Fachinformation

Cerdelga®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eliglustat (als Tartrat).

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Glyceroldibehenat; Kapselhülle: Gelatine, Muscovit (E555), Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Indigotin (E132); Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid (E172), Propylenglycol, Ammoniumhydroxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cerdelga 84 mg, Hartkapseln: Jede Kapsel enthält 84,4 mg Eliglustat (als Tartrat, entspricht 100 mg Eliglustat Tartrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cerdelga ist für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1) bestimmt, die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind.

Dosierung/Anwendung

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen beruhen für die IMs und EMs auf berechneten Kinetik-Modellen auf Basis von PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien und für die PMs auf Rechenmodellen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die Therapie mit Cerdelga sollte von einer Ärztin/einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, die/der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich für in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) und schnelle Metabolisierer (EMs). Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat einmal täglich für in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Besondere Patientengruppen

CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer (ultra-rapid metabolisers, URMs) und Patienten mit in Bezug auf CYP2D6 unklarem Metabolisierungsstatus

Cerdelga soll bei Patienten, die CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind (URMs) oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Cerdelga ist kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich.

Cerdelga wird nicht empfohlen bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit Leberfunktionsstörung jeden Schweregrades (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Cerdelga ist kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor einnehmen (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung, die einen schwachen CYP2D6-Inhibitor oder einen starken, mässig starken oder schwachen CYP3A-Inhibitor einnehmen, sollte eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wird Cerdelga nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter aufgenommen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen der älteren und jüngeren Patienten. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cerdelga bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Eine Therapie mit Cerdelga darf nur nach erfolgter CYP2D6-Genotypisierung begonnen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Verspätete Dosisgabe

Wird die Einnahme versäumt, soll die verschriebene Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt eingenommen werden, dabei soll die folgende Dosis nicht verdoppelt werden.

Art der Anwendung

Cerdelga wird oral eingenommen. Die Kapseln werden unzerkaut im Ganzen vorzugsweise mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerstossen, aufgelöst oder geöffnet werden.

Die Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft soll vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen. Unter diesen Bedingungen führt die Anwendung von Cerdelga zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Aufgrund der deutlich erhöhten Eliglustat-Plasmakonzentrationen ist Cerdelga kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einleitung der Therapie: CYP2D6-Genotypisierung

Vor Beginn einer Behandlung mit Cerdelga muss bei den Patienten eine CYP2D6-Genotypisierung vorgenommen werden, um deren CYP2D6-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Besondere Patientengruppen).

Überwachung des klinischen Ansprechens

Die Dosierungsempfehlungen für eine Anwendung von Eliglustat wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist deswegen nicht auszuschliessen, dass es bei einzelnen Patienten zu unzureichender Wirksamkeit oder erhöhten unerwünschten Wirkungen kommt. Die Anwendung von Eliglustat soll insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig durch einen in der Behandlung von Morbus Gaucher Patienten erfahrenen Spezialisten überwacht werden. Bei unzureichender Wirksamkeit oder erhöhten unerwünschten Wirkungen soll eine alternative Behandlungsmethode erwogen werden.

Einige therapienaive Patienten zeigten eine Verringerung des Milzvolumens um weniger als 20% nach 9 Behandlungsmonaten.

Bei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf, die von einer Enzymersatztherapie auf Eliglustat umgestellt werden, sollte zur Sicherstellung eines weiterhin stabilen Krankheitsverlaufes eine regelmässige Kontrolle (z.B. nach 6 Monaten und anschliessend in regelmässigen Abständen) hinsichtlich aller Krankheitsmanifestationen des Morbus Gaucher erfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin) oder mässig starken (z.B. Duloxetin, Terbinafin) CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken (z.B. Clarithromycin, Itraconazol) oder mässig starken (z.B. Erythromycin, Fluconazol) CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen. Unter diesen Bedingungen sind die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Verstoffwechselung von Eliglustat beeinträchtigt und es sind erheblich erhöhte Plasmakonzentrationen von Eliglustat zu erwarten (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Obwohl in einer umfassenden QT-Studie an gesunden Freiwilligen keine signifikanten QTc-Verlängerungen auftraten, basierend auf PK/PD-Modellen, führen Eliglustat-Plasmakonzentrationen, die das 11-Fache der erwarteten Cmax beim Menschen betragen, voraussichtlich zu leicht verlängerten PR-, QRS- und QTc-Intervallen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Elektrokardiographische Bewertung).

