AIPS - Individual search

Zejula

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).

Hilfsstoffe

Kapseln

Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102), Titandioxid (E171) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.

Filmtabletten

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (34.7 mg), Povidon K30, Crospovidon, Siliciumdioxid-Hydrat, Magnesiumstearat.

Überzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, schwarzes Eisenoxid E172.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).

1 Filmtablette enthält 100 mg Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zejula ist indiziert

·als Monotherapie zur Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III bis IV) high-grade serösem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom mit hohem Rezidivrisiko (siehe «Klinische Wirksamkeit») und einer BRCA-Mutation oder einer anderen homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission nach Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

·als Monotherapie zur Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einer pathogenen oder vermutlich pathogenen Keimbahn-BRCA-Mutation und einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zejula muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom

Vor Beginn der Behandlung mit Zejula muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.

Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.

Die Patientinnen sind aufzufordern, die Kapseln oder Tabletten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.

Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation

Vor Beginn der Behandlung mit Zejula erfolgt die Selektion der Patientinnen für die Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom basierend auf der Präsenz einer pathogenen oder vermutlich pathogenen Keimbahn-BRCA-Mutation.

Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.

Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.

Die Patientinnen sind aufzufordern, die Kapseln oder Tabletten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.

Behandlungsdauer

First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom

Es wird empfohlen, die Behandlung 36 Monate fortzusetzen, ausser es kommt vorher zu einer Krankheitsprogression oder zum Auftreten unerwünschter Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können.

Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation

Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können, fortzusetzen.

Vergessen einer Dosis

Wenn die Patientin die Einnahme einer Dosis von Zejula vergisst, soll sie die nächste Dosis zu der normalerweise vorgesehenen Zeit einnehmen.

Dosisanpassung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die empfohlenen Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.

Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Unterbrechung der Behandlung und ihre spätere Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosis empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.

* Wird eine erneute Dosisreduktion auf weniger als 100 mg/Tag erforderlich, ist die Behandlung mit Zejula abzubrechen.

* CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patientinnen

Für ältere Patientinnen (≥65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.

Niereninsuffizienz

Für Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patientinnen mit mässig schwerer Leberinsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Zejula unabhängig vom Körpergewicht und der Thrombozytenzahl einmal täglich 200 mg (s. «Pharmakokinetik»).

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Sicherheit von Zejula nicht bekannt.

Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group)

Es gibt keine klinische Studie für Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zejula bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendungsweise

Zejula wird per os genommen. Zejula kann ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Stillen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte hämatologische Wirkungen

Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate.

In der PRIMA-Studie hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen vor der Behandlung die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/µl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/µl und Hämoglobin ≥10 g/dl. In klinischen Diagnosen und/oder Laborresultaten wurde die Gesamtinzidenz von Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 39 %, 31 % bzw. 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 4 %, 2 % bzw. 2 % der Patientinnen.

Bei Patientinnen, denen eine Zejula-Anfangsdosis aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn verabreicht wurde, wurde Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 21 %, 23 % und 15 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 3%, 3 % bzw. 2 % der Patientinnen.

In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥1'500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥100'000/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.

Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)

Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.

Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sind Antikoagulanzien und Arzneimittel, für die eine Abnahme der Thrombozytenzahl bekannt ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.

Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie

Die Gesamtinzidenz des myelodysplastischen Syndroms/akuter myeloischer Leukämie (MDS/AML) bei Patientinnen, die in klinischen Studien eine Zejula-Monotherapie erhielten, betrug 0,8 % (15/1785), inklusive Fälle mit tödlichem Ausgang. Von diesen 15 Patientinnen wurde 1 Person in der PRIMA-Studie behandelt, 11 Personen in der NOVA-Studie und 3 Personen in der QUADRA-Studie. Weitere Fälle von MDS/AML wurden bei Patientinnen, die in Kombinationsstudien mit Zejula behandelt wurden, und in Postmarketing-Berichten dokumentiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei den Patientinnen in klinischen Studien variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 0,5 Monate und mehr als 4,9 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatten Platin-basierte Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen oder eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatten eine Knochenmarksuppression in der Anamnese.

Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltender hämatologischer Toxizität sollte die Patientin zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn MDS/AML bestätigt wurde, muss Zejula abgesetzt und die Patientin adäquat behandelt werden.

Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise

Während der Behandlung mit Zejula wurde über Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In der NOVA-Studie beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.

Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll während der Behandlung mit Zejula mindestens wöchentlich in den ersten 2 Monaten, dann monatlich im ersten Jahr und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Die Blutdrucküberwachung kann bei geeigneten Patientinnen zuhause erfolgen, mit der Anweisung, bei einem Blutdruckanstieg den Arzt bzw. die Ärztin zu kontaktieren. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

In seltenen Fällen (0,09 % der Patientinnen in klinischen Studien) wurde berichtet, dass unter Niraparib Anzeichen und Symptome auftraten, die mit dem posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) vereinbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das PRES ist eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit folgenden Anzeichen und Symptomen manifestieren kann: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderung des mentalen Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die PRES-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise mittels Magnetresonanztomographie (MRT), gesichert werden. Bei Patientinnen, bei denen das PRES auftritt, werden spezifische symptomatische Behandlungen, einschliesslich einer Hypertoniekontrolle, empfohlen, und Niraparib sollte abgesetzt werden. Zur Sicherheit einer Wiederaufnahme der Niraparib-Therapie bei Patientinnen nach durchgemachtem PRES ist nichts bekannt.

Lactose

Die Zejula Kapseln und Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit den seltenen vererbten Problemen der Galactose-Intoleranz, des Lactase-Mangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht nehmen.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Die Kombination von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Substanzen wurde nicht untersucht.

Die Daten zu Niraparib in Kombination mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln sind begrenzt. Daher ist bei Verwendung von Niraparib in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln Vorsicht angezeigt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Niraparib

Niraparib als Substrat von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)

Niraparib ist in vivo ein Substrat von Carboxylesterasen (CEs) und UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs). Der oxidative Stoffwechsel von Niraparib ist in vivo minimal. Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, für die eine Hemmung (z.B. Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin) oder Induktion von CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) bekannt ist.

Niraparib als Substrat von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)

Niraparib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Wegen seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Transportproteine hemmen, jedoch unwahrscheinlich. Daher ist keine Dosisanpassung von Zejula erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von P-gp (z.B. Amiodaron, Verapamil) oder BCRP (z.B. Osimertinib, Velpatasvir und Eltrombopag) bekannt ist.

Niraparib ist kein Substrat der Gallensalzexportpumpe (BSEP) oder des Multidrug-Resistance-Associated-Proteins 2 (MRP2). Der wesentliche primäre Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, BSEP oder MRP2. Niraparib ist kein Substrat von Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)-1 oder 2, wohingegen M1 ein Substrat beider Enzyme ist.

Niraparib als Substrat der hepatischen Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)

Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3) oder des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OATP1B1 oder -1B3 (z.B. Gemfibrozil, Ritonavir) oder OCT1 (z.B. Dolutegravir) bekannt ist.

Niraparib als Substrat der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)

Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Organo-Kation-Transporters 2 (OCT2). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OAT1 (z.B. Probenecid) oder OAT3 (z.B. Probenecid, Diclofenac) oder OCT2 (z.B. Cimetidin, Chinidin) bekannt ist.

Wirkung von Niraparib auf andere Arzneimittel

Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4)

Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren eines aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzyms, insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.

Obwohl keine Hemmung von CYP3A4 in der Leber zu erwarten ist, wurde die Möglichkeit einer Hemmung von CYP3A4 im Darm bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin).

Hemmung von UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs)

Niraparib übte keine inhibitorische Wirkung auf die UGT-Isoformen (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, und UGT2B7) bis 200 µM in vitro aus. Daher ist das Potenzial für eine klinisch relevante Inhibierung von UGTs durch Niraparib minimal.

Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)

Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Induktoren von CYP3A4. In vitro führt Niraparib in hohen Konzentrationen zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser Wirkung konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP1A2-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).

Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)

Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP oder MRP2. Niraparib führt in vitro zu einer sehr schwachen Hemmung von P-gp-bzw. BCRP, mit einer IC₅₀ von 161 µM bzw. 5,8 µM. Daher ist eine klinisch relevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporters zwar unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Substraten von BCRP (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) kombiniert wird.

Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2, mit einer IC₅₀ von 0,18 µM bzw. ≤0,14 µM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden.

