AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Phesgo^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pertuzumabum, Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen), L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, saccharum, polysorbatum 20*, L-methioninum, aqua ad iniectabilia.

* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (zur subkutanen Anwendung).

1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/15 ml Lösung in einer Durchstechflasche.

600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/10 ml Lösung in einer Durchstechflasche.

Phesgo ist eine klare, opaleszente, farblose bis leicht bräunliche Lösung in sterilen, konservierungsmittelfreien, nicht-pyrogenen Durchstechflaschen zur Einmalentnahme.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierter Brustkrebs

Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Brustkrebs im Frühstadium

Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse > 2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.

Phesgo ist in Kombination mit Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Phesgo sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten, denen derzeit Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird, können auf Phesgo umgestellt werden. Der Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (oder umgekehrt) wurde in der Studie MO40628 untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und angewendeten Arzneimittel um Phesgo handelt.

Phesgo ist nur für die subkutane (s.c.) Gabe in den Oberschenkel bestimmt. Nicht intravenös verabreichen.

Bei Patienten, die mit Phesgo behandelt werden, sollte der Tumorstatus HER2-positiv sein, definiert als Wert von 3+ in der Immunhistochemie (IHC) oder Verhältnis von ≥2,0 bei der In-situ-Hybridisierung (ISH) bei Beurteilung anhand eines validierten Tests.

Zur Sicherstellung akkurater und reproduzierbarer Ergebnisse müssen die Tests in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine Validierung der Testverfahren gewährleisten kann.

Vollständige Anweisungen zur Leistung und Interpretation des Assays sind den Packungsbeilagen validierter HER2-Testassays zu entnehmen.

Übliche Dosierung

Metastasierender Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium

Dosisempfehlungen für Phesgo bei Brustkrebs im Frühstadium und metastasierendem Brustkrebs sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung und Anwendung von Phesgo

^a Die Patienten sollten auf injektionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.

^b Der Überwachungszeitraum sollte nach Gabe von Phesgo beginnen und vor der nächsten Chemotherapiegabe abgeschlossen worden sein.

Die Injektion sollte ausschliesslich und abwechselnd in den linken und rechten Oberschenkel erfolgen. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorgängigen Stelle entfernt in gesunde Haut und niemals in Bereiche mit Rötung, Prellung, Berührungsempfindlichkeit oder Verhärtung der Haut verabreicht werden. Die Dosis nicht auf zwei Spritzen oder auf zwei Injektionsstellen aufteilen. Während des Behandlungszyklus mit Phesgo sollten andere subkutan anzuwendende Medikamente vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo

Patienten, denen Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird und welche die letzte Dosis vor < 6 Wochen erhalten haben, sollte Phesgo als Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und danach alle 3 Wochen verabreicht werden. Patienten, denen Pertuzumab und Trastuzumab intravenös verabreicht wird und welche die letzte Dosis vor ≥6 Wochen erhalten haben, sollte Phesgo als Initialdosis aus 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und danach alle 3 Wochen als Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab verabreicht werden.

Bei Patienten unter Behandlung mit einem Taxan sollte Phesgo vor dem Taxan gegeben werden. Bei Verabreichung mit Phesgo beträgt die empfohlene Initialdosis von Docetaxel 75 mg/m².

Bei Patienten, die ein Regime auf Anthracyclin-Basis erhalten, sollte Phesgo erst nach vollständigem Abschluss des Anthracyclin-Regimes gegeben werden.

Therapiedauer

Brustkrebs im Frühstadium (Early Breast Cancer, EBC)

Im neoadjuvanten Setting (vor der Operation) wird empfohlen, die Patienten über drei bis sechs Zyklen (je nachdem, welches Regime in Kombination mit der Chemotherapie gewählt wird) mit Phesgo zu behandeln (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Im adjuvanten Setting (nach der Operation) sollte Phesgo für die Dauer von insgesamt einem Jahr (maximal 18 Zyklen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder nicht kontrollierbarer Toxizität, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintritt) im Rahmen eines vollständigen Regimes für Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthracyclin- und/oder Taxanbasis, verabreicht werden. Die Behandlung mit Phesgo sollte an Tag 1 des ersten Taxan enthaltenden Zyklus beginnen und auch bei Absetzen der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten, bei denen eine Behandlung mit Phesgo im neoadjuvanten Setting begonnen wird, sollten Phesgo weiterhin auch adjuvant erhalten, um insgesamt 1 Jahr lang (maximal 18 Zyklen) behandelt zu werden.

Metastasierender Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, MBC)

Die Gabe von Phesgo sollte in Kombination mit Docetaxel bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten nicht kontrollierbarer Toxizität erfolgen. Die Behandlung mit Phesgo kann auch bei Absetzen der Behandlung mit Docetaxel fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion von Phesgo wird nicht empfohlen.

Bezüglich der Anpassung der Dosis der Chemotherapie ist die jeweilige Verschreibungsinformation zu beachten.

