirkungsmechanismus

Gaucher-Krankheit Typ 1

Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Die Zulassungsstudie mit Miglustat Dipharma wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang.

28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29× 109/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Miglustat Dipharma. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Miglustat Dipharma betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2× 109/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.

In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Miglustat Dipharma oder Wechsel von Cerezyme auf Miglustat Dipharma. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Miglustat Dipharma erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Miglustat Dipharma umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Miglustat Dipharma-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.

In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Miglustat Dipharma, verteilt auf drei Gaben, verabreicht.

Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 ng/ml auf.

In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.

Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.

Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Miglustat Dipharma wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Miglustat Dipharma behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Miglustat Dipharma behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Miglustat Dipharma-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.

Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Miglustat Dipharma aufgehalten werden kann.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt.

Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.

Absorption

Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von Cmax um 36% und Verzögerung von tmax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine.

Metabolismus

Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% in den Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady- State-Bedingungen übertreffen.

Elimination.

Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.

Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin.

Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.

Ältere Patienten

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Patienten (>70 Jahre) vor.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.

Patienten mit demographischen Variablen

Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor.

Genotoxizität

In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.

Kanzerogenität

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen.

Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.

In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm.

Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich).

Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.

Reproduktionstoxizität

Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten Degeneration und Atrophie der seminiferösen Tubuli. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat verringerte das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.

Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 postpartum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife.

Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Das Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

67633 (Swissmedic).

Packungen

Miglustat Dipharma: 84 Kapseln. [B].

Zulassungsinhaberin

Dipharma SA, 6830 Chiasso.

Stand der Information

Februar 2022.