Für Informationen zur Anwendung von Cerdelga zusammen mit einem starken oder mässig starken CYP2D6- oder CYP3A-Inhibitor (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Anwendung von Cerdelga zusammen mit starken CYP3A-Induktoren senkt die Verfügbarkeit von Eliglustat erheblich, was den therapeutischen Effekt von Eliglustat verringern kann. Aus diesem Grund wird eine gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Patienten mit kardialen Vorerkrankungen

Die Anwendung von Cerdelga bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Da Eliglustat bei erhöhten Plasmakonzentrationen Verlängerungen der EKG-Intervalle verursachen kann, soll Cerdelga bei Patienten mit Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, kurz zurückliegender akuter Myokardinfarkt, Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung mit Blockbildung, ventrikuläre Arrhythmie), Long-QT-Syndrom und in Kombination mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin) und der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) nicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzt Daten für in Bezug auf CYP2D6 schnelle Metabolisierer (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor. Die Anwendung von Cerdelga wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Es liegen nur begrenzt oder keine Daten für in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder langsame Metabolisierer (PMs) mit Leberfunktionsstörung jeden Schweregrades vor. Die Anwendung von Cerdelga wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung von Cerdelga mit CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren kann bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer weiteren Steigerung der Eliglustat-Plasmakonzentrationen führen. Das Ausmass dieser Wirkung ist abhängig vom gehemmten Enzym und der Wirkstärke des Inhibitors. Bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung, die einen schwachen CYP2D6- Inhibitor oder einen starken, mässig starken oder schwachen CYP3A-Inhibitor einnehmen, sollte eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzt oder keine Daten bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs), intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz vor; die Anwendung von Cerdelga wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Laktose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Eliglustat ist auch ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die die Aktivität von CYP2D6 oder CYP3A4 beeinflussen, kann die Plasmakonzentration von Eliglustat verändern. Eliglustat hat sich in vitro als Inhibitor von P-gp und CYP2D6 erwiesen; die gleichzeitige Einnahme von Eliglustat mit Substanzen, die Substrate von P-gp oder CYP2D6 sind, kann die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen erhöhen.

Eliglustat ist kein Substrat des Efflux-Transporters BCRP, oder der Aufnahme-Transporter OATP1B1 und OATP1B3.

Die mögliche Inhibition von P-gp durch Eliglustat wurde in vivo untersucht.

Eliglustat ist kein Inhibitor von folgenden Transportern: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2.

Die Liste der Substanzen in Abschnitt «Interaktionen» ist keine vollständige Auflistung und dem verschreibenden Arzt wird angeraten, die Fachinformation aller weiteren verschriebenen Arzneimittel in Bezug auf mögliche Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Eliglustat zu prüfen.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien

Einfluss von Eliglustat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro zeigte Eliglustat eine schwache Hemmung von CYP3A. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat führte die gleichzeitige Anwendung von Norethindron (1.0 mg) und Ethinylestradiol (0.035 mg) nicht zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol. Deshalb ist davon auszugehen, dass Cerdelga keine Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit oraler Kontrazeptiva hat.

Pharmakodynamische Interaktionen

Enzyminduktoren

Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration verringern können

Moderate CYP3A/P-gp-Induktoren

Die Wirkung von moderaten CYP3A oder P-gp-Induktoren wurde in keiner klinischen Studie untersucht. Die Anwendung von moderaten CYP3A und oder P-gp-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) zusammen mit Eliglustat wird bei CYP2D6 IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.

Starke CYP3A-Induktoren

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 127 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken Induktor von CYP3A wie auch des Efflux-Transporters P-gp) zu einer etwa 85-%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat bei langsamen Metabolisierern (PMs) führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin zu einer etwa 95%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (z.B. Antibiotika wie Rifampicin, Rifabutin, Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital und Johanniskraut) zusammen mit Eliglustat wird bei IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.

Enzyminhibitoren

Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration erhöhen können

Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Cerdelga führt unter diesen Bedingungen zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat.

CYP2D6-Inhibitoren

Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 30 mg Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, zu einer 7,3- bzw. 8,9-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei IMs und EMs gleichzeitig ein starker CYP2D6-Inhibitor (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion) angewendet wird.

Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid, Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich um etwa das bis zu 4-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren bei IMs und EMs.

Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung: siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Leberfunktionsstörung: siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen».

CYP3A-Inhibitoren

Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zu einer 3,8- bzw. 4,3-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Ähnliche Wirkungen wären bei anderen starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu erwarten. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.

Bei einer zweimal täglichen Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich bis auf das 3-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.

Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung: siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung: siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen».

Bei langsamen Metabolisierern (PMs):

Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 4,3-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 6,2-Fache führen kann. Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren ist bei PMs kontraindiziert.

Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 2,4-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 3,0-Fache führen kann. Die Anwendung eines mässig starken CYP3A-Inhibitors wird bei PMs nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Amlodipin, Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel (Kanadische Gelbwurz), Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin) bei PMs.

Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren und CYP3A-Inhibitoren

Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):

Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitoren und starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitoren zu einer Erhöhung der Cmax um das bis zu 17-Fache und der AUC0-12 um das bis zu 25-Fache führen kann. Die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitors zusammen mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor ist bei IMs und EMs kontraindiziert.

Grapefruit-Produkte enthalten einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A hemmen und die Plasmakonzentrationen von Eliglustat erhöhen können. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft sollte vermieden werden.

Mögliche Interaktionen mit CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibitoren und Induktoren nach CYP2D6 Metabolisierungsgrad:

Mögliche Interaktionen

Bei intermediären (IM) und schnellen Metabolisierern (EM)

Bei langsamen Metabolisierern (PM)

CYP450-Inhibitoren

Beispiele
(keine vollständige Liste)

Empfehlung

CYP2D6-Inhibitoren

Starke CYP2D6-Inhibitoren

Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion

Eliglustat 84 mg einmal täglich in Betracht ziehen

Keine Daten

Mässig starke CYP2D6-Inhibitoren

Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid, Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron

Vorsicht ist geboten

Keine Daten

CYP3A-Inhibitoren

Starke CYP3A-Inhibitoren

Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir

Vorsicht ist geboten

Kontraindiziert

Mässig starken CYP3A-Inhbitoren

Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin

Vorsicht ist geboten

Nicht empfohlen

Schwachen CYP3A-Inhibitoren

Amlodipin, Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel, Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin

Keine Daten

Vorsicht ist geboten

 

Grapefruit-Produkte

sollten vermieden werden

sollten vermieden werden

CYP2D6 + CYP3A-Inhibitoren

Gleichzeitige Anwendung von starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitoren + starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitoren

Siehe oben

kontraindiziert

Keine Daten

CYP3A-Induktoren

Starke CYP3A-Induktoren

Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin,

Johanniskraut

Nicht empfohlen

Nicht empfohlen

CYP3A/P-gp-Induktoren

Moderate CYP3A/P-gp-Induktoren

Bosentan

Efavirenz

Etravirin

Modafinil

Nicht empfohlen

Nicht empfohlen

 

Andere Interaktionen

Wirkstoffe, deren Verfügbarkeit durch Eliglustat erhöht werden kann

P-gp-Substrate

Nach einer Einzeldosis von 0,25 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte die gleichzeitige, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,7- bzw. 1,5-fachen Erhöhung der Cmax und der AUClast von Digoxin. Eine Verringerung der Dosis kann bei P-gp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Pravastatin) erforderlich sein.

CYP2D6-Substrate

Nach einer Einzeldosis von 50 mg Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat, führte die gleichzeitige, wiederholte, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,5- bzw. 2,1-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC von Metoprolol. Eine Verringerung der Dosis kann bei CYP2D6-Substraten erforderlich sein. Hierzu gehören Beta-Blocker (z.B. Metoprolol, Nebivolol) Antidepressiva (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin und Desipramin, Venlafaxin), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine) Muskarinrezeptor-Antagonisten (z.B. Tolterodin), Psychostimulantien (z.B. Atomoxetin), und Antitussiva (z.B. Dextromethorphan).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Eliglustat bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Eliglustat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cerdelga verzichtet werden soll, bzw. die Behandlung mit Cerdelga zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Ratten wurden Wirkungen auf die Hoden und eine reversible Hemmung der Spermatogenese beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Daten vor. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Cerdelga Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In der Regel hat Cerdelga einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Allerdings wurde Schwindel als häufige unerwünschte Wirkung berichtet. Patienten, die unter Schwindel leiden, sollen keine Maschinen bedienen oder Fahrzeuge fahren.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung von Cerdelga vor.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtprofil der Nebenwirkungen von Cerdelga basiert auf 1.400 Patientenbehandlungsjahren und den zusammengefassten Ergebnissen der primären Analyseperioden und Verlängerungsphasen zweier Phase 3-Zulassungsstudien (ENGAGE und ENCORE), einer 8-jährigen Phase 2-Langzeitstudie (Studie 304) und einer unterstützenden Phase 3b-Studie (EDGE). In diesen 4 Studien erhielten insgesamt 393 Patienten im Alter zwischen 16 und 75 Jahren Eliglustat für einen Zeitraum von im Median 3,5 Jahren (bis zu 9,3 Jahren).

