Information for healthcare professionals

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‚Ėľ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Enspryng®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Satralizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-histidinum, acidum L-asparticum, L-argininum, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,0 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Gebrauchsfertige sterile Lösung zur subkutanen (s. c.) Injektion in einer Fertigspritze mit Nadelschutzvorrichtung (Needle Safety Device, NSD), die eine Einzeldosis enthält.

Enspryng Lösung zur s. c. Injektion ist eine farblose bis hellgelbe Flüssigkeit in einer Fertigspritze mit 1 ml Lösung. Jede Fertigspritze enthält 120 mg Satralizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enspryng wird als Monotherapie oder in Kombination mit einer Immunsuppressionstherapie (IST) zur Behandlung von Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen und Jugendlichen angewendet, bei denen Aquaporin-4-IgG-Antikörper nachweisbar sind (d.h. die AQP4-IgG-seropositiv sind).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Empfohlene Dosierung

Vor Beginn einer Behandlung mit Enspryng sind folgende Untersuchungen und Abklärungen durchzuführen: Abklärung von chronischen Infektionen einschliesslich Hepatitis B Virus (HBV) Screening und Tuberkulose Screening, Bestimmung der Lebertransaminasen und Serumbilirubin, sowie Aktualisierung des Impfstatus.

Bei Patienten, die mit Enspryng behandelt werden, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein frühzeitiges Erkennen und Diagnostizieren einer Infektion empfohlen. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass sie im Falle von Anzeichen und Symptomen einer Infektion frühzeitig einen Arzt konsultieren müssen, um eine rechtzeitige Diagnose von Infektionen zu ermöglichen (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Den Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen.

Enspryng muss als subkutane Injektion verabreicht werden.

Therapieeinleitung / Aufsättigungsdosis

Die empfohlene Aufsättigungsdosis beträgt 120 mg per s. c. Injektion alle 2 Wochen (erste Dosis in Woche 0, zweite Dosis in Woche 2 und dritte Dosis in Woche 4) bei den ersten drei Anwendungen.

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 120 mg per s. c. Injektion alle 4 Wochen (ab Woche 8).

Therapiedauer

Enspryng ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Veränderungen der Leberenzyme

Wenn die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ONG) liegt und mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels einhergeht, muss die Behandlung mit Enspryng beendet werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung wird nicht empfohlen.

Liegt die Erhöhung des ALT- oder AST-Werts über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ONG), jedoch nicht verbunden mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels, sollte die Behandlung mit Enspryng beendet werden. Sie kann fortgesetzt werden (120 mg per s. c. Injektion alle 4 Wochen), wenn die ALT- und AST-Werte wieder im Normalbereich liegen, sowie auf der Grundlage einer Einschätzung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Risiko der Behandlung des Patienten. Wenn entschieden wird, die Behandlung fortzusetzen, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden. Falls danach ein erneuter Anstieg der ALT/AST und/oder von Bilirubin festgestellt wird, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung wird nicht empfohlen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung zur Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Erhöhung der Lebertransaminasen

Letzte Dosisanwendung

Empfohlene Dosierung zur Wiederaufnahme der Behandlung

Vor weniger als 12 Wochen

Behandlung in einer Dosierung von 120 mg durch subkutane Injektion alle 4 Wochen wiederaufnehmen.

Vor 12 Wochen oder mehr

Behandlung in einer Dosierung von 120 mg durch subkutane Injektion in den Wochen 0*, 2 und 4 wiederaufnehmen und danach in einer Dosierung von 120 mg alle 4 Wochen fortsetzen.

 

* «0 Wochen» bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach einer ausgelassenen Dosis

Neutropenie

Wenn die Neutrophilenzahl weniger als 1,0 x 109/l beträgt und in mehreren Tests bestätigt wird, sollte Enspryng abgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl wieder über 1,0 x 109/l gestiegen ist.

Kombinationstherapie

Enspryng kann als Monotherapie oder in Kombination mit oralen Kortikosteroiden (OKs), Azathioprin (AZA) oder Mycophenolatmofetil (MMF) angewendet werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Es sind ferner die Fachinformationen zu diesen Präparaten zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal untersucht. Da Enspryng jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, der im Körper Abbauprozessen unterliegt (und nicht durch Ausscheidung über die Nieren entfernt wird), ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung voraussichtlich keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden in klinische Studien eingeschlossen, und bei diesen Patienten war die Pharmakokinetik von Satralizumab nicht beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei älteren Patienten im Alter bis zu 74 Jahren untersucht. Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei älteren Patienten im Alter > 74 Jahren wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei einer begrenzten Anzahl (N = 4) von jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit waren mit den bei Erwachsenen erzielten Ergebnissen vergleichbar (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit» und Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng bei pädiatrischen Patienten im Alter < 12 Jahren wurden nicht untersucht.

Verspätete oder ausgelassene Dosisgabe

Falls eine Injektion aus irgendeinem Grund ausser aufgrund einer Erhöhung der Leberenzyme ausgelassen wird, sollte diese wie in Tabelle 2 beschrieben nachgeholt werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung bei verspäteter oder ausgelassener Dosisgabe

Letzte Dosisanwendung

Empfohlene Dosierung bei verspäteter oder ausgelassener Dosisgabe

Vor weniger als 8 Wochen während der Erhaltungsphase oder ausgelassene Aufsättigungsdosis

Sobald wie möglich 120 mg subkutan injizieren und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten.

Erhaltungsphase

Nach Gabe der verspäteten oder ausgelassenen Dosis wieder mit der Dosisgabe alle 4 Wochen fortfahren.

Aufsättigungsphase

Wenn die zweite Aufsättigungsdosis verspätet ist oder ausgelassen wurde, diese so bald wie möglich nachholen, und die dritte und letzte Aufsättigungsdosis 2 Wochen später geben.

Wenn die dritte Aufsättigungsdosis verspätet ist oder ausgelassen wurde, diese so bald wie möglich nachholen, und die erste Erhaltungsdosis 4 Wochen später geben.

Vor 8 Wochen bis weniger als 12 Wochen

120 mg durch subkutane Injektion in den Wochen 0* und 2, danach 120 mg alle 4 Wochen.