Der wesentliche primäre Metabolit M1 scheint kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 oder MATE1/2 zu sein.

Hemmung hepatischer Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)

Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3).

In vitro ist Niraparib ein schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1), mit einer IC₅₀ von 34,4 µM. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird, z.B. Metformin.

Hemmung der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)

Weder Niraparib noch M1 hemmen den Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder den Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).

Alle klinischen Studien wurden ausschliesslich bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein und während der Einnahme von Zejula keine Schwangerschaft planen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 6 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer hochwirksamen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen gebärfähigen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zejula und während 6 Monaten nach der letzten Dosis eine hochwirksame Kontrazeption anwenden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Während der Einnahme von Zejula und im Monat nach der letzten Dosis ist das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Fertilität

Zum Einfluss von Zejula auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien beobachtete man eine reversible Verminderung der Spermatogenese (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Einnahme von Zejula können die Patientinnen an Schwäche, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Schwindelgefühl leiden. Patientinnen mit derartigen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei den unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade, die bei ≥10 % der 1846 Patientinnen auftraten, die die Zejula-Monotherapie in den gepoolten klinischen Studien erhielten, handelte es sich um Übelkeit, Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Obstipation, Erbrechen, Appetitverlust, Kopfschmerzen, verminderte Thrombozytenzahl, Schlaflosigkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Neutropenie, Durchfall, Husten, Hypertonie, Schwindelgefühl, Rückenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, Asthenie, Harnwegsinfektionen, Arthralgie und erhöhtes Serumkreatinin.

Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion und Obstipation.

Liste der unerwünschten Reaktionen

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden auf Grundlage gepoolter Daten festgestellt, die in allen klinischen Studien bei Patientinnen gewonnen wurden, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.

Die Häufigkeiten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%).

Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%).

Gelegentlich: Panzytopenie.

*Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.

**Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%).

Häufig: Hypokaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%).

Häufig: Depression, Angst, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).

Gelegentlich: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%).

Häufig: Dysgeusie.

Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%).

Selten: Hypertensive Krise.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%).

Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis.

Gelegentlich: Nicht-infektiöse Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%).

Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%).

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%).

Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

In der Patientinnengruppe, die bei Studienbeginn aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl eine Zejula-Anfangsdosis von 200 mg erhielt, war die Häufigkeit der festgestellten

unerwünschten Wirkungen ähnlich oder geringer als die Häufigkeit in der Gruppe, die 300 mg erhielt. Spezielle Angaben zur Häufigkeit von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Beschreibung bestimmter unerwünschter Reaktionen

Die unerwünschten hämatologischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate traten im Allgemeinen frühzeitig nach Beginn der Behandlung mit Niraparib auf, und ihre Inzidenz nimmt im Lauf der Zeit ab.

Thrombozytopenie

In der PRIMA-Studie kam es bei 39 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Thrombozytopenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 0,4 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 22 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 335 Tage) und einer mittleren Dauer von 6 Tagen (Bereich: 1 bis 374 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Thrombozytopenie kam es bei 4 % der Patientinnen.

In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.

In der NOVA-Studie traten bei 48 von 367 (13%) Patientinnen Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie auf. Alle Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Petechien und Hämatomen vom Schweregrad 3, das gleichzeitig mit einer schwerwiegenden Panzytopenie beobachtet wurde. Thrombozytopenien traten häufiger bei Patientinnen auf, deren Thrombozytenausgangswert weniger als 180.000 Zellen/µl betrug. Bei etwa 76% der Patientinnen mit niedrigeren Thrombozytenausgangswerten (< 180.000 Zellen/µl), die Niraparib erhielten, trat eine Thrombozytopenie jeglichen Grades auf, und bei 45 % der Patientinnen wurde eine Thrombozytopenie des Grades 3/4 beobachtet. Eine Panzytopenie wurde bei < 1% der Patientinnen beobachtet, die Niraparib erhielten.

Anämie

In der PRIMA-Studie kam es bei 31 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Anämie der Schweregrade 3-4, gegenüber 2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 80 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 533 Tage) und einer mittleren Dauer von 7 Tagen (Bereich: 1 bis 119 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Anämie kam es bei 2 % der Patientinnen.

In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.