Die unter Cerdelga am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Dyspepsie (bei etwa 6% der Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Klassifizierung der Nebenwirkungen erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit (sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000)).

Nebenwirkungen aus Daten von klinischen Langzeitstudien, die bei mindestens 4 Patienten (1%) auftraten, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen*, Schwindel*, Dysgeusie

Herzerkrankungen

Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Rachenreizung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch*, Übelkeit, Durchfall*, Obstipation, Bauchschmerzen*, gastroäsophageale Refluxerkrankungen, aufgetriebener Bauch*, Gastritis, Dysphagie, Erbrechen*, Mundtrockenheit, Flatulenz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Trockene Haut, Urtikaria*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Schmerz in einer Extremität*, Rückenschmerzen*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue

 

* Diese Nebenwirkung trat in der placebokontrollierten Zulassungsstudie unter Placebo genauso häufig oder häufiger auf als unter Cerdelga.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die bisher höchste beobachtete Plasmakonzentration von Eliglustat wurde in einer Einzeldosis-Dosiseskalationsstudie der Phase 1 mit gesunden Probanden gemessen, in der ein Proband eine Dosis einnahm, die etwa dem 21-Fachen der empfohlenen Dosis für GD1-Patienten entspricht. Zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentration (59-mal höher als unter normalen therapeutischen Bedingungen) traten bei dem Probanden Schwindelgefühle auf, die sich in Gleichgewichtsstörungen, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen äusserten.

Im Falle einer akuten Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht werden und eine symptomatische Behandlung sowie unterstützende Betreuung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AX10

Wirkungsmechanismus

Eliglustat ist ein hoch wirksamer und spezifischer Inhibitor der Glukozerebrosid-Synthase und wirkt in Form einer Substratreduktionstherapie (SRT) bei GD1. Die SRT zielt darauf ab, die Syntheserate des Hauptsubstrats Glukozerebrosid (Glukosylzeramid, GL-1), zu verringern und so an den gestörten Abbaustoffwechsel bei Patienten mit GD1 anzupassen und dadurch die Anreicherung von Glukozerebrosid zu verhindern und die klinischen Manifestationen zu mildern.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien mit therapienaiven GD1-Patienten waren die GL-1-Plasmaspiegel bei der Mehrzahl der Patienten erhöht und sanken nach einer Behandlung mit Cerdelga. Ausserdem wiesen in einer klinischen Studie mit GD1-Patienten, die im Rahmen einer Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) bereits stabilisiert worden waren (d. h., sie hatten bereits vor der Einleitung der Behandlung mit Cerdelga die therapeutischen Ziele mit der ERT erreicht), die meisten Patienten normale GL-1-Spiegel auf, die unter Behandlung mit Cerdelga sanken.

Klinische Wirksamkeit

Die empfohlenen Dosierungen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») beruhen auf berechneten Kinetik-Modellen, die für IMs und EMs auf den PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien oder für die PMs auf Rechenmodellen beruhen.

Studie zu Cerdelga mit therapienaiven GD1-Patienten – Studie 02507 (ENGAGE)

Bei der Studie 02507 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie mit 40 GD1-Patienten. In der Cerdelga-Gruppe erhielten während des 9-monatigen primären Analysezeitraums 3 Patienten (15%) eine Anfangsdosis von 42 mg Eliglustat zweimal täglich und 17 Patienten (85%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg zweimal täglich, basierend auf dem Plasma-Talspiegel.