Injektionsbedingte Reaktionen

Wenn bei dem Patienten injektionsbedingte Symptome auftreten, sollte die Injektion langsamer durchgeführt oder unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit/Anaphylaxie

Wenn bei dem Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) auftritt, sollte die Injektion sofort und dauerhaft beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich Dosisempfehlungen im Falle einer linksventrikulären Dysfunktion.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen für Phesgo erteilt werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung sind keine Anpassungen der Dosis von Phesgo erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung können keine Dosisempfehlungen erteilt werden, da die Datenlage zur Pharmakokinetik beschränkt ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen von Phesgo erforderlich, wobei die diesbezügliche Datenlage auf 26 Patienten beschränkt ist (siehe «Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) wurden nicht untersucht.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen weniger als 6 Wochen beträgt, sollte die Erhaltungsdosis von Phesgo mit 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab sobald wie möglich gegeben werden. Nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten.

Wenn der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen 6 Wochen oder mehr beträgt, sollte noch einmal die Initialdosis aus 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab gegeben werden, gefolgt von der Erhaltungsdosis aus 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen.

Kontraindikationen

Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Pertuzumab, Trastuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Wirkstoffen, die die HER2-Aktivität blockieren, einschliesslich Pertuzumab und Trastuzumab, wurde über eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) berichtet. Die Inzidenz einer symptomatischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVD [Stauungsinsuffizienz]) war bei Patienten unter Behandlung mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie höher als bei solchen unter Behandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie. Im adjuvanten Setting traten die meisten Fälle einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten auf, die eine Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Studien mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie zufolge besteht bei Patienten, die vorgängig Anthracycline oder eine Strahlentherapie im Brustbereich erhalten haben, eventuell ein höheres Risiko einer verringerten LVEF.

Phesgo und/oder intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab wurden nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Wert von < 55 % (EBC) oder < 50 % (MBC) vor der Behandlung, solchen mit Stauungsinsuffizienz in der Vorgeschichte, solchen, bei denen Gegebenheiten vorliegen, welche die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten, beispielsweise unkontrollierter Bluthochdruck, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungspflichtige, schwerwiegende kardiale Arrhythmie, oder solchen mit kumulativer vorgängiger Anthracyclinexposition mit > 360 mg/m² Doxorubicin oder einer entsprechenden Dosis von dessen Äquivalent. Intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen es während einer vorgängigen adjuvanten Trastuzumab-Therapie zu einer Verringerung der LVEF auf < 50 % kam.

Die LVEF ist vor Beginn der Anwendung von Phesgo und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass der Wert innerhalb der normalen Grenzen liegt (siehe Tabelle 2 unten). Wenn sich die LVEF wie in Tabelle 2 angegeben verringert und sich bei der nächsten Beurteilung nicht wieder verbessert bzw. sich weiter verschlechtert hat, sollte dringend erwogen werden, Phesgo abzusetzen, es sei denn, die Vorteile für den jeweiligen Patienten werden höher eingeschätzt als die Risiken.

Tabelle 2: Dosisempfehlung bei linksventrikulärer Dysfunktion

^a Basierend auf Daten zur intravenösen Anwendung von Pertuzumab (CLEOPATRA-Studie).

^b Bei Patienten unter Behandlung mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist nach Beendigung der Anthracyclintherapie eine LVEF von ≥50 % erforderlich, bevor mit der Anwendung von Phesgo begonnen wird.

Injektions-/Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)

Phesgo wurde mit injektionsbedingten Reaktionen in Zusammenhang gebracht. Injektionsbedingte Reaktionen waren definiert als jegliche systemische Reaktion mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen wahrscheinlich aufgrund der Freisetzung von Zytokinen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe von Phesgo. Es wird eine engmaschige Beobachtung des Patienten während und für 30 Minuten nach der Gabe der Initialdosis sowie während und für 15 Minuten nach Gabe der Erhaltungsdosis von Phesgo empfohlen. Wenn eine erhebliche injektionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Injektion langsamer durchgeführt oder unterbrochen werden, und es sollten geeignete medizinische Therapien implementiert werden. Die Patienten sind zu beurteilen und sorgfältig zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig verschwunden sind. Bei Patienten mit starken injektionsbedingten Reaktionen sollte ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Die entsprechende klinische Beurteilung sollte auf der Grundlage des Schweregrads der vorhergehenden Reaktion und des Ansprechens auf die angewendete Behandlung gegen die unerwünschte Reaktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zwar sind keine Fälle mit tödlichem Ausgang aufgrund von injektionsbedingten Reaktionen nach Gabe von Phesgo beobachtet worden, aber dennoch ist Vorsicht geboten, da mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit intravenösem Trastuzumab und Chemotherapie tödliche infusionsbedingte Reaktionen in Verbindung gebracht wurden.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Patienten sind engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten. Wenngleich bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Ereignisse mit tödlichem Ausgang, beobachtet wurden, ist dennoch Vorsicht geboten, da intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie mit solchen Reaktionen in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollten Medikamente zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine entsprechende Notfallausrüstung für den sofortigen Einsatz bereitstehen. Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Pertuzumab, Trastuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Phesgo behandelt werden.

