AIPS - Individual search

Iclusig^®

Incyte Biosciences International Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit

·Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder

·Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosis

CP-CML:

Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45 mg-Filmtablette einmal täglich, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglich beim Erreichen eines molekularen Ansprechens von BCR-ABL1^IS ≤1 %. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.

Das Risiko für Arterienverschlüsse ist dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen ein molekulares Ansprechen (BCR-ABL1^IS ≤1 %) erreicht wurde, ist die Dosis auf 15 mg zu reduzieren, um das Risiko für Arterienverschlüsse zu verringern. Bei einer Dosisreduktion wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit nachlassendem Ansprechen kann die Dosis von Iclusig wieder auf die zuletzt tolerierte Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden.

AP-CML, BP-CML und Ph+-ALL

Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45 mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden.

Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden. Iclusig kann während oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

Therapieeinleitung

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung mit Iclusig kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg- und 30-mg-Filmtabletten zur Verfügung.

Dosisanpassungen oder -modifikationen bei Myelosuppression

Dosismodifikationen bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Dosismodifikationen bei Myelosuppression

Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen

Bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Nebenwirkung sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Abklingen oder Linderung der Nebenwirkung kann Iclusig in der gleichen Dosis oder auch in reduzierter Dosis gegeben werden, je nach dem anfänglichen Grad der Nebenwirkung. Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind, sollte eine erneute Erhöhung der Dosis bis auf 45 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint.

Arterienverschluss und venöse Thromboembolie

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Wenn der Bluthochdruck medizinisch nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen.

Im Falle einer deutlichen Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine Hypertonie (einschliesslich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer Hypertonie, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, kann eine klinische Behandlung erforderlich werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Neuropathie

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, die das Pankreas betreffen.

Tabelle 2 Dosismodifikationen bei Pankreatitis

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Entsprechend den Angaben in Tabelle 3 kann ein vorübergehendes Aussetzen oder Absetzen erforderlich sein.

Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Lebertoxizität

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Ältere Patienten

Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls, es sei denn der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arterienverschluss

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Arterienerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit der Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine Dosisreduktion).

Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (71 %; 79/111), Hyperlipidämie (67 %; 74/111) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 57/111). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für kardiovaskuläre Risikofaktoren optimiert werden.

Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Venöse Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Iclusig-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Im Falle einer deutlichen Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Augentoxizität

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten arteriellen oder venösen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Neuropathie

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pankreatitis

Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Hepatotoxizität

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Falls es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.

Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), bzw. 13% (57/449) der Patienten auf.

Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.

2 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab:
einer aufgrund eines abnormalen Leberfunktionstests und einer aufgrund erhöhter Gamma-Glutamyltransferase.

Blutungen und hämatologische Störungen

Aufgrund des Risikos von Blutungen und hämatologischen Reaktionen, die mit der zugrunde liegenden Erkrankung einhergehen, sowie der durch Ponatinib hervorgerufenen Myelosuppression, sollte in regelmässigen Abständen eine Blutzellzählung und/oder die Durchführung anderer geeigneter Tests erfolgen. Es wurden keine formalen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien hinsichtlich Ponatinib im Zusammenhang mit Antikoagulanzien durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ponatinib und Antikoagulanzien (wie Clopidogrel, Prasugrel, Acetylsalicylsäure) ist bei Patienten, die für hämorrhagische Ereignisse anfällig sind, Vorsicht geboten.

Myelosuppression

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

QT-Zeit-Verlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.

Arrhythmien

Von den 94 Patienten, die bei der OPTIC-Studie eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten, traten bei 16 % der Patienten Arrhythmien auf; 4,3 % zeigten Arrhythmien des Grades 3 oder 4. Zu den Arrhythmien des Grades 3 oder 4 zählten Vorhofflimmern, Herz- und Atemstillstand, supraventrikuläre Extrasystolen und eine Synkope.

Achten Sie auf Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindel) hindeuten und behandeln Sie die Patienten entsprechend. Setzen Sie die Behandlung mit Iclusig aus und setzen Sie sie anschliessend mit gleichbleibender oder verringerter Dosis fort. Setzen Sie Iclusig im Falle eines Rezidivs oder bei Verschlechterung ab.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet.

RPLS ist eine neurologische Erkrankung mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderter Aufmerksamkeit, verändertem psychischem Zustand, Verlust des Sehvermögens und anderer visueller und neurologischer Störungen.

Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklungen ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger waren, ist eine Hepatitis-B-Virus Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Ärzte, die Experten für Lebererkrankungen sind, zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über mehrere Monate nach Ende der Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Lactose

Eine Tagesdosis von 45 mg dieses Arzneimittels enthält 120 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Ponatinib verändern können

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib erhöhen können:

CYP3A-Inhibitoren

Ponatinib wird im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Ponatinib erhöhen.

In einer In-vivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC_0-∞- und C_max-Werte von Ponatinib um 78 % bzw. 47 % höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.

Daher ist Vorsicht geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis von Ponatinib auf 30 mg sollte in Betracht gezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von Iclusig und starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib herabsetzen können:

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC_0-∞ und C_max von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62 % bzw. 42 % ab.

Die gleichzeitige Anwendung von Iclusig und starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden, es sei denn die Vorteile überwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Erhöhung des pH-Wertes im Magen

Iclusig kann zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, angewendet werden. Eine Anpassung der Ponatinib-Dosis oder eine zeitlich versetzte Einnahme ist nicht erforderlich.

Substanzen, deren Serumkonzentration durch Ponatinib verändert werden könnte

Transportersubstrate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Iclusig nicht angewandt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen und toxikologischen Daten können nicht ausschliessen, dass Iclusig potenziell in die Muttermilch übergeht. Das Stillen muss während der Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Fertilität

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Iclusig hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie PACE bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Im Falle von behandlungsbedingten Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Thrombopenie (44 %), Bauchschmerzen (43 %), Hautausschlag (42 %), Kopfschmerzen (38 %), Obstipation (38 %), trockene Haut (37 %), Hypertonie (32 %), Müdigkeit (31 %), Übelkeit (30 %), Fieber (30% ), Arthralgie (30 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %), Diarrhöe (22 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (19 %), Husten (18 %), Dyspnoe (17 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (16 %), verminderter Appetit (14 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Schwindel (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %), Erbrechen (13 %), Knochenschmerzen (13 %), Schlaflosigkeit (12 %), Muskelkrämpfe (12 %), Rhinopharyngitis (11 %), Infektion des Harntraktes (11 %), Schmerzen (11 %) und Juckreiz (10 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen > 2 % waren: Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Abdominalschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Apoplex (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akutes Nierenversagen (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten bei 5 % der Patienten auf.

Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie PACE mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten als Nebenwirkungen (schwerwiegende und nicht-schwerwiegende) arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als ein Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten arteriellen kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Verschlussereignisse betrug in der PACE-Studie jeweils 351, 611 bzw. 605 Tage.

Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussereignisse verlief tödlich.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten lagen die Häufigkeitsraten der Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten bei 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.

Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13 %), Rhinopharyngitis (11 %), Harnwegsinfektion (11 %)

Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombopenie (44 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %)

Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie

Nicht bekannt: Thrombotische Mikroangiopathie

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %)

Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins

Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12 %)

Häufig: Verwirrtheitszustand

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (38 %), Schwindel (13 %)

Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Dysgeusie

Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom*

* Spontanmeldungen nach Markteinführung

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung

Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Diplopie, unilaterales Erblinden

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern

Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (32 %)

Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»)

Gelegentlich: schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %)

Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (43 %), Verstopfung (38 %), Übelkeit (30 %), Durchfall (22 %), Erbrechen (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %)

Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (19 %), erhöhte Aspartataminotransferase (16 %)

Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (42 %), trockene Haut (37 %), Juckreiz (10 %)

Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperpigmentierung der Haut

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Pannikulitis (Erythema nodosum eingeschlossen)

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Arthralgie (30 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %)

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: erektile Dysfunktion

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %)

Häufig: Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein

Gelegentlich: lokalisiertes Ödem

Verschiedenes:

Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.

Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACE kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Arterienverschlüsse assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Die anderen Kovariaten in dieser Untersuchung, die eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Auftreten von Gefässverschlüssen zeigten, waren in dieser Untersuchung Ischämien in der Anamnese und das Alter. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehreren Monaten dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt.

Tabelle 4 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)

Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:

Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML- Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.