Vor 12 Wochen oder mehr

120 mg durch subkutane Injektion in den Wochen 0*, 2 und 4, danach 120 mg alle 4 Wochen.

 

* «0 Wochen» bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach einer ausgelassenen Dosis

Verabreichungsschema

Die erste Injektion muss unter Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson erfolgen. Ein erwachsener Patient/eine Betreuungsperson kann nachfolgende Injektionen mit Enspryng zu Hause verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält und der erwachsene Patient/die Betreuungsperson die Injektionstechnik beherrscht.

Patienten/Betreuungspersonen sollten sofort einen Arzt hinzuziehen, wenn der Patient Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion entwickelt, und sich bei dem behandelnden Arzt erkundigen, ob die Behandlung mit Enspryng fortgesetzt werden kann oder nicht.

Art der Anwendung

Subkutane (s. c.) Injektion

Enspryng muss als subkutane Injektion verabreicht werden.

Die empfohlenen Injektionsstellen sind die Bauchdecke und die Oberschenkel. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden, und die Injektionen sollten auf keinen Fall in Muttermale, Narben oder in Bereiche verabreicht werden, an denen die Haut druckempfindlich, verletzt, gerötet, verhärtet oder nicht intakt ist.

Eine umfassende Anleitung zur Verabreichung von Enspryng sind in den «Hinweisen für die Handhabung» enthalten.

Kontraindikationen

Enspryng ist kontraindiziert bei Patienten mit:

¬∑bekannter Überempfindlichkeit auf Satralizumab oder einen der Hilfsstoffe

¬∑aktiver Hepatitis B Infektion (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

¬∑aktiver oder unbehandelter latenter Tuberkulose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegende und potentiell fatale Infektionen, traten bei Patienten auf, welche mit IL-6 Rezeptor Antagonisten einschliesslich Enspryng behandelt wurden.

Bei Patienten mit aktiver Infektion, einschliesslich lokalisierter Infektionen, ist die Gabe von Enspryng auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung, Verspätete oder ausgelassene Dosisgabe»). Bei schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen ist zudem eine angemessene Therapie mit weiterer Überwachung einzuleiten. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Immunsuppression

Unter Enspryng kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.

Hepatitis B Reaktivierung

Im Zusammenhang mit anderen immunsupprimierenden Therapien wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In klinischen Studien mit Enspryng wurden Patienten, die positiv auf Hepatitis getestet wurden, von der Teilnahme ausgeschlossen. Vor Therapiebeginn ist ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien in allen Patienten durchzuführen. Patienten mit einer aktiven Hepatitis (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Enspryng behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis B Reaktivierung zu verhindern.

Tuberkulose

Tuberkulose trat in Patienten auf, welche mit anderen Interleukin-6 Rezeptor Antagonisten behandelt wurden. Wie auch bei anderen immunmodulatorischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Enspryng hinsichtlich Risikofaktoren einer Tuberkulose abgeklärt und auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Enspryng in Absprache mit einem Spezialisten für Infektiologie mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden. Patienten sollten, auch bei Vorliegen einer intial negativen Tuberkulose Testung, während der Behandlung mit Enspryng auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose überwacht werden.

Impfungen

Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enspryng verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht erwiesen ist. Das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Lebendimpfstoffen und der Einleitung der Enspryng-Therapie sollte den gegenwärtigen Impfrichtlinien bezüglich immunmodulatorischer/immunsuppressiver Wirkstoffe entsprechen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten vor, die Enspryng erhalten. Es wird empfohlen, bei allen Patienten sämtliche Impfungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Impfrichtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen, bevor eine Therapie mit Enspryng eingeleitet wird.

Leberenzyme

Während der Behandlung mit Enspryng wurden leichte und mässige Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, die überwiegend unter dem 5-Fachen der ONG lagen, nicht behandlungsbeschränkend und während der Gabe von Enspryng reversibel waren.

Die ALT- und AST-Werte sollten in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 4 Wochen kontrolliert werden, anschliessend 1 Jahr lang alle 3 Monate und danach der klinischen Indikation entsprechend. Bzgl. Empfehlungen zur Beendigung der Behandlung siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen».

Neutrophilenzahl

Infolge der Behandlung mit Enspryng ist es zu verringerten Neutrophilenzahlen gekommen. Bei 9,6 % unter Enspryng und bei 5,4 % der Patienten unter Placebo trat eine Neutropenie vom Grad 3 und 4 auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Neutrophilenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und je nach klinischer Indikation auch danach überwacht werden. Empfehlungen im Hinblick auf die Unterbrechung der Therapie: siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Arzneimittelmissbrauch und –abhängigkeit

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit durchgeführt. Die verfügbaren Daten lassen jedoch nicht erkennen, dass die Behandlung mit Enspryng zu einer Abhängigkeit führt.

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Malignome

Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Malignitäten erhöhen.

Die Auswirkung einer Behandlung mit Enspryng auf die Entwicklung von malignen Erkrankungen ist nicht bekannt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Biologika können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Vor Therapiebeginn sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zu informieren.

Die erste Injektion muss unter Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson erfolgen.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

IL-6 Rezeptor Inhibitoren können das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sollten daher regelmässig kontrolliert werden (EKG, Blutdruckmessung).

Lipidparameter

Erhöhungen der Triglyceride und des Cholesterins (Lipidparameter) wurden bei mit Enspryng behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit erhöhten Lipidparametern sollten entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.

Aktivierung des Komplementsystems

Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren kann es zu einer Aktivierung des Komplementsystems kommen. Basierend auf den bisherigen klinischen Daten konnte ein derartiger Effekt unter Enspryng nicht beobachtet werden. Auf Grund der limitierten Daten kann das diesbezüglich Risiko für Enspryng jedoch nicht sicher beurteilt werden.

Demyelinisierende ZNS Erkrankungen

Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren wurde das Auftreten von anderen entzündlichen ZNS Erkrankungen beobachtet. Es sollte auf Symptome geachtet werden, die auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Auf Grund der limitierten Daten kann das diesbezügliche Risiko für Enspryng jedoch nicht sicher beurteilt werden.