Febrile Neutropenie

Patienten, die mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»); darum ist bei der Anwendung von Phesgo Vorsicht geboten. In der CLEOPATRA Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Pertuzumab behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Pertuzumab behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler Neutropenien mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Diarrhoe assoziiert. Es sollte eine symptomatische Behandlung der Mukositis und der Diarrhoe in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.

Diarrhoe

Phesgo kann schwere Diarrhoe hervorrufen. Diarrhoe tritt am häufigsten während der gleichzeitigen Gabe einer Taxan-Therapie auf. Zur Behandlung einer Diarrhoe nach der Standardpraxis und den Standardleitlinien vorgehen. Es sollte eine frühzeitige Intervention mit Loperamid, Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytersatz erwogen werden, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle einer schweren oder länger anhaltenden Diarrhoe. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Phesgo in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhoe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Phesgo wiederaufgenommen werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.

Intravenöses Pertuzumab

Eine im Rahmen der Pivotstudie CLEOPATRA durchgeführte Teilstudie bei 37 Patienten lieferte keine Hinweise auf eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder zwischen Pertuzumab und Docetaxel. Darüber hinaus war ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen gleichzeitig gegebenem Docetaxel oder Trastuzumab und Pertuzumab zu erkennen. Dieses Nichtvorhandensein von Arzneimittelinteraktionen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den Studien NEOSPHERE und APHINITY bestätigt.

Fünf Studien untersuchten die Auswirkungen von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Zytostatika, Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Capecitabin, Carboplatin und Erlotinib. Es gab keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe. Die Pharmakokinetik von Pertuzumab in diesen Studien war mit der in Einzelwirkstoffstudien beobachteten vergleichbar.

Intravenöses Trastuzumab

Es wurden keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studien eingesetzten Begleitmedikamenten beobachtet.

In Studien, in denen Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, war weder die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe noch die Pharmakokinetik von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin (und ihren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxylpaclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) waren bei Vorhandensein von Trastuzumab nicht verändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten (7-Desoxy-13-dihydro-doxorubicinon, D7D) erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinischen Auswirkungen der Erhöhung dieses Metaboliten sind unklar. Es wurden keine Veränderungen der Trastuzumabkonzentrationen bei Vorhandensein von Paclitaxel und Doxorubicin festgestellt.

Die Ergebnisse einer Teilstudie zur Arzneimittelinteraktion, in der die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung zusammen mit oder ohne Trastuzumab untersucht wurde, liessen den Schluss zu, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Für Capecitabin selbst ergaben sich jedoch bei Anwendung in Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen auch nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch gleichzeitige Anwendung oder Capecitabin oder durch gleichzeitige Anwendung von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Kontrazeption

Gebärfähige Frauen, einschliesslich der Partnerinnen männlicher Patienten, sollten während der Behandlung mit Phesgo und 7 Monate nach der letzten Dosis von Phesgo eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es wurden keine klinischen Studien mit Phesgo bei Schwangeren durchgeführt. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von Trastuzumab wurden bei schwangeren Frauen Fälle mit Beeinträchtigung des fötalen Nierenwachstums und/oder der fötalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnion berichtet, von denen einige zu einer tödlichen Lungenhypoplasie des Fötus führten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt und nachgewiesen, dass Trastuzumab plazentagängig ist (siehe «Präklinische Daten»). Phesgo sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, da der potentielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Phesgo enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.

Ausgehend von den Post-Marketing-Daten und tierexperimentellen Studien kann Phesgo das ungeborene Kind schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Phesgo behandelt wird oder eine Patientin während der Behandlung mit Phesgo oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Phesgo schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team ratsam.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Phesgo beim Menschen in die Milch übertritt. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Trastuzumab in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten») Für Pertuzumab liegen keine Daten vor. Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial für eine Aufnahme durch den Säugling und eine Schädigung des Säuglings unbekannt ist, sollte Frauen geraten werden, während der Behandlung mit Phesgo und in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Phesgo nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten mit Phesgo zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Pertuzumab oder Trastuzumab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Phesgo hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Phesgo können injektionsbedingte Reaktionen und Schwindel auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Phesgo beruht auf Daten aus der Phase-III-Studie FEDERICA, in der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs entweder mit Phesgo (n = 248) oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (n = 252) in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Die häufigsten (≥5 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren Durchfall, Reaktion an der Injektionsstelle, infusionsbedingte Reaktionen, Asthenie, Müdigkeit, Hautausschlag, verringerte Ejektionsfraktion und Anämie.