Neutropenie

In der PRIMA-Studie kam es bei 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Neutropenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 29 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 421 Tage) und einer mittleren Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 bis 42 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Neutropenie kam es bei 2 % der Patientinnen.

In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

In klinischen Studien trat MDS/AML bei 1 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen auf, wobei 41% der Fälle tödlich endeten. Die Inzidenz war höher bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die zuvor zwei oder mehr Linien einer Platin-Chemotherapie erhalten hatten, und bei Patientinnen mit gBRCAmut nach 5.6 Jahren Überlebensnachverfolgung. Alle Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie mit Platinwirkstoffen erhalten. Viele hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf gBRCAmut-Trägerinnen. Einige der Patientinnen hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksuppression in der Anamnese.

In der PRIMA-Studie betrug die Inzidenz von MDS/AML 0.8 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 0.4 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten.

In der NOVA-Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Platin-Chemotherapien erhalten hatten, betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 3.5 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.7 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten, bei einem Follow-up von 5.6 Jahren. In den gBRCAmut- und nicht-gBRCAmut-Kohorten betrug die Inzidenz von MDS/AML 6.6 % bzw. 1.7 % bei den Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 3.1 % bzw. 0.9 % bei den Patientinnen, die Placebo erhielten.

Arterielle Hypertonie

In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Hypertonie kam es bei 0 % der Patientinnen.

In der NOVA-Studie trat eine Hypertonie aller Schweregrade bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Die Hypertonie wurde rasch mit einer antihypertensiven Therapie behandelt. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.

Pädiatrischen Populationen

Bei pädiatrischen Patientinnen wurde keine Studie durchgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemein-supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XK02

Wirkungsmechanismus

Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen Aktivität von PARP und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt.

Pharmakodynamik

Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.

Klinische Wirksamkeit

First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom

Bei der PRIMA-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patientinnen (n=733) mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte First line-Chemotherapie randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Zejula oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt wurden. Die Studie beinhaltete eine Anfangsdosis von 200 mg oder 300 mg, die vom Gewicht oder von der Thrombozytenzahl bei Studienbeginn abhängig war. Darüber hinaus umfasste die Studie Patientinnen, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich unabhängig von ihrem Gewicht oder ihrer Thrombozytenzahl erhielten.

Nach Abschluss der Platin-basierten First line-Chemotherapie mit oder ohne Operation wurden die Patientinnen randomisiert. Bevacizumab war zusammen mit der Chemotherapie zulässig.

Patientinnen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer Debulking-Operation, konnten sowohl mit sichtbarem als auch ohne sichtbaren Tumorrest eingeschlossen werden. Patientinnen mit Erkrankungsstadium III und einer vollständigen Zytoreduktion (d.h. kein sichtbarer Tumorrest) nach einer primären Debulking-Operation waren ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde nach bestem Ansprechen während des Frontlinien-Platinregimes (vollständiges vs. partielles Ansprechen), neoadjuvanter Chemotherapie (NACT; ja vs. nein) und Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD; positiv vs. negativ oder nicht ermittelt) stratifiziert. Die Prüfung auf HRD wurde mittels eines HRD-Tests an Tumorgewebe vorgenommen, das bei der Erstdiagnose entnommen wurde. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einer tBRCAm und/oder bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.

Die PRIMA-Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in durchgehenden 28-Tage-Zyklen begonnen (im Folgenden als feste Anfangsdosis oder FAD bezeichnet). Auf Grundlage der retrospektiven Analysen der NOVA-Studie wurde die Anfangsdosis in der PRIMA-Studie durch Änderung 2 des Protokolls abgeändert. Ab diesem Punkt wurde Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥150'000/µL bei Studienbeginn täglich Zejula 300 mg oder Placebo verabreicht. Patientinnen mit einem Körpergewicht <77 kg oder Thrombozytenzahl <150'000/µL bei Studienbeginn erhielten täglich Zejula 200 mg oder Placebo (im Folgenden als individuell angepasste Anfangsdosis oder IAD bezeichnet).

Insgesamt betrug die mittlere Dosisintensität bei Probandinnen, die Zejula erhielten, 181,3 mg/Tag; die mittlere relative Dosisintensität betrug bei diesen Probandinnen 63 %. Bei Patientinnen, die die individuell angepasste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 178,6 mg/Tag und die mittlere relative Dosisintensität bei 66 %. Bei Patientinnen, die die feste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 181,8 mg/Tag, die mittlere relative Dosisintensität bei 61 %.