Divertikel-/Darm-Perforation

Bei einer Behandlung mit IL-6 Rezeptor Inhibitoren von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurde das Auftreten von Divertikel- und Darm-Perforationen beobachtet. In den pivotalen Studien mit Enspryng wurden Patienten mit anamnestisch bekannter Divertikulitis ausgeschlossen. Ein erhöhtes Risiko für Divertikel-/Darm-Perforation wie dies bei anderen Inhibitoren des IL-6 Rezeptors auftritt, ist unter der Behandlung mit Enspryng nicht auszuschliessen. Enspryng sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.

Interaktionen

Mit Enspryng wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Enspryng eingeleitet wird.

Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Enspryng kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Enspryng auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.

In Analysen der Populationspharmakokinetik wurden keine Auswirkungen von AZA, Kortikosteroiden oder MMF auf die Clearance von Enspryng festgestellt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enspryng bei Schwangeren vor.

Studien bei Affen zeigten keine direkte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Entwicklung des Föten und postnatale Entwicklung. Bei Tieren passiert Satralizumab die Plazentaschranke und bei Nachkommen von Tieren, die mit Satralizumab behandelt worden waren, standen einige Befunde möglicherweise mit der pharmakologischen Wirkung auf IL-6 in Zusammenhang (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Enspryng darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fötus. Da Satralizumab die Plazentaschranke passiert, kann bei Kindern von mit Enspryng behandelten Frauen ein erhöhtes Infektionsrisiko bestehen; bei der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an diese Kinder ist Vorsicht geboten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode während der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der letzten Enspryng Dosis in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Enspryng in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden oder nach Aufnahme systemisch absorbiert wird. Da aber IgGs in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden und präklinisch das Ausscheiden in der Muttermilch nachgewiesen worden ist (siehe Rubrik «Präklinische Daten»), sollten Frauen, die mit Enspryng behandelt werden, nicht stillen. Dabei sollen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten zur Auswirkung von Enspryng auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Tierexperimentelle Studien liessen keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Die verfügbaren Daten lassen jedoch nicht erkennen, dass die Behandlung mit Enspryng die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit einer IST wurde anhand von Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (BN40900 und BN40898) bewertet, in denen 63 Patienten eine Enspryng-Monotherapie und 41 Patienten eine Therapie mit Enspryng in Kombination mit IST erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Exposition der Patienten gegenüber Satralizumab betrug in der doppelblinden kontrollierten Phase in den beiden Studien BN40900 und BN40898 jeweils ungefähr 2 Jahre. Die mediane Placeboexposition betrug ungefähr 1 Jahr.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Kopfschmerz, Arthralgie, Leukopenie und injektionsbedingte Reaktionen.

Die verfügbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Enspryng exponierten Patienten als auch der Länge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende UAW im Studienprogramm unerkannt bleiben. Mögliche Klasseneffekte mit anderen IL-6 Rezeptor Inhibitoren wie z.B. Darmperforationen, opportunistische Infekte einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis-B Reaktivierung, Erhöhung des kardiovaskuären Risikos, Aktivierung des Komplementsystems, demyelinisierende Erkrankungen, sowie Malignome sind nicht auszuschliessen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

In Tabelle 3 sind die UAWs zusammengefasst, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST in klinischen Studien berichtet wurden. In beiden klinischen Studien wurden die Patienten in den Enspryng-Gruppen länger behandelt als die Patienten in der Placebo-Gruppe (oder in der Gruppe, in der das Placebo in Kombination mit IST angewendet wurde). UAWs aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 3: Zusammenfassung von UAWs bei Patienten, die in klinischen Studien mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt wurden

Unerwünschte Wirkungen (MedDRA)

Anzahl Patienten (%)

Häufigkeits-kategorie bei Enspryng

Enspryng

n = 104

Placebo1

n = 74

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Harnwegsinfekte

18 (17,3 %)

15 (20,3 %)

Sehr häufig

Infektionen der oberen Atemwege

20 (19,2 %)

12 (16,2 %)

Sehr häufig

Nasopharyngitis

19 (18,3 %)

8 (10,8 %)

Sehr häufig

Influenza

5 (4,8 %)

6 (8,1 %)

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

20 (19,2 %)

8 (10,8 %)

Sehr häufig

Migräne

4 (3,8 %)

0

Häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Injektionsbedingte Reaktionen

13 (12,5 %)

7 (9,5 %)

Sehr häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie

14 (13,5 %)

1 (1,4 %)

Sehr häufig

Steifigkeit des Bewegungsapparats

5 (4,8 %)

0

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlag

9 (8,7 %)

3 (4,1 %)

Häufig

Pruritus

6 (5,8 %)

1 (1,4 %)

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen

Insomnie

6 (5,8 %)

1 (1,4 %)

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödem, peripher

5 (4,8 %)

0

Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hypofibrinogenämie

3 (2,9 %)

0

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Rhinitis, allergisch

4 (3,8 %)

0

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperlipidämie

14 (13,5 %)

9 (12,2 %)

Sehr häufig

Untersuchungen

Leukopenie

14 (13,5 %)

4 (5,4 %)

Sehr häufig

Hyperbilirubinämie

2 (1,9 %)

0

Häufig

Anstieg des Körpergewichts

5 (4,8 %)

2 (2,7 %)

Häufig

Thrombopenie

4 (3,8 %)

2 (2,7 %)

Häufig

Erhöhung der Transaminasen

7 (6,7 %)

6 (8,1 %)

Häufig

 

1 Placebo oder Placebo in Kombination mit IST

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Injektionsbedingte Reaktionen (IRRs)

Die IRRs, die bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST berichtet wurden, waren überwiegend leicht bis mittelschwer und traten meist innerhalb von 24 Stunden nach den Injektionen auf. Die am häufigsten berichteten systemischen Symptome waren Diarrhoe und Kopfschmerz. Die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Wärmegefühl, Erythem, Juckreiz, Hautausschlag und Schmerzen. Keine der injektionsbedingten Reaktionen erforderte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Dosisgabe.