Die häufigsten (≥1 %) schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren febrile Neutropenie, Pyrexie, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, neutropenische Sepsis und infusionsbedingte Reaktionen. Die SUEs waren im Behandlungsarm mit Phesgo und im Behandlungsarm mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab jeweils gleich verteilt. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Anwendung von Phesgo im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab häufiger (≥5 %) berichtet: Alopezie 77 % vs. 70,2 %, Dyspnoe 10,1 % vs. 4,4 % und Müdigkeit 27,8 % vs. 22,6 %.

Tabellarische Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Phesgo stimmte insgesamt mit dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie aus den folgenden Pivotstudien (n = 3344) bei Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab überein:

·CLEOPATRA, in der Patienten mit MBC Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel erhielten (n = 453).

·NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder EBC neoadjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten.

·APHINITY, in der Patienten mit EBC adjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und einer taxanhaltigen Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis oder nicht auf Anthracyclin-Basis erhielten (n = 2364).

Unten sind UAW aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie in den klinischen Pivotstudien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet wurden.

Da Pertuzumab/Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, ist es schwierig, einen kausalen Zusammenhang zwischen einer unerwünschten Wirkung und einem bestimmten Wirkstoff festzustellen.

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10 bis ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100 bis ≥1/1000), «selten» (< 1/1000 bis ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Die folgenden unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wurden in den Pivotstudien mit Pertuzumab, Trastuzumab und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet ^a,b,c

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenie^d (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom^g.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion^e.

Gelegentlich: Stauungsinsuffizienz^e.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Übelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Reaktion an der Injektionsstelle (12,9%, Grad 3-4: 0%)^f.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).

^a Gepoolte Daten aus dem gesamten Behandlungszeitraum in der Studie CLEOPATRA; aus dem Zeitraum der neoadjuvanten Behandlung in den Studien NEOSPHERE und TRYPHAENA; und aus dem Behandlungszeitraum in der Studie APHINITY. Darüber hinaus werden UAW gelistet, die für die Art der Anwendung von Phesgo spezifisch sind und in der Studie FEDERICA berichtet wurden.

^b In der Studie NEOSPHERE erhielten 108 Patienten nur Pertuzumab + Trastuzumab ohne Docetaxel, und 94 Patienten erhielten Pertuzumab + Docetaxel ohne Trastuzumab.

^c In der Studie CLEOPATRA wechselten 45 Patienten, die nach der Randomisierung das Placebo erhalten hatten und zuvor noch nicht mit Pertuzumab behandelt worden waren, zu einer Behandlung mit Pertuzumab und sind in der Zahl von 3344 Patienten unter Behandlung mit Pertuzumab eingeschlossen.

^d Dies bezeichnet eine unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit einem tödlichen Ausgang gemeldet wurde.

^e Die Inzidenz einer linksventrikulären Dysfunktion und Stauungsinsuffizienz spiegelt die in den einzelnen Studien angegebenen bevorzugten Terme gemäss MedDRA wider.

^f Wurde nur bei Anwendung von Phesgo festgestellt.

^g Wurde im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung festgestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Phesgo

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Studie FEDERICA betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % bei mit Phesgo behandelten Patienten 0,4 % vs. 0 % bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab erhielten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs alle mit Phesgo behandelten Patienten wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch zweite Messung LVEF) wurden bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten festgestellt, von denen sich keiner der mit Phesgo behandelten Patienten oder der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatte.

Injektions-/Infusionsbedingte Reaktionen

In der Studie FEDERICA war eine injektions-/infusionsbedingte Reaktion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit der Gabe von Trastuzumab berichtet wurde. Injektionsbedingte Reaktionen wurden bei 1,2 % der mit Phesgo behandelten Patienten und infusionsbedingte Reaktionen bei 10,3 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle (definiert als jede lokale Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo gemeldet wurde) wurden bei 12,9 % der mit Phesgo behandelten Patienten gemeldet, und bei allen handelte es sich um Ereignisse vom Grad 1 oder 2.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

In der Studie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der im Zusammenhang mit einer auf HER2 abzielenden Therapie berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse sowohl bei den mit Phesgobehandelten Patienten als auch bei den mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten jeweils 1,6 %, und keines dieser Ereignisse war vom NCI-CTCAE (Version 4) Grad 3–4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Studie CLEOPATRA war die Inzidenz von LVD während der Studienbehandlung in der placebobehandelten Gruppe höher als in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz einer symptomatischen LVD war in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe niedriger (1,8 % in der Placebogruppe vs. 1,5 % in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Studie NEOSPHERE, in der die Patienten vier Zyklen mit Pertuzumab als neoadjuvante Behandlung erhielten, war die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.

In der Studie TRYPHAENA betrug die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der Gruppe, die zunächst Pertuzumab plus Trastuzumab und 5-Fluoruracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) und anschliessend Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel erhalten hatte, 8,3 %, in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3 % und in der mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz von symptomatischer LVD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3 % (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel) und ebenso 1,3 % in der Gruppe, die Pertuzumab in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Pertuzumab plus Trastuzumab und FEC, gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVD.