Tabelle 2: Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 9 (primärer Analysezeitraum) bei GD1-therapienaiven Patienten, die in der Studie 02507 mit Cerdelga behandelt wurden

 

Placebo*

(n = 20) a

Cerdelga

(n = 20) a

Unterschied

(Cerdelga – Placebo)

[95% KI]

p-Wertb

Prozentuale Veränderung des

Milzvolumens, MN (%)

(primärer Endpunkt)

2,26

-27,77

-30,0

[-36,8; -23,2]

< 0,0001

Absolute Veränderung des

Hämoglobinspiegels (g/dl)

(sekundärer Endpunkt)

-0,54

0,69

1,22

[0,57; 1,88]

0,0006

Prozentuale Veränderung des

Lebervolumens, MN (%)

(sekundärer Endpunkt)

1,44

-5,20

-6,64

[-11,37; -1,91]

0,0072

Prozentuale Veränderung der

Thrombozytenzahl (%)

(sekundärer Endpunkt)

-9,06

32,00

41,06

[23,95; 58,17]

< 0,0001

 

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall

a Zu Studienbeginn betrugen die mittleren Milzvolumina in der Placebo- und in der Cerdelga-Gruppe 12,5 bzw. 13,9 MN, während die mittleren Lebervolumina in beiden Gruppen bei 1,4 MN lagen. Die mittleren Hämoglobinspiegel betrugen 12,8 bzw. 12,1 g/dl; die Thrombozytenzahl lag bei 78,5 bzw. 75,1 x 109/l.

b Schätzungen und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell

* Alle Patienten die nach Monat 9 auf Cerdelga umgestellt wurden.

Während einer offenen Langzeitbehandlungsperiode (Verlängerungsphase) zeigten alle Patienten mit vollständigen Daten weitere Verbesserungen, die Cerdelga während der Verlängerungsphase fortsetzten. Die Ergebnisse (Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert) nach 18 Monaten, 30 Monaten und 4.5 Jahren Behandlung mit Cerdelga zeigten hinsichtlich folgender Endpunkten: eine absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (1,1 g/dl [n=39], 1,4 g/dl [n=35] und 1,4 g/dl [n=12]), eine mittlere Erhöhung der Thrombozytenzahl (mm3; 58,5% [n=39], 74,6% [n=35] und 86,8% [n=12]), eine mittlere Verringerung des Milzvolumens (MN; 46,5% [n=38], 54,2% [n=32] und 65,6% [n=13]) und eine mittlere Verringerung des Lebervolumens (MN; 13,7% [n=39], 18,5% [n=32] und 23,4% [n=13]).

Klinische Langzeitdaten bei therapienaiven GD1-Patienten - Studie 304

Die Studie 304 war eine einarmige, offene, multizentrische Studie zu Cerdelga mit 26 Patienten.

19 Patienten schlossen die 4-jährige Behandlung ab. Bei 15 dieser Patienten (79%) fand eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich statt; 4 Patienten (21%) erhielten weiterhin 42 mg zweimal täglich. 18 Patienten schlossen die 8-jährige Behandlung ab. Bei 1 Patienten (6%) fand eine Dosiseskalation bis auf 127 mg zweimal täglich statt, 14 Patienten (78%) erhielten weiterhin 84 mg Eliglustat zweimal täglich und 3 Patienten (17%) 42 mg zweimal täglich. 16 Patienten wurden im Jahr 8 hinsichtlich des Wirksamkeitsendpunktes bewertet. Mit Cerdelga zeigten sich über die Dauer der 4-jährigen Behandlungsphase anhaltende Verbesserungen der Organvolumina und der hämatologischen Parameter (siehe Tabelle 3). Weitere Verbesserungen wurden nach 8-jähriger Behandlung mit Cerdelga beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 3: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 4 in Studie 304

 

n

Ausgangswert

(Mittelwert)

Veränderung

gegenüber dem

Ausgangswert

(Mittelwert)

Standard Abweichung

Milzvolumen (MN)

18

17,32

-62,5%

11.63

Hämoglobinspiegel (g/dl)

19

11,30

2,27

1.45

Lebervolumen (MN)

18

1,70

-28,0%

13.80

Thrombozytenzahl

(x 109/l)

19

68,68

95,1%

89.41

 

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)

Tabelle 4: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 8 in Studie 304

 

n

Ausgangswert

(Mittelwert)

Veränderung

gegenüber dem

Ausgangswert

(Mittelwert)

Standard Deviation

Milzvolumen (MN)

15

17,34

-67,9%

17,11

Hämoglobinspiegel (g/dl)

16

11,33

2,08

1,75

Lebervolumen (MN)