Infektionen

Um der längeren Behandlungsdauer in der Satralizumabgruppe gegenüber der Placebogruppe Rechnung zu tragen, erfolgen die Angaben zu Infektionen nicht nur in Prozent, sondern zusätzlich in Ereignissen pro 100 PJ (Ereignisse, die bei 100 Patienten nach einem Jahr Behandlung auftreten).

In der Studie mit Enspryng als Monotherapie betrugen die Häufigkeiten von Infektionen bei mit Enspryng behandelten Patienten 99,8 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 82,4; 119,8) bzw. 34/63 Patienten [54,0 % (95 %-KI: 40,94 %; 66,61 %)] im Vergleich zu 162,6 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 125,8; 206,9) bzw. 14/32 Patienten [43,8 % (95 %-KI: 26,36 %; 62,34 %)] bei den Patienten in der Placebogruppe. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 5,2 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 1,9; 11,3) bzw. 6/63 Patienten [9,5 % (95 %-KI: 3,58 %; 19,59 %)] bei mit Enspryng behandelten Patienten im Vergleich zu 9,9 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 2,7; 25,2) bzw. 3/32 Patienten [9,4 % (95 %-KI: 1,98 %; 25,02 %)] bei den Patienten in der Placebogruppe.

Bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng in Kombination mit einer IST betrugen die Häufigkeiten von Infektionen 132,5 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 108,2; 160,5) bzw. 28/41 Patienten [68,3 % (95 %-KI: 51,91 %; 81,92 %)] im Vergleich zu 149,6 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 120,1; 184,1) bzw. 26/42 Patienten [61,9 % (95 %-KI: 45,64 %; 76,43 %)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 2,6 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 0,3; 9,2) bzw. 2/41 Patienten [4,9 % (95 %-KI: 0,60 %; 16,53 %)] im Vergleich zu 5,0 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 1,0; 14,7) bzw. 3/42 Patienten [7,1 % (95 %-KI: 1,50 %; 19,48 %)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten.

Anstieg des Körpergewichts

Im Zeitraum der doppelverblindeten Behandlung wurde ein Anstieg des Körpergewichts um ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert bei 26,0 % der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 6,8 % der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet. Ein Anstieg des Körpergewichts um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 3,8 % der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 2,7 % der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet.

Laboranomalien

Neutrophile

In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 31,7 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 21,6 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Neutrophilenzahlen gemessen. Die Verringerung der Neutrophilenzahlen war meistens vorübergehend oder intermittierend.

Von den Patienten im Enspryng-Arm hatten 9,6 % einen Neutrophilenwert unter 1 x 109/l, verglichen mit 5,4 % im Placebo-Arm oder im Placebo-plus-IST-Arm, was zeitlich nicht mit schwerwiegenden Infektionen einherging.

Thrombozyten

In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 24,0 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 9,5 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Thrombozytenzahlen gemessen. Die verringerten Thrombozytenzahlen waren nicht mit Blutungsereignissen verbunden.

Die Verringerung der Thrombozytenzahlen war vorübergehend und lag nicht unter 75 x 109/l. Bei keinem Patienten fiel der Thrombozytenwert auf ≤50 x 109/l.

Leberenzyme

In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 27,9 % bzw. 18,3 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 12,2 % bzw. 13,5 % der Patienten, die das Placebo (allein bzw. kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte gemessen. Die Erhöhungen lagen meist unter dem 3-Fachen der ONG, waren vorübergehend und ohne Unterbrechung der Enspryng-Gabe reversibel.

ALT- oder AST-Erhöhungen > 3 x ONG traten bei 2,9 % bzw. 1,9 % der mit Enspryng als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST behandelten Patienten auf, gingen aber nicht mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins einher. Bei einem Patienten, der Enspryng in Kombination mit einer IST erhielt, wurden 4 Wochen nach Therapiebeginn ALT-Erhöhungen > 5 x ONG gemessen, die sich nach dem Absetzen von Enspryng normalisierten.

Lipidwerte

In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 10,6 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 1,4 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf über 7,75 mmol/l gemessen. Bei 20,2 % der mit Enspryng behandelten Patienten traten Erhöhungen der Triglyzeride auf über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 10,8 % der Patienten bei Placebogabe. Die Erhöhungen der Lipidwerte erforderten keine Dosisunterbrechung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung bei Patienten mit Neuromyelitis-Optica (NMO) oder NMOSD berichtet. Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten mit NMO oder NMOSD vor.

Anzeichen und Symptome

In einer Phase-I-Studie erhielten gesunde erwachsene Probanden subkutan eine Einzeldosis von bis zu 240 mg Enspryng, ohne dass schwerwiegende oder schwere unerwünschte Ereignisse auftraten.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und symptomorientiert behandelt werden. Bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

L04AC19

Wirkungsmechanismus

Satralizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper (mAk), der an löslichen und membrangebundenen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet und dadurch die IL-6 vermittelte Signalübertragung durch diese Rezeptoren verhindert.

IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das von einer Vielzahl von Zelltypen gebildet wird und an verschiedenen Entzündungsprozessen beteiligt ist, beispielsweise an der Aktivierung von B-Zellen, der Differenzierung von B-Zellen zu Plasmablasten und bei der Produktion von Autoantikörpern, bei der Aktivierung und Differenzierung von Th17-Zellen, bei der Hemmung regulatorischer T-Zellen und bei Veränderungen der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke. Die IL-6-Spiegel im Liquor und im Serum von Patienten mit NMO und NMOSD sind während Phasen mit aktiver Krankheit erhöht. Einige IL-6-Funktionen werden mit der Pathogenese von NMO und NMOSD in Verbindung gebracht, darunter die Bildung pathologischer Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4), ein Wasserkanalprotein, das hauptsächlich von Astrozyten im ZNS exprimiert wird.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien mit Enspryng bei NMO und NMOSD wurden Verringerungen der Werte für das C-reaktive Protein (CRP), Fibrinogen und Komplement (C3, C4 und CH50) festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enspryng wurden in zwei klinischen Pivotstudien der Phase III (BN40898 und BN40900) bei Patienten mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMO (Kriterien in Wingerchuk 2006) oder mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver NMOSD (Kriterium in Wingerchuk 2007) beurteilt. Rückblickend erfüllten diese Patienten auch die neuesten, vom internationalen Gremium für die Diagnose von NMO vorgeschlagenen Kriterien (Wingerchuk et al. 2015). Die Auswirkungen von Enspryng wurden bei erwachsenen Patienten (in den Studien BN40898 und BN40900) und bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren, insgesamt N = 7 (N = 4 Enspryng, N = 3 Placebo) in der Studie BN40898) untersucht. Der Einschluss erwachsener NMO-Patienten, die AQP4-IgG-seronegativ waren, war in beiden Studien auf ungefähr 30 % beschränkt, damit das Studienkollektiv das reale NMO-Patientenkollektiv widerspiegelte.

Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war in beiden Studien die Zahl der prüfplangemäss definierten Rezidive (PDRs), basierend auf einer vorab festgelegten Verschlechterung der Ergebnisse der EDSS (Expanded Disability Status Scale) und des FSS (Functional System Scores), die von einem unabhängigen CEC (Clinical Endpoint Committee) bestätigt wurden. Der primäre Endpunkt für die Analyse war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten, vom CEC bestätigten PDR mit EDSS/FSS-Beurteilung innerhalb von 7 Tagen nach Meldung der Symptome durch den Patienten (adjudiziertes Rezidiv).

Studie BN40898 (SA-307JG bzw. SAkuraSky)

Die Studie BN40898 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Enspryng in Kombination mit einer stabilen IST (OKs bis zu 15 mg/Tag [Prednisolonäquivalent], AZA bis zu 3 mg/kg/Tag oder MMF bis zu 3'000 mg/Tag; Jugendliche erhielten eine Kombination aus AZA und OKs oder MMF und OKs). An der Studie nahmen 83 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative Patienten (darunter 7 Jugendliche) teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutaner Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.

Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika des Studienkollektivs sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die Studie war ereignisgesteuert und die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete, nachdem 26 adjudizierte Rezidive aufgetreten waren. Patienten, bei denen während der doppelverblindeten (DB) Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat, die aufgrund eines Rezidivs eine Rescue-Therapie erhielten oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die offene Erweiterungsphase (open-label extension – OLE) aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.

Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangscharakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40898

Studienname

Studie BN40898 (AQP4-IgG-seropositiv: n = 55; ITT**: n = 83)

Studiendesign

Studienpopulation

Jugendliche und erwachsene Patienten mit NMO oder NMOSD mit stabiler Behandlung mit einer IST

Alter 12-74 Jahre, ≥2 Rezidive in den letzten 2 Jahren vor dem Screening (mit mindestens einem Rezidiv in den 12 Monaten vor dem Screening), EDSS 0 bis 6,5

Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit

Ereignisgesteuert (26 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive)

Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 139,4 Wochen, Placebo 40,2 Wochen (in ITT Enspryng 115,1 Wochen, Placebo 42,5 Wochen)

Behandlungsgruppen, 1:1 Randomisierung

Gruppe A: 120 mg Enspryng s. c.

Gruppe B: Placebo

Ausgangscharakteristika der AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Enspryng + IST (n = 27)

Placebo + IST (n = 28)

Diagnose, n (%):

 

 

NMO

19 (70,4)

14 (50,0)

NMOSD

8 (29,6)

14 (50,0)

Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung)

44,4 (15,7)

43,4 (12,9)

(min.-max.)

(13 – 73)

(14 – 65)

Ältere Patienten (≥65 Jahre), n (%)

3 (11,1)

1 (3,6)

Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), n (%)

1 (3,7)

2 (7,1)

Geschlechterverteilung, n (%) männlich/ n (%) weiblich

0 / 27 (100)

0 / 28 (100)

Immunsuppressive Therapie (IST), n (%):

 

 

Orale Kortikosteroide (OKs)

14 (51,9)

13 (47,4)

Azathioprin (AZA)

11 (40,7)

11 (39,3)

Mycophenolatmofetil (MMF)

1 (3,7)

3 (10,7)

AZA + OKs*

0

0

MMF + OKs*

1 (3,7)

1 (3,6)

 

* Kombination für jugendliche Patienten zulässig

** Intention-To-Treat (ITT)

Studie BN40900 (SA-309JG bzw. SAkuraStar)

Die Studie BN40900 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung einer Enspryng-Monotherapie im Vergleich zu einem Placebo. An der Studie nahmen 95 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative erwachsene Patienten teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutane Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.

Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 5 dargestellt.

Die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten. Patienten, bei denen während der DB-Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die OLE-Phase aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.

Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40900

Studienname

Studie BN40900 (AQP4-IgG-seropositiv: n = 64; ITT: n = 95)

Studiendesign

Studienpopulation

Erwachsene Patienten mit NMO oder NMOSD

Alter 18-74 Jahre, ≥1 Rezidiv oder erste Attacke in den letzten 12 Monaten vor dem Screening, EDSS 0 bis 6,5. Die Patienten hatten entweder eine Vorbehandlung zur Verhinderung eines NMOSD-Rezidivs erhalten oder waren unbehandelt.

Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit

Ereignisgesteuert (44 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive oder 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt)

Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 96,7 Wochen, Placebo 60,1 Wochen (in ITT: Enspryng 95,4 Wochen, Placebo 60,5 Wochen)

Behandlungsgruppen, 2:1 Randomisierung

Monotherapie:

Gruppe A: 120 mg Enspryng s. c.

Gruppe B: Placebo

Ausgangscharakteristika der AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Enspryng (n = 41)

Placebo (n = 23)

Diagnose, n (%):

 

 

NMO

26 (63,4)

15 (65,2)

NMOSD

15 (36,6)

8 (34,8)

Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung)

46,0 (12,0)

40,1 (11,5)

(min.-max.)

(22 – 70)

(20 – 56)

Ältere Patienten (≥65 Jahre), n (%)

1 (2,4)

0

Geschlechterverteilung,

n (%) männlich/ n (%) weiblich

10 (24,4) / 31 (75,6)

1 (4,3) / 22 (95,7)

 

Primäre Wirksamkeit - doppelverblindete Phase

In der ITT Population führte die Behandlung mit Enspryng zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 62 % (Hazard Ratio [HR] [95 %-KI]: 0,38 [0,16-0,88]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) bei Anwendung in Kombination mit einer stabilen IST (Studie BN40898), und bei Anwendung als Monotherapie ergab sich eine Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 55 % (HR [95 %-KI]: 0,45 [0,23-0,89]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) (Studie BN40900), jeweils im Vergleich zum Placebo.