In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz einer symptomatischen LVD der NYHA-Klasse III/IV (Stauungsinsuffizienz gemäss NCI-CTCAE v.4) in der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe keiner der Patienten (0 %) eine symptomatische LVD entwickelte. In der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe betrug die Inzidenz einer asymptomatischen LVD (Verringerung der Ejektionsfraktion gemäss preferred term NCI-CTCAE v.4) 7 % und in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %.

In der Studie APHINITY betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % < 1 % (0,6 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten vs. 0,2 % der Patienten in der Placebogruppe). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs 46,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 66,7 % der Patienten in der Placebogruppe wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde bei Patienten unter Behandlung mit Anthracyclin berichtet. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, wobei sich 79,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 80,6 % der Patienten in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatten.

Infusionsbedingte Reaktion

Eine infusionsbedingte Reaktion war in den Pivotstudien als jedes Ereignis definiert, das während einer Infusion oder am selben Tag wie die Infusion als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokinfreisetzungssyndrom gemeldet wurde. In der Studie CLEOPATRA wurde die Initialdosis von Pertuzumab am Tag vor Trastuzumab und Docetaxel gegeben, um die Untersuchung von mit Pertuzumab im Zusammenhang stehenden Reaktionen zu ermöglichen. Am ersten Tag, an dem nur Pertuzumab gegeben wurde, betrug die Gesamthäufigkeit infusionsbedingter Reaktionen in der Placebogruppe 9,8 % und in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren. Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe waren Pyrexie, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.

Im zweiten Zyklus, in dem alle Wirkstoffe am selben Tag gegeben wurden, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den Studien mit Behandlungen im neoadjuvanten und adjuvanten Setting wurde Pertuzumab am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente gegeben. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % – 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Pertuzumab (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Ereignisse stimmten mit den in der Studie CLEOPATRA beobachteten überein, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren.

Überempfindlichkeit/Anaphylaxie

In der Studie CLEOPATRA betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse bei den Patienten in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten 11,3 %, wobei 2,5 % bzw. 2,0 % dieser Ereignisse vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3–4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe eine Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insgesamt waren die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen leicht oder mittelstark und gingen während der Behandlung zurück. Basierend auf Änderungen der Studienbehandlung wurden die meisten Reaktionen als sekundär zu Docetaxel-Infusionen eingestuft.

Die in den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting aufgetretenen Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse waren konsistent mit denen in der Studie CLEOPATRA. In der Studie NEOSPHERE entwickelten zwei Patienten in der mit Pertuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der Studie TRYPHAENA als auch in der Studie APHINITY war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Pertuzumab und TCH behandelten Gruppe am höchsten (13,2 % bzw. 7,6 %), wobei 2,6 % bzw. 1,3 % der Ereignisse vom NCI-CTCAE Grad 3–4 waren.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo die Möglichkeit der Entwicklung einer Immunantwort.

Die Ergebnisse von Immunogenitäts-Assays hängen stark von mehreren Faktoren ab, beispielsweise von der Sensitivität und Spezifität des Assays, der Methode des Assays, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probennahme, der Begleitmedikation und der Grunderkrankung. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von behandlungsbedingten Antikörpern gegen Phesgo mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab und Trastuzumab bei Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab 3 % (7/237) bzw. 0,4 % (1/237).

Die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase alfa betrug bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo 4,8 % (11/231), 0,9 % (2/232) bzw. 0,9 % (2/225). Die klinische Relevanz der Entwicklung von Antikörpern gegen Pertuzumab, Trastuzumab oder humaner Hyaluronidase alfa nach Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.

Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (oder umgekehrt)

Der Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab (oder umgekehrt) gab zu keinen neuen oder klinisch relevanten Sicherheitsbedenken Anlass. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit jenen, die in der Studie FEDERICA und in früheren Studien mit der intravenösen Darreichungsform von Pertuzumab und Trastuzumab gemeldet wurden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Phesgo in klinischen Studien beim Menschen vor. Die höchste geprüfte Dosis von Phesgo beträgt 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XY02

Wirkungsmechanismus

Pertuzumab und Trastuzumab sind rekombinante, humanisierte monoklonale Antikörper vom Immunglobulin-Subtyp IgG1κ gegen den Rezeptor des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2, auch als c-erbB-2 bezeichnet), ein Transmembranglykoprotein mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität. Pertuzumab und Trastuzumab binden an verschiedene HER2-Epitope, d.h. an die Subdomänen II bzw. IV, ohne zu konkurrieren, und haben komplementäre Mechanismen zur Störung der Signalübertragung über HER2. Daraus ergibt sich eine verstärkte antiproliferative Aktivität in vitro und in vivo, wenn Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination angewendet werden.

Darüber hinaus bewirkt der Fc-Teil des IgG1-Gerüsts der beiden Antikörper eine starke Aktivierung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC). In vitro wirkt die ADCC sowohl von Pertuzumab als auch von Trastuzumab vor allem auf HER2-überexprimierende Krebszellen und weniger auf Krebszellen ohne Überexpression von HER2.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

In diesem Abschnitt sind die klinischen Erfahrungen bei Anwendung von Phesgo und intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium und metastasierendem Brustkrebs beschrieben. In allen nachstehend genannten Studien wurde die Überexpression von HER2 in einem Zentrallabor bestimmt und war definiert als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifizierungsverhältnis von ≥2,0.