15

1,60

-31,0%

13,51

Thrombozytenzahl

(x 109/l)

16

67,53

109,8%

114,73

 

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)

Studie zu Cerdelga mit GD1-Patienten, die von einer ERT umgestellt wurden Studie 02607 (ENCORE)

Bei der Studie 02607 handelte es sich um eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Nicht-Unterlegenheit mit 159 Patienten, die seit mindestens 3 Jahren stabil unter einer Enzymersatztherapie (ERT) waren. In der Cerdelga-Gruppe fand während des 12-monatigen primären Analysezeitraums bei 34 Patienten (32%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich und bei 51 Patienten (48%) bis auf 127 mg zweimal täglich statt, während 21 Patienten (20%) weiterhin 42 mg zweimal täglich erhielten. Das Dosisregime in der Studie ENCORE entspricht nicht der Dosierungsempfehlung für das Präparat Cerdelga in der klinischen Anwendung nach der Zulassung.

Basierend auf den aggregierten Daten aus allen in dieser Studie untersuchten Dosisgruppen und gemäss der vorab definierten Auswertungskriterien, erwies sich Cerdelga bezüglich der Aufrechterhaltung eines stabilen Krankheitsverlaufs gegenüber Cerezyme (Imiglucerase) als nicht-unterlegen. Nach 12-monatiger Behandlung lag der Prozentsatz der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt (bestehend aus allen vier in Tabelle 5 genannten Komponenten) erreicht hatten, bei 84,8% [95% Konfidenzintervall 76,2% - 91,3%] in der Cerdelga-Gruppe gegenüber 93,6% [95% Konfidenzintervall 82,5% - 98,7%] in der Cerezyme-Gruppe. Von jenen Patienten, die die Stabilitätskriterien für die einzelnen Parameter nicht erfüllten, blieben 12 von 15 Cerdelga-Patienten und 3 von 3 Cerezyme-Patienten innerhalb der Therapieziele für GD1.

Tabelle 5: Veränderungen vom Ausgangswert bis Monat 12 (primärer Analysezeitraum) in der Studie 02607 bei GD1-Patienten, die auf Cerdelga umgestellt wurden

 

Cerezyme

(n = 47)**

Mittelwert [95-%-KI]

Cerdelga

(n = 99)

Mittelwert [95-%-KI]

Milzvolumen

Anteil der Patienten mit stabilem Milzvolumen*a

100%

95,8%

Prozentuale Veränderung des Milzvolumens, MN (%)*

-3,01 [-6,41; 0,40]

-6,17 [-9,54; -2,79]

Hämoglobinspiegel

Anteil der Patienten mit stabilem Hämoglobinspiegela

100%

94,9%

Absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (g/dl)

0,038 [-0,16; 0,23]

-0,21 [-0,35; -0,07]

Lebervolumen

Anteil der Patienten mit stabilem Lebervolumena

93,6%

96,0%

Prozentuale Veränderung des Lebervolumens, MN (%)

3,57 [0,57; 6,58]

1,78 [-0,15; 3,71]

Thrombozytenzahl

Anteil der Patienten mit stabiler Thrombozytenzahla

100%

92,9%

Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (%)

2,93 [-0,56; 6,42]

3,79 [0,01; 7,57]

 

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall

* Patienten mit vollständiger Splenektomie sind ausgeschlossen.

** Alle Patienten wurden nach 52 Wochen auf Cerdelga umgestellt.

a Die Stabilitätskriterien basieren auf den Veränderungen der Werte zwischen Ausgangswert und 12 Monaten: verringerter Hämoglobinspiegel ≤1,5 g/dl, verringerte Thrombozytenzahl ≤25%, erhöhtes Lebervolumen ≤20% und erhöhtes Milzvolumen ≤25%.

Patientenzahl (n) = per Protokollpopulation.

%Während der offenen Langzeitbehandlungsphase mit Cerdelga (Verlängerungsphase) blieb der Anteil der Patienten mit vollständigen Daten, die den kombinierten Endpunkt Stabilisierung der Erkrankung erfüllten, bei 84, 6% (n = 136) nach 2 Jahren, 84,4% (n = 109) nach 3 Jahren und 91,1% (n = 45) nach 4 Jahren. Die Mehrheit der Therapieabbrüche in der Verlängerungsphase basierte auf einem Wechsel zum kommerziell erhältlichen Arzneimittel ab dem 3. Jahr. Die einzelnen Krankheitsparameter wie Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel und Thrombozytenzahl blieben über die Dauer von 4 Jahren stabil.