Der stärkste Teilgruppeneffekt wurde bei den AQP4-IgG seropositiven Patienten beobachtet. Bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten war das relative Risiko des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs in Studie BN40898 um 79 % reduziert (HR [95 %-KI]: 0,21 [0,06-0,75]) und in Studie BN40900 um 74 % (HR [95 %-KI]: 0,26 [0,11-0,63]). Nach 48 Wochen waren 91,5 % und 82,9 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben. Nach 96 Wochen waren 91,5 % und 76,5 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben (siehe Tabelle 6 und Abb. 1 und 2). Wurden Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 kombiniert, führte die Behandlung mit Enspryng mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Verringerung des Risikos um insgesamt 75 % (HR [95 %-KI]; 0,25 [0,12-0,50]). Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv in der Gruppe der AQP4-IgG-seronegativen Patienten zwischen solchen, die Enspryng mit oder ohne IST erhielten, und solchen, die ein Placebo mit oder ohne IST erhielten, beobachtet (BN40898 und BN40900 kombiniert: HR [95 %-KI]: 0,97 [0,41-2,33]).

Tabelle 6: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in den Studien BN40898 und BN40900 bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

 

BN40898

BN40900

 

Enspryng

+ IST

Placebo

+ IST

Enspryng

Placebo

Primärer Endpunkt bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Anzahl der AQP4-IgG-seropositiven Patienten (n)

27

28

41

23

Risiko Verminderung (Individuelle Studien)

79 %

(HR: 0,21; 95 %-KI: 0,06; 0,75; p = 0,0086)

74 %

(HR: 0,26; 95 %-KI: 0,11; 0,63; p = 0,0014)

Risiko Verminderung (gepoolte Analyse)

75 %

(HR: 0,25; 95 %-KI: 0,12; 0,50; p: <0,0001)

Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 48 Wochen

91,5 %

(95 %-KI: 69,64; 97,83)

59,9 %

(95 %-KI: 36,25; 77,25)

82,9 %

(95 %-KI: 67,49; 91,47)

55,4 %

(95 %-KI: 32,96; 73,08)

Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 96 Wochen

91,5 %

(95 %-KI: 69,64; 97,83)

53,3 %

(95 %-KI: 29,34; 72,38)

76,5%

(95 %-KI: 59,22; 87,21)

41,1 %

(95 %-KI: 20,76; 60,41)

 

Abb. 1: Studie BN40898: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patient

Bild 1

Abb. 2: Studie BN40900: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Bild 3

Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte die annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive (Adjudicated Relapse Rate – ARR) im Vergleich zum Placebo in der Studie BN40898 um 88 % und in der Studie BN40900 um 90 % (Tabelle 7).

Tabelle 7: Annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive während der doppelverblindeten Phase (Negativ-Binomial-Regressionsmodel)

 

BN40898

BN40900

Gepoolt

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

AQP4-IgG seropositive Patienten

N = 28

N = 27

N = 23

N = 41

N = 51

N = 68

Patienten mit Rezidiv

12

3

13

9

25

12

Angepasste annualisierte Rezidivrate

0,520

0,063

2,853

0,275

1,339

0,136

Relative ARR-Verringerung (Ratenverhältnis)

88 %

(RR: 0,122; 95 % KI: 0,027; 0,546; p = 0,0039)

90 %

(RR: 0,096; 95 % KI: 0,020; 0,473; p = 0,0086)

90 %

(RR: 0,102; 95 % KI: 0,034; 0,301; p = 0,0002)

 

Im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, benötigten mit Enspryng behandelte, AQP4-IgG-seropositive Patienten seltener eine Rescue-Therapie (etwa Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und/oder Apherese [einschl. Plasmapherese und Plasmaaustausch]), und zwar um 61 % in der Studie BN40898 und um 74 % in der Studie BN40900 (Tabelle 8).

Tabelle 8: Rückgriff auf eine Rescue-Therapie bei Patienten mit Rezidiv während der doppelverblindeten Phase

 

BN40898

BN40900

Gepoolt

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

AQP4-IgG seropositive Patienten

N = 28

N = 27

N = 23

N = 41

N = 51

N = 68

Patienten mit Rescue-Therapie

18 (64,29 %)

11 (40,74 %)

14 (60,87 %)

13 (31,71 %)

32 (62,75 %)

24 (35,29 %)

Risikoreduktion (Odds Ratio)

61 %

(OR: 0,3930; 95 % KI: 0,1343; 1,1502 p = 0,0883)

74 %

(OR: 0,2617; 95 % KI: 0,0862; 0,7943; p = 0,0180)

66 %

(OR: 0,3430; 95 % KI: 0,1614; 0,7289; p = 0,0054)

 

Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte im Vergleich zum Placebo das Risiko eines schweren Rezidivs (definiert als EDSS-Anstieg um ≥2 Punkte gegenüber der vorgängigen EDSS-Bewertung) in der Studie BN40898 um 85 % und in der Studie BN40900 um 79 % (Tabelle 9).

Tabelle 9: Zeit bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der doppelverblindeten Phase

 

BN40898

BN40900

Gepoolt

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

AQP4-IgG seropositive Patienten

N = 27

N = 27

N = 23

N = 41

N = 50

N = 68

Patienten mit Ereignis

6 (22,2 %)

1 (3,7 %)

5 (21,7 %)

3 (7,3 %)

11 (22,0 %)

4 (5,9 %)

Risikoreduktion

85 % (HR: 0,15; 95 % KI: 0,02; 1,25; p = 0,0441)

79 % (HR: 0,21; 95 % KI: 0,05; 0,91; p = 0,0231)

82 % (HR: 0,18; 95 % KI: 0,06; 0,58; p = 0,0015)

 

Die Behandlung von AQP4-IgG-seropositiven Patienten mit Enspryng verringerte das Risiko einer Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert in der Studie BN40898 um 65 % und in der Studie BN40900 um 66 % verglichen mit der Placebobehandlung (Tabelle 10).