Brustkrebs im Frühstadium

Fixdosiskombination von Pertuzumab und Trastuzumab Phesgo

FEDERICA WO40324

FEDERICA ist eine offene, multizentrische, randomisierte Studie bei 500 Patienten mit HER2-positivem, resezierbarem Mammakarzinom im Frühstadium oder mit lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom mit einer Tumorgrösse > 2 cm oder nodal-positivem Mammakarzinom im neoadjuvanten und adjuvanten Setting*. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 8 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie bei gleichzeitiger Gabe von 4 Zyklen entweder von Phesgo oder von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab während der Zyklen 5 bis 8. Die Prüfärzte wählten für einzelne Patienten eine der zwei folgenden neoadjuvanten Chemotherapie-Regimes aus:

·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m²) und Cyclophosphamid (600 mg/m²) alle 2 Wochen, gefolgt von Paclitaxel (80 mg/m²) wöchentlich für 12 Wochen.

·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m²) und Cyclophosphamid (600 mg/m²) alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen mit Docetaxel (75 mg/m² im ersten Zyklus und dann 100 mg/m² in den anschliessenden Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes) alle 3 Wochen.

* Der Gebrauch von Phesgo bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs beruht auf einer Extrapolation von Daten aus intravenöser Anwendung.

Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab entsprechend der Behandlung vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren. Die Patienten erhielten ausserdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der vor Ort üblichen Praxis. Im adjuvanten Setting war die Anwendung von intravenösem Trastuzumab anstelle von subkutan gegebenem Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Die auf HER2 abzielende Therapie wurde, wie in der folgenden Tabelle 3 angegeben, alle 3 Wochen gegeben:

Tabelle 3: Dosierung und Anwendung von Phesgo, intravenösem Pertuzumab, intravenösem Trastuzumab und subkutanem Trastuzumab

Die Studie FEDERICA war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (C_Tal) von Pertuzumab in Phesgo in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (primärer Endpunkt) aufzuzeigen. Weitere sekundäre Endpunkte schlossen die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (C_Tal) von Trastuzumab in Phesgo in Zyklus 7 verglichen mit intravenösem Trastuzumab, die Wirksamkeit [vollständige pathologische Remission insgesamt bzw. total pathological complete response (tpCR)] und Sicherheitsergebnisse ein. Die demografischen Daten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Abgesehen von 2 Patienten waren alle Patienten weiblich. Die meisten Patienten waren nodal-positiv (57,6 %), hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (61,2 %) und waren Kaukasier (65,8 %).

Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab in Phesgo wurde aufgezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR, definiert als Nichtvorliegen einer invasiven Erkrankung in Brust und Achsel (ypT0/is, ypN0), ist in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der vollständigen pathologischen Remission insgesamt (tpCR)

¹ Konfidenzintervall für einen Einstichproben-Binomialtest unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.

² Bei dieser Berechnung wurde eine Kontinuitätskorrektur nach Hauck-Anderson durchgeführt.

PHranceSCa (MO40628)

In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit der Umstellung von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (und umgekehrt) untersucht, wobei als primärer Endpunkt die Patientenpräferenz für Phesgo bewertet werden sollte. Insgesamt wurden 160 Patienten in diese zweiarmige Cross-over-Studie aufgenommen: 80 von ihnen wurden randomisiert Arm A zugeteilt (3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab, danach 3 Zyklen Phesgo), 80 Patienten wurden randomisiert Arm B zugeteilt (3 Zyklen Phesgo, danach 3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab). Anschliessend konnten die Patienten wählen, ob sie die Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab oder mit Phesgo fortsetzen, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren.

Gemäss der primären Analyse gaben 136 der 160 Patienten (85 %) an, das subkutan verabreichte Phesgo gegenüber intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung einen kürzeren Aufenthalt in der Klinik erfordert. 22 von 160 Patienten (14 %) gaben an, intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung angenehmer wahrgenommen wurde. Zwei von 160 Patienten (1 %) gaben keiner Art der Verabreichung den Vorzug.

Unter den Patienten in Arm A war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach der Umstellung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo ähnlich. In Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (i.v.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (s.c.) 72,5 %. In Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (s.c.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (i.v.) 63,8 %. Die Gesamtzahl der Ereignisse war ungeachtet der verabreichten Therapie während der Zyklen 1 bis 3 höher als während der Zyklen 4 bis 6.

Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab

Weitere Angaben und klinische Daten über intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab sind im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» der Fachinformation von Perjeta zu finden. Dieser enthält auch eine Beschreibung des Designs und der Ergebnisse von Zulassungsstudien, die mit Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium oder metastasierendem Brustkrebs durchgeführt wurden.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit von Phesgo zwischen Patienten ≥65 (n = 26) und solchen < 65 Jahren (n = 222) festgestellt.