Der entscheidende Parameter für das Wirksamkeitsergebnis – PFS (progressionsfreies Überleben) – wurde anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1.) durch verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR; blinded independent central review) bestimmt. Das Gesamtüberleben (OS; overall survival) war ein wichtiges sekundäres Ziel. PFS-Tests fanden in hierarchischer Form statt: zuerst an der HR-defizienten Population und anschliessend an der Gesamtpopulation. Das mittlere Alter von 62 Jahren ergab sich aus einem Altersspektrum von 32 bis 85 Jahren bei Patientinnen, die auf Zejula randomisiert wurden, und einem Altersspektrum von 33 bis 88 Jahren bei Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren kaukasisch. 69 % der auf Zejula randomisierten Patientinnen und 71 % der auf Placebo randomisierten wiesen bei Studienbeginn ein ECOG von 0 auf. In der Gesamtpopulation hatten 65 % der Patientinnen eine Erkrankung im Stadium III und 35 % eine Erkrankung im Stadium IV. 67 % der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie. 69 % der Patientinnen zeigten vollständiges Ansprechen auf die Platin-basierte First line-Chemotherapie.

Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei auf Zejula randomisierten Patientinnen gegenüber Placebo in der HR-defizienten Population (Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit – PRIMA-Studie (ermittelt durch BICR)

Bei Patientinnen, denen aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn eine Dosis von 200 oder 300 mg Zejula verabreicht wurde, liess sich eine vergleichbare Wirksamkeit feststellen, mit einer Hazard Ratio von 0,39 (95%-KI [0,22; 0,72]) in der HR defizienten Population.

Innerhalb der HR-defizienten Population wurde in der Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut-Ovarialkarzinom (N = 223) eine Hazard Ratio von 0,40 (95%-KI [0,27; 0,62]) festgestellt. In der Subgruppe der Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 150) betrug die Hazard Ratio 0,50 (95%-KI [0,31; 0,83]).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse ergab die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens bei der HR-defizienten Population eine Hazard Ratio von 0,61 (95%-KI [0,265; 1,388]).

Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Platin-basierte Therapieschemata erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor (PARPi) einschliesslich Niraparib erhalten haben.

Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte non-gBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.

Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).

Die Patientinnen begannen die Behandlung im Zyklus 1/Tag 1 mit 300 mg Niraparib oder dem entsprechenden Placebo, mit täglicher Verabreichung in kontinuierlichen Zyklen zu 28 Tagen. Visiten in der Klinik fanden in jedem Zyklus (4 Wochen ± 3 Tage) statt.

Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.

Die am häufigsten verwendete Dosis bei den mit Niraparib in der Studie NOVA behandelten Patientinnen war 200 mg.

Das progressionsfreie Überleben als primäres Beurteilungskriterium wurde durch eine zentrale, unabhängige, verblindete Evaluation bestimmt gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) oder gemäss den klinischen Befunden, den Symptomen und der Zunahme des Antigens CA-125. Das progressionsfreie Überleben mass man zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung (bis zu 8 Wochen nach dem Ende des Chemotherapie-Schemas) und der Krankheitsprogression oder dem Tod.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Überleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte non-gBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Überlebens definierte man für die non-gBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Überleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der gesamten non-gBRCAmut-Kohorte.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Chemotherapie-freies Intervall (CFI), Zeit bis zur ersten nachfolgenden Behandlung (TFST), progressionsfreies Überleben nach erster nachfolgender Behandlung (PFS2) und Gesamtüberleben (OS).

Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in der Kohorte gBRCAmut (n = 203). Das mittlere Lebensalter war 57 Jahre bei Patientinnen unter Niraparib und 58 Jahre bei Patientinnen unter Placebo. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 86 %) das Ovar; bei den meisten Patientinnen (89 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Histologie. Ein hoher Anteil der Patientinnen hatte 3 oder mehr vorhergehende Chemotherapie-Behandlungslinien erhalten, davon 49 % der Patientinnen unter Niraparib in der Kohorte gBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), weiss (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68 %).

Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95%-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001). Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee, das die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung durchführte.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in NOVA

Analysen des Gesamtüberlebens in NOVA

Analysen des Gesamtüberlebens waren in der NOVA-Studie sekundäre Endpunkte. Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens betrug das mediane OS in der gBRCAmut-Kohorte (n = 203) 40.9 Monate für die mit Niraparib behandelten Patienten im Vergleich zu 38.1 Monaten für die Patienten unter Placebo (HR=0,85; 95% CI: 0,61, 1,20). Die Kohortenreife in der gBRCAmut-Kohorte betrug 76%.

Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Platin-basierten Behandlung und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie): In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 20 Monate für Niraparib und 9,4 Monate für Placebo (HR 0.39, 95%-KI 0.27, 0.56).

Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod: In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 19.1 Monate für Niraparib und 8.6 Monate für Placebo (HR 0.57; 95% CI 0.41, 0.78).

Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache: In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 29.9 Monate für Niraparib und 22.7 Monate für Placebo (HR 0.70; 95% CI 0.50, 0.97).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war C_{max, ss} ~1013 ng/ml und die AUC_{0-24, ss} ~17'574 ng·h/ml.

Die systemische Niraparib-Exposition (C_max und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.

Eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit bewirkte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Niraparib nach Gabe von 300 mg Niraparib Kapseln.

Bei Krebspatienten, die eine fettreiche Mahlzeit zu sich genommen hatten, stiegen C_max und AUC_inf nach Gabe von Niraparib Tabletten im Vergleich zu nüchternen Bedingungen um 11 % bzw. 28 %. Die Auswirkung der Nahrung auf die Absorption von Niraparib Tabletten wurde als klinisch nicht relevant erachtet. Zejula kann mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden.

Es wurde nachgewiesen, dass die Tabletten und Kapseln bioäquivalent sind. Nach Verabreichung von entweder einer 300 mg Tablette oder drei 100 mg Kapseln Niraparib an 108 Patienten mit soliden Tumoren unter Nüchternbedingungen lagen die 90%-Konfidenzintervalle der geometrischen Mittelwerte für C_max, AUC_last und AUC_∞ für die Tabletten im Vergleich zu den Kapseln innerhalb der Grenzen der Bioäquivalenz (0,80 und 1,25).

Distribution

Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.

Metabolismus

Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.

Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [¹⁴C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40,0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 29 - 150 ml/min keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib. Infolgedessen dürfte eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Niraparib haben. Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenerkrankung unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.

Leberinsuffizienz

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Anfangswerte des Serumalbumins, der AST, des Gesamtbilirubins und der ALT keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (nach den Kriterien des National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).

In einer PK Studie mit Krebspatientinnen, in welcher NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberinsuffizienz verwendet wurden, betrug die Niraparib AUC_inf bei Patientinnen mit mässig schwerer Leberinsuffizienz (n=8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg das 1,56-fache (90% CI: 1,06 bis 2,30) der AUC_inf bei Patientinnen mit normaler Leberfunktion (n=9). Eine mässig schwere Leberinsuffizienz hatte jedoch keinen Einfluss auf die C_max von Niraparib.

Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Alter und ethnische Zugehörigkeit

Es fand sich kein signifikanter Kovariaten-Effekt des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.

Pädiatrische Populationen

Es wurde keine Studie zur Pharmakokinetik von Niraparib beim Kind durchgeführt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.

Toxizität bei wiederholter Dosierung

Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossenteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.

Genotoxizität

Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.

Reproduktionstoxikologie

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Karzinogenität

Mit Niraparib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Körperausscheidungen und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.

Schwangere sind zu warnen und müssen den Umgang mit zytotoxischen Substanzen vermeiden.

Alle nicht verwendeten Medikamente oder Abfälle sind im Einklang mit den für zytotoxische Substanzen gültigen Standardprozeduren und den örtlichen Vorschriften zu beseitigen.

Zulassungsnummer

Kapseln: 66763 (Swissmedic)

Filmtabletten: 68652 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 28 Kapseln zu 100 mg (A)

Packung mit 56 Kapseln zu 100 mg (A)

Packung mit 84 Kapseln zu 100 mg (A)

Packung mit 56 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Packung mit 84 Filmtabletten zu 100 mg (A)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

Februar 2023