Tabelle 10: Zeit bis zur Verschlechterung der Scores auf der erweiterten Skala zur Beurteilung des Behinderungsstatus (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* in der doppelblinden Phase (AQP4-IgG-seropositive Patienten)

 

BN40898

BN40900

Kombiniert

 

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

Placebo

Enspryng

AQP4-IgG-seropositive Patienten

N = 27

N = 28

N = 23

N = 41

N = 50

N = 69

Patienten mit einem Ereignis

12 (44,4 %)

5 (17,9 %)

11 (47,8 %)

11 (26,8 %)

23 (46,0 %)

16 (23,2 %)

Risikoreduzierung

65 % (HR: 0,35; 95%-KI: 0,12; 1,00; p = 0,0407)

66 % (HR: 0,34; 95%-KI: 0,14; 0,82; p = 0,0124)

69 % (HR: 0,31; 95 %-KI: 0,16; 0,59; p = 0,0002)

 

 

* Eine Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert war definiert als: a) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥2 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von 0, b) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥1 Punkt(e) bei Patienten mit einem Anfangsscore von 1 bis 5, c) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥0,5 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von ≥5,5.

Offene Erweiterungsphase

Analysen langfristiger Daten, darunter jener aus der laufenden offenen Erweiterungsphase (beruhend auf Rezidiven, die mit einer Rescue-Therapie behandelt wurden), ergaben, dass 58 % bzw. 73 % der mit Enspryng behandelten, AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120-wöchiger Behandlung rezidivfrei blieben, wenn Enspryng als Add-on- oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Insgesamt liegen für die Behandlung mit Enspryng über 2 Jahre hinaus nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Abb. 3: Studie BN40898: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Bild 5

Abb. 4: Studie BN40900: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Bild 7

Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt und Wirksamkeit bei jugendlichen Patienten (Studie BN40898)

Das mittlere Alter der 7 jugendlichen Patienten, die während der doppelblinden Phase in die Studie BN40898 aufgenommen wurden, betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht betrug 79,6 kg. Die meisten dieser jugendlichen Patienten waren weiblich (n = 6). Vier Patienten waren weiss, 2 Patienten waren schwarz/Afroamerikaner und 1 Patient war asiatisch. Drei der 7 (42,9 %) jugendlichen Patienten waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Enspryng-Gruppe). In der Doppelblindphase trat bei 1 von 3 Jugendlichen in der Placebo-Gruppe und bei 1 von 4 Jugendlichen in der Enspryng-Gruppe ein adjudiziertes Rezidiv auf. Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt, die Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv, in dieser Teilgruppe nicht berechnet.

Weitere Informationen

Immunogenität

In der Phase-III-Studie BN40898 (Kombination mit IST) und in der Phase-III-Studie BN40900 (Monotherapie) wurden bei 41 % bzw. 71 % der Patienten, die in der Doppelblindphase Enspryng erhielten, Anti-Arzneistoff-Antikörper (ADAs) festgestellt. Inwieweit diese ADAs fähig sind, die Enspryng-Bindung zu neutralisieren, ist nicht bekannt.

Die Exposition war bei ADA-positiven Patienten geringer, es gab jedoch keine Auswirkungen der ADAs auf die Sicherheit und keine Auswirkungen wurden auf die Wirksamkeit oder pharmakodynamische Marker, die auf eine Bindung an Zielmoleküle hindeuten, festgestellt.

Die Behandlung mit Satralizumab führte in den Phase-III-Studien zu einer ähnlichen Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs bei den Patienten, trotz jeweils unterschiedlicher Häufigkeiten des Vorhandenseins von ADAs. Patienten mit höherem Körpergewicht und geringerer Exposition entwickelten mit höherer Wahrscheinlichkeit ADAs (unabhängig von der Basisbehandlung mit IST), der Behandlungseffekt war jedoch in allen Körpergewichtsgruppen vergleichbar, wenn die Anwendung entweder in Kombination mit IST oder als Monotherapie erfolgte.

Die empfohlene Dosis ist für alle Patienten geeignet und bei Patienten, die ADAs entwickeln, ist weder eine Unterbrechung noch eine Änderung der Dosis erforderlich.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Enspryng wurde bei japanischen und kaukasischen gesunden Probanden und bei Patienten mit NMO und NMOSD beschrieben. Die Charakterisierung der Pharmakokinetik bei Patienten mit NMO und NMOSD bei Anwendung der empfohlenen Dosis erfolgte anhand von Populationspharmakokinetischen Analysen.

Der zeitabhängige Verlauf der Konzentration von Enspryng bei Patienten mit NMO oder NMOSD konnte durch ein Zweikompartiment-Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und zielvermittelter (Michaelis-Menten-Kinetik) Elimination und subkutaner (SC)-Absorption erster Ordnung beschrieben werden. Enspryng-Clearance- und -Volumenparameter wurden allometrisch nach Körpergewicht skaliert (anhand einer Power-Funktion mit dem festen Power-Koeffizienten von 0,75 bzw. 1 für Clearance- bzw. Volumenparameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariante, wobei Clearance und Vc (zentrales Verteilungsvolumen) bei Patienten mit einem Gewicht von 123 kg (97,5tes Perzentil der Gewichtsverteilung) im Vergleich zu einem 60 kg schweren Patienten um 71,3 % bzw. 105 % anstiegen.

Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach der Aufsättigungsphase (8 Wochen) mit folgenden Werten für Cmin, Cmax und AUC (Mittelwert (± Std.-Abw.)) erreicht: Cmin: 28,5 (10,2) µg/ml, Cmax: 42,7 (11,9) µg/ml und AUC: 1020 (313) µg.ml/Tag. Die Pharmakokinetik wurde durch die Basisimmuntherapie nicht beeinflusst (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Absorption

Der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante von Enspryng betrug 0,251 1/Tag (95 %-KI: 0,216-0,285), was einer Absorptionshalbwertszeit von ungefähr 3 Tagen bei Anwendung der empfohlenen Dosis entspricht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4 %, 95 %-KI: 79,5-95,3 %).