Bei intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei Patienten ≥65 Jahren (n = 418) jedoch mindestens 5 % höher als bei Patienten < 65 Jahren (n = 2926): verringerter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Durchfall.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht ermittelt.

Pharmakokinetik

In Tabelle 5 ist die Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung von Phesgo (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als Initialdosis, gefolgt von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen) in der FEDERICA-Studie gezeigt. Die pharmakokinetischen (PK) Ergebnisse für den primären Endpunkt der Talkonzentration (C_Tal) von Pertuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 88,7 µg/ml) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (geometrischer Mittelwert 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,22 (90%-KI: 1,14–1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab betrug 1,14 und war damit höher als die vorab definierte Grenze von 0,8.

Die PK-Ergebnisse für den sekundären Endpunkt der C_Tal von Trastuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Trastuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 57,5 µg/ml) verglichen mit intravenösem Trastuzumab (geometrischer Mittelwert 43,2 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,33 (90%-KI: 1,24–1,43).

Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab aus der FEDERICA-Studie wurde ein Populations-PK-Modell von Pertuzumab mit linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen von Pertuzumab nach subkutaner Gabe von Phesgo und intravenöser Gabe von Pertuzumab zu beschreiben.

Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Trastuzumab aus der Phase-III-Studie BO22227 (HannaH) zu subkutanem Trastuzumab vs. intravenösem Trastuzumab wurde ein Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen nach intravenöser Gabe von Trastuzumab oder subkutaner Gabe von Trastuzumab bei HER2-positiven EBC-Patienten zu beschreiben. Die PK-Analyse unter Verwendung des Populations-PK-Modells aus der Studie HannaH zeigte, dass Pertuzumab in Phesgo keinen Einfluss auf die PK von Trastuzumab in Phesgo hatte, da die PK von Trastuzumab in Phesgo und die PK von subkutanem Trastuzumab einheitlich waren.

Die mittels Populations-PK vorhergesagte Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition ist in der folgenden Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition (Median mit 5.–95. Perzentil) nach subkutaner Gabe von Phesgo oder intravenöser Gabe von Pertuzumab oder Trastuzumab^a

^a Gabe der ersten Dosis von Phesgo intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab in Zyklus 5.

^bZur Simulation der PK von Trastuzumab wurde das Populations-PK-Modell aus der Studie BO22227 (HannaH) herangezogen.

Absorption

Die mediane maximale Serumkonzentration (C_max) von Pertuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_max) betrugen 157 µg/ml bzw. 3,82 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,712, und die Rate der Absorption erster Ordnung (K_a) beträgt 0,348 (1/Tag).

Die mediane maximale Serumkonzentration (C_max) von Trastuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_max) betrugen 114 µg/ml bzw. 3,84 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,771, und die Rate der Absorption erster Ordnung (K_a) beträgt 0,404 (1/Tag).

Distribution

Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von Pertuzumab in Phesgo im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,77 l.

Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von subkutan angewendetem Trastuzumab im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,91 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Phesgo wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.

Elimination

Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die Clearance von Pertuzumab in Phesgo 0,163 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) betrug ungefähr 24,3 Tage.

Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die lineare Clearance von subkutan angewendetem Trastuzumab 0,111 l/Tag. Schätzungen zufolge liegen bei mindestens 95 % der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Konzentrationen < 1 μg/ml vor (ungefähr 3 % der für die Population prognostizierten C_min,ss bzw. ein Washout von ungefähr 97 %).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formale Studie zur Pharmakokinetik von Phesgo bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur PK von Phesgo bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Die Analyse der Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab ergab, dass eine Nierenfunktionsstörung die Pertuzumab-Exposition nicht beeinflusst, allerdings wurden in die Populations-PK-Analysen nur begrenzte Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung einbezogen.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von subkutanem und intravenösem Trastuzumab hatten Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.

Ältere Patienten

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei älteren Patienten durchgeführt.

In Populations-PK-Analysen von Pertuzumab in Phesgo und von intravenösem Pertuzumab hatte das Alter keinen erheblichen Einfluss auf die PK von Pertuzumab.

In Populations-PK-Analysen von subkutan oder intravenös angewendetem Trastuzumab hatte das Alter keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Präklinische Daten

Mit Phesgo (Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase) wurden keine konventionelle sicherheitspharmakologische und toxikologische Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden und es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie in Minipig durchgeführt.

Pertuzumab

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Subkutanes Pertuzumab (250 mg/kg/Woche für 4 Wochen) und intravenöses Pertuzumab (bis zu 150 mg/kg wöchentlich für bis zu 26 Wochen) wurden bei Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) mit Ausnahme des Auftretens von Durchfall gut vertragen. Bei intravenösen Pertuzumab-Dosen von 15 mg/kg und mehr wurde im Zusammenhang mit der Behandlung intermittierender leichter Durchfall festgestellt. Bei einer Untergruppe der Affen führte die Langzeitdosierung (26 wöchentliche Dosen) zu Episoden mit durchfallbedingter Dehydrierung, die mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr behandelt wurden.