In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,1 Monaten ähnelten die Nebenwirkungen, die bei CP-CML-Patienten in der OPTIC-Studie berichtet wurden, jenen der CP-CML-Patienten in der PACE-Studie. Insgesamt traten bei 10 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) unerwünschte arterielle Verschlussereignisse und bei 4,3 % der Patienten (45 mg-Kohorte) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse traten bei 9,6 % der mit 45 mg pro Tag behandelten Patienten, bei 5,3 % der mit 30 mg pro Tag behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit 15 mg pro Tag behandelten Patienten auf. Unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (unter der Behandlung aufgetretene Häufigkeiten) traten entsprechend bei 4,3 %, 2,1 % und 3,2 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Von den 94 Patienten der 45 mg-Kohorte trat bei einem Patienten eine venöse Thromboembolie auf. Bei den Patienten, die Iclusig in der 45 mg-Kohorte erhielten und kardiale Erkrankungen in der Anamnese oder signifikante kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, wurden zwei Fälle von plötzlichem Tod berichtet.

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Patienten, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, konnten Hepatitis-B-Virus Reaktivierungen beobachtet werden. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet

Schwere Hautreaktionen

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von schweren Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) bei Patienten berichtet, die mit Ponatinib behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben.

Behandlung

Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EA05

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Ponatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase BCR-ABL mit strukturellen Besonderheiten, insbesondere einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen (inhibierende Konzentrationen IC50 von 0,4 bzw. 2,0 nM). Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit IC50-Werten kleiner 20 nM; dazu gehören die Mitglieder der VEGFR-, PDGFR-, FGFR- und EPH-Rezeptorfamilien und die Familien der SRC-Kinasen sowie die Kinasen KIT, RET, TIE2 und FLT3.

In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierungsaktivität, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Sicherheits-Verhältnis deutete auf signifikante Erhöhungen von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen hin, bei einem Dosisintervall von 15 bis 45 mg täglich (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).

Klinische Wirksamkeit

PACE-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen.

Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt.

Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib behandelt; einige Patienten hatten alle 4 TKI erhalten.

Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), ein geringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP-CML-Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP-CML kam, wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL unter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein gutes hämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines guten hämatologischen Ansprechens.

Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), was die Summe aus komplettem und partiellem zytogenetischem Ansprechen (CCyR und PCyR) umfasste. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei CP-CML-Patienten waren ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei denselben Erkrankungen waren MCyR und MMR.

Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte: gesichertes MCyR, Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n =22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88 %) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7 %, 35 % bzw. 58 % dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 % der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP-CML und bei 24 % der Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL erreicht.

Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und F359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden (mediane Nachbeobachtungszeit: 37,3 Monate).

Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten, 2,9 Monate bei BP-CML-Patienten und 2,7 Monate bei Ph+ ALL-Patienten.

Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten 15 mg als letzte Studiendosis, während 24/110 Patienten (22 %) 30 mg erhielten und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.

Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.

Einundsiebzig Prozent (320/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.

CML in der chronischen Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 40 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 35 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).

Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.

Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 49 % (63/136) ein MCyR.

Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreicht werden.

Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 2,8 Monate. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 5,5 Monate. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.

Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 70 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen. Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP-CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sich nicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N=267) sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N=203) und T315I Kohorte B Patienten (N=64) wurde die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) noch nicht erreicht. Für die CP-CML-Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2, 3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %.

Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben wurde durchgeführt:

CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die nicht dieses Ansprechen erreichten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR nach 3 Monaten korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR nach 12 Monaten korreliert.

CML in der akzelerierten Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 57 %, 51 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 57 %, 49 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 56 %, 56 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).

CML in der Blastenkrise:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31 %, 21 % bzw. 23 % in der Gesamtpopulation (N=62), 32 %, 24 % bzw. 18 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29 %, 17 % bzw. 29 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).

Philadelphia-Chromosom-positive ALL:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41 %, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34 % und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47 %.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug bei Patienten mit AP-CML 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP-CML 1,0 Monate (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) und bei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate).

Offene, randomisierte Phase-2-Studie OPTIC

Die Wirksamkeit von Iclusig wurde in OPTIC, einer Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, bei denen die Erkrankung als behandlungsresistent gegenüber mindestens zwei vorherigen Kinasehemmern eingestuft worden war oder die Träger der T315I-Mutation waren. Die Resistenz bei CP-CML-Patienten im Rahmen einer vorherigen Behandlung mit einem Kinasehemmer war definiert als das Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten) oder eines ausgeprägten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einer neuen Mutation der BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Domäne oder eine neuen klonalen Evolution. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1^IS aufweisen (gemessen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen: 45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei den Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhalten hatten, wurde die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert, sobald ein Verhältnis von ≤1 % von BCR-ABL1^IS erreicht wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das molekulare Ansprechen auf Grundlage eines erreichten Verhältnisses von BCR-ABL1^IS ≤1 % nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den 12-Monats-Endpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der Datenauswertung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 45-mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % KI: 24,1; 36,0). Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mg beschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94 erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Patienten mit klinisch relevanten unbehandelten oder akuten kardiovaskulären Erkrankungen oder schlecht eingestelltem Diabetes (definiert als Hämoglobin-A1c-Werte > 7,5 %) wurden von der Studienpopulation ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt wurde nur bei den Patienten erreicht, die eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten.

Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf, wobei T315I (27 %) die häufigste war. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus bei Aufnahme in die Studie ergab BCR-ABL^IS-Werte von ≤1 % nach 2 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I. Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurde bei Aufnahme in die Studie keine Mutation nachgewiesen.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren kam es bei 10,6 % bzw. 3,2 % der Patienten mit CP-CML zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Nach 12 Monaten erreichten 34 % (31/91) bzw. 17 % (16/93) der Patienten ein CCyR bzw. ein MMR. Nach 24 Monaten hatten 24 % (18/75) ein MMR erreicht. Die mediane Dauer eines MMR wurde noch nicht erreicht.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Ponatinib betrug 21 Monate.

Von den 45 Patienten, bei denen die Dosis nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABL^IS reduziert wurde, behielten 28 Patienten (62 %) das Ansprechen auf die reduzierte Dosis über mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechen mindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, ein MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monaten beizubehalten, betrug 79,13 % bzw. 73,17 %.

Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABL1^IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor ≤2 TKI erhalten hatten, niedriger als bei Patienten, die zuvor ≥3 TKI erhalten hatten (40 % bzw. 48 %).

Von den Patienten, deren Dosis nach ausbleibendem Ansprechen erhöht wurde, erreichten 8 Patienten (61,5 %) (45-mg-Kohorte) nach der Dosiserhöhung wieder ein MR2.

Pharmakokinetik

Absorption

Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (T_max) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der C_max als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der C_max- und AUC_(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (C_max und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit potenten Inhibitoren der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der C_max von Ponatinib ohne Verringerung der AUC_0-∞.

Distribution

Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.

Metabolismus

Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % und 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.

Elimination

Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinib durchgeführte integrierte Analyse der Populationspharmakokinetik lässt vermuten, dass das Alter möglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinib ist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.

Präklinische Daten

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.

Ponatinib zeigte in den standardisierten In-vitro- und In-vivo-Systemen keine genotoxischen Eigenschaften.

Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletion von Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sich die Wirkungen als reversibel.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten pathologische Veränderungen des femoralen Epiphysenfugenknorpels (Knorpelhyperplasie oder verminderte Anzahl von Chondrozyten und Substantia spongiosa) und des Knochenmarks (myeloische Hyperplasie) beobachtet.

Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei mit Ponatinib behandelten Affen vereinzelt das Auftreten von Entzündungen im Pankreas beobachtet. Diese zeichneten sich durch eine akute (Nekrose der Acinuszellen, Ödem, fibrinöse Entzündung, interstitielle Fibroplasie, erhöhter Serumlipasewert) oder chronische Erscheinung aus (Atrophie der Acinuszellen, interstitielle Fibrose).

Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl, Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.

In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung, Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene Abschuppung der Haut festgestellt.

In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.

Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.

In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfollikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.

In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit 5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien (vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendegeneration) festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg eine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytausscheidungen hervor und verzögerte die Magenentleerung.

Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von Postimplantationsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Skelett- und Weichteilveränderungen festgestellt. Multiple Skelett- und Weichteilveränderungen wurden auch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurde von Prä- und Postimplantationsverluste bei Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorisch bedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte Körpergewichtszunahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungsparameter.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition bei einer Dosis von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern, in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Der Behälter ist nach dem Gebrauch wieder sorgfältig zu verschliessen.

Die Flasche enthält eine versiegelte Kapsel mit Trockenmittel. Diese Kapsel in der Flasche lassen.

Hinweise für die Handhabung

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

Zulassungsnummer

63097 (Swissmedic)

Packungen

Iclusig, Flasche mit 30 Filmtabletten zu 15 mg (A)

Iclusig, Flasche mit 60 Filmtabletten zu 15 mg (A)

Iclusig, Flasche mit 180 Filmtabletten zu 15 mg (A)

Iclusig, Flasche mit 30 Filmtabletten zu 30 mg (A)

Iclusig, Flasche mit 30 Filmtabletten zu 45 mg (A)

Iclusig, Flasche mit 90 Filmtabletten zu 45 mg (A)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.

Zulassungsinhaberin

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Stand der Information

November 2023