Klinische Erfahrung bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen (PMs) und ultraschnellen Metabolisierern (URMs)

Die Erfahrung mit der Cerdelga-Behandlung von Patienten, die PMs oder URMs sind, ist begrenzt. In den primären Analyseperioden der drei klinischen Studien wurden insgesamt 5 PMs und 5 URMs mit Cerdelga behandelt. Alle PMs erhielten zweimal täglich 42 mg Eliglustat und vier von ihnen (80%) zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Die Mehrheit der URMs (80%) erhielt eine Dosiseskalation bis auf zweimal täglich 127 mg Eliglustat und alle von ihnen zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Der eine URM-Patient, der zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhielt, zeigte kein angemessenes Ansprechen.

Elektrokardiographische Bewertung

Das mittels Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcF) wurde in einer randomisierten, placebo- und aktivkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Cross-over-Einzeldosis-Studie an 47 gesunden Probanden untersucht. In dieser Studie, die darauf ausgelegt war, auch geringe Effekte nachzuweisen, lag die Obergrenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für das grösste, placeboadjustierte Ausgangswert-korrigierte QTcF unter 10 msec, dem Grenzwert gemäss behördlich vorgegebener Leitlinien. Während es offenbar keinen Einfluss auf die Herzfrequenz gab, liessen sich konzentrationsbedingte Steigerungen in der placeboadjustierten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der PR-, QRS- und QTc-Intervalle beobachten. Basierend auf PK/PD-Modellierung kann erwartet werden, dass Plasmakonzentrationen von Eliglustat, die 11-mal höher als die voraussichtliche Cmax beim Menschen liegen, eine mittlere Verlängerung (Obergrenze des 95%-igen Konfidenzintervalls) der PR-, QRS- und QTcF-Intervalle um 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) bzw. 12,3 (14,2) msec verursachen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Zeit (Medianwert) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden nach der Gabe, verbunden mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit (< 5%) aufgrund eines signifikanten First-Pass-Effektes. Eliglustat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. Nahrung, Antacida (Aluminiumhydroxid plus Magnesium Hydroxid, Calciumcarbonat) und Pantoprazol hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Eliglustat. Nach wiederholten Gaben von 84 mg Eliglustat zweimal täglich wurde der Steady State nach 4 Tagen und mit einer höchstens 3-fachen Kumulierungsrate erreicht. Die orale Dosierung von 84 mg Eliglustat einmal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen Metabolisierern (PMs) wurde nicht untersucht.

Distribution

Eliglustat bindet mässig stark an menschliche Plasmaproteine (76 bis 83%) und liegt hauptsächlich im Plasma verteilt vor. Nach einer intravenösen Gabe betrug das Verteilungsvolumen 816 l, was auf eine weitreichende Verteilung in das menschliche Gewebe schliessen lässt. Präklinische Studien zeigten eine weitreichende Verteilung von Eliglustat in das Gewebe, inklusive Knochenmark.

Metabolismus

Eliglustat wird in erheblichem Umfang und mit hoher Clearance hauptsächlich über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Zu den primären Stoffwechselwegen von Eliglustat gehören die sequenzielle Oxidation der Octanoyl-Gruppe, gefolgt von der Oxidation der 2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-Gruppe, oder auch eine Kombination beider Wege, was zu mehreren oxidierten Metaboliten führt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer mit 14C markierten Dosis wird der Grossteil der radioaktiven Dosis über den Urin (41,8%) und den Stuhl (51,4%), vor allem in Form der Metaboliten, ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe betrug die Gesamtkörperclearance von Eliglustat 86 l/h. Nach wiederholten, zweimal täglich oral verabreichten Gaben von 84 mg Eliglustat liegt die Eliminationshalbwertszeit von Eliglustat bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs) bei etwa 4-7 Stunden und 9 Stunden bei langsamen Metabolisierern (PMs).

Kinetik spezieller Patientengruppen

CYP2D6-Phänotyp

Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass die auf dem Genotyp basierende Vorhersage des CYP2D6-Phänotyps der wichtigste die pharmakokinetische Variabilität beeinflussende Faktor ist. Bei Menschen mit prognostiziertem CYP2D6 Langsam-Metabolisierer-Phänotyp (etwa 5% bis 10% der Bevölkerung) ist nach