Distribution

Enspryng unterliegt einer biphasischen Distribution. Das zentrale Distributionsvolumen betrug 3,46 l (95 %-KI: 3,21-3,97), das periphere Distributionsvolumen 2,07 l (95 %-KI: 1,78-2,59). Die interkompartmentale Clearance betrug 0,336 l/Tag (95 %-KI: 0,261-0,443).

Metabolismus

Der Metabolismus von Enspryng wurde nicht direkt untersucht. Es wird angenommen, dass Enspryng, katabolisch eliminiert wird.

Elimination

Die Clearance von Enspryng ist konzentrationsabhängig. Die lineare Clearance beträgt schätzungsweise 0,0601 l/Tag (95 %-KI: 0,0524-0,0695) und macht etwa die Hälfte der Gesamtclearance im Steady-State bei Anwendung der empfohlenen Dosis bei Patienten mit NMO und NMOSD aus. Auf der Basis von kombinierten Daten aus den Phase-3-Studien beträgt die damit zusammenhängende terminale t1/2 ungefähr 30 Tage (Bereich 22-37 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen

In Analysen der Populationspharmakokinetik bei erwachsenen Patienten mit NMO oder NMOSD wurden keine Effekte des Alters, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Satralizumab gefunden. Wenngleich das Körpergewicht Einfluss auf die Pharmakokinetik von Satralizumab hatte, bestehen keine Empfehlungen zur Anpassung der Dosis, um diesen demografischen Merkmalen Rechnung zu tragen.

Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch 22 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min und ≥50 ml/min) teil. Wie aufgrund der bekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab zu erwarten war, war die PK bei diesen Patienten nicht beeinträchtigt, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die PK von Satralizumab bei Patienten über 65 Jahren zu untersuchen. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch Patienten mit NMO oder NMOSD im Alter zwischen 65 und 74 Jahren teil.

Analysen der Populationspharmakokinetik basierend auf Daten dieser Patienten zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die PK von Satralizumab hatte.

Kinder und Jugendliche

Daten von 8 jugendlichen Patienten [13-17 Jahre], bei denen das Dosierungsregime für Erwachsene angewendet worden war, zeigen, dass sich die Populations-PK-Parameter von Satralizumab nicht signifikant von denen bei Erwachsenen unterscheiden.

Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie / Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Präklinische Studien an Affen, einer Responder-Spezies mit Kreuzreaktivität gegenüber Satralizumab, liessen basierend auf der Sicherheitspharmakologie und auf Toxizitätsendpunkten keine besonderen Gefährdungen für den Menschen erkennen. Bei einmal wöchentlicher wiederholter subkutaner Verabreichung von bis zu 50 mg Satralizumab pro kg an Cynomolgus-Affen in 4- und 26-wöchigen Toxizitätsstudien wurden keine adversen Effekte beobachtet. Die einzige relevante Änderung in diesen Studien war ein Anstieg des IL-6-Spiegels im Blut, der als Ergebnis der pharmakologischen Wirkung (Blockade des IL-6R) von Satralizumab betrachtet wurde. Die Behandlung mit Satralizumab löste bei den meisten behandelten Tieren eine Immunantwort mit Anti-Arzneistoff-Antikörpern aus, was jedoch die pharmakologische Antwort nicht beeinflusste und nicht zu unerwünschten Ereignissen führte.

Gentoxizität

Es wurden keine Studien zur Feststellung des gentoxischen Potenzials von Satralizumab durchgeführt. Es ist nicht davon auszugehen, dass Antikörper Auswirkungen auf die DNA haben.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Satralizumab durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Cynomolgus-Affen zur chronischen Toxizität wurden keine proliferativen Läsionen festgestellt.

Fertilität

Bei Affen hatte die Langzeitgabe von Satralizumab keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane.

Reproduktionstoxizität

Die Behandlung von trächtigen Cynomolgus-Affen mit bis zu 50 mg Satralizumab pro kg pro Woche bis zur Geburt bewirkte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Muttertiere, die Entwicklung des Fötus, den Ausgang der Trächtigkeit oder das Überleben und die Entwicklung der Jungtiere, einschliesslich der Lernfähigkeit. Die Antikörperreaktion auf ein T-Zell-abhängiges Antigen war in Nachkommen von Satralizumab-behandelten Tieren niedriger als in Nachkommen von Kontrolltieren, was wahrscheinlich in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung auf IL-6 steht.

Die Nachkommen Satralizumab-behandelter Muttertiere wiesen eine systemische Exposition auf und zeigten bis zu 6 Monate nach Geburt erhöhte IL-6-Spiegel im Plasma. Satralizumab wurde in der Milch nachgewiesen (< 0,9 % der jeweiligen Plasmaspiegel des Muttertiers).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Ungeöffnet kann Enspryng aus dem Kühlschrank entnommen und wieder darin zurückgestellt werden, falls dies erforderlich ist. Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ohne Kühlung (max. 30 °C) sollte eine Dauer von 8 Tagen nicht überschritten werden.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Enspryng ist nur für die Einmalanwendung bestimmt.

Die Fertigspritze vor der Anwendung 30 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur aufbewahren.

Das Arzneimittel nicht injizieren, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Die Fertigspritze und den Nadelschutz auf Beschädigungen überprüfen. Bei Vorhandensein von Rissen oder Defekten nicht verwenden.

Entsorgung von Fertigspritze und Nadelschutz

Folgende Punkte sind bei der Verwendung und Entsorgung der Fertigspritze und des Nadelschutzes unbedingt zu beachten:

·Die Fertigspritze darf auf keinen Fall wiederverwendet werden.

¬∑Die benutzte Spritze sofort nach Gebrauch in einen Entsorgungsbehälter für scharfe und spitze Gegenstände geben.

·Die Fertigspritze und den Nadelschutz nach den vor Ort geltenden Bestimmungen oder den Anweisungen des medizinischen Fachpersonals entsorgen.

·Die Fertigspritze und den Nadelschutz und alle Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem Standort möglich - etablierte «Sammelsysteme».

Zulassungsnummer

67617 (Swissmedic).

Packungen

Enspryng 120 mg/1 ml, Injektionslösung in Fertigspritzen: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2023.