Mutagenität/Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden Studien zur Reproduktionstoxizität bei Cynomolgus-Affen mit Aufsättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, um klinisch relevante Expositionen zu erzielen. Es zeigte sich, dass die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab von Gestationstag (GT) 19 bis 50 (Zeitraum der Organogenese) embryotoxisch ist und zu einer dosisabhängigen Zunahme der Fälle mit Absterben des Embryos/Fötus zwischen GT 25 und 70 führt. An GT 100 wurden eine verzögerte Nierenentwicklung und Oligohydramnion identifiziert (Teratogenität).

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Trastuzumab

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Trastuzumab war bei Mäusen (Spezies ohne Bindung), Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und Makaken (Rhesus- und Cynomolgus-Affen) (Spezies mit Bindung) in Studien zur Toxizität bei Anwendung einer Einzeldosis (i.v.) und von mehreren Dosen (s.c. und i.v.) mit einer Dauer von 13 Wochen (25 mg/kg zweimal wöchentlich) bzw. 26 Wochen (25 mg/kg wöchentlich) gut verträglich. Es ergaben sich keine Hinweise auf akute oder chronische Toxizität.

Messbare systemische Konzentrationen von dem rekombinanten humanen Enzym Hyaluronidase (rHuPH20) sind unwahrscheinlich, da sie in klinischen Studien mit subkutan verabreichtem Trastuzumab bei keinem Patienten festgestellt wurden.

Mutagenität/Karzinogenität

Es wurden keine Daten zur Mutagenität berichtet. Es wurden keine Studien zur Einschätzung des karzinogenen Potenzials von Trastuzumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden Reproduktionsstudien bei Cynomolgus-Affen mit Dosen durchgeführt, die bis zu 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg, ohne dass sich Hinweise auf eine Schädigung des Fötus ergaben. Während der frühen (Gestationstag 20–50) und späten (Gestationstag 120–150) fötalen Entwicklungsphase wurde ein Transfer von Trastuzumab in die Plazenta beobachtet.

In einer Studie bei Cynomolgus-Affen, denen Trastuzumab in Dosen verabreicht wurde, die 25 Mal so hoch waren wie die wöchentliche Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg intravenöses Trastuzumab pro kg an den Tagen 120 bis 150 der Schwangerschaft, wurde Trastuzumab nach der Geburt in der Milch ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Trastuzumab in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum dieser Säuglingsaffen waren in einem Zeitraum von der Geburt bis zum Alter von einem Monat nicht mit nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere verbunden.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Einfluss von Trastuzumab auf die Fertilität männlicher Tiere durchgeführt.

Weitere Daten (Lokale Toxizität)

Subkutanes Trastuzumab mit humaner Hyaluronidase war in einer Studie zur lokalen Toleranz bei Kaninchen (Spezies ohne Bindung) und in einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen (Spezies mit Bindung) gut verträglich.

Phesgo (Pertuzumab/Trastuzumab)

Lokale Toxizität

In einer Bioverfügbarkeitsstudie bei Minipig ergab die klinische Beobachtung nach einer subkutanen Einzeldosis von Pertuzumab mit rHuPH20 und Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und rHuPH20 keine Befunde.

Weitere Daten (Hyaluronidase)

Phesgo enthält als Hilfsstoff das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Phesgo unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Phesgo klinischen Studien nicht festgestellt.

In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste, erwies sich rHuPH20 als gut verträglich. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.

In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.

In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.

In einer Studie mit rHuPH20 zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität.

Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Phesgo beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Phesgo verabreicht werden würde.

Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.

Sonstige Hinweise

Die Lösung mit 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab und die Lösung mit 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab sind gebrauchsfertige Lösungen zur Injektion und müssen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Phesgo sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe oder Verfärbung unterzogen werden. Nicht schütteln.

Phesgo Injektionslösung ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und sollte von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Kriterien vorbereitet werden.

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Phesgo und Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylchlorid und fluoriertem Ethylenpolypropylen festgestellt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus hygienischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze angewendet werden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Wenn es nicht sofort angewendet wird, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel 28 Tage bei 2 °C – 8 °C oder 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C physikalisch und chemisch stabil.

Nach dem Überführen der Lösung in die Spritze wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Die Spritze zur Kennzeichnung mit dem Abziehetikett versehen. Die Injektionsnadel darf erst unmittelbar vor der Gabe an den Patienten auf die Spritze aufgesetzt werden. Anschliessend ist die Volumenanpassung auf 10 ml (600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab) oder 15 ml (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab) durchzuführen.

Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.

Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:

·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.

·Alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (stichverletzungssichere Einwegbehälter) legen.

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67828 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/15 ml [A]

1 Durchstechflasche zu 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab/10 ml [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

April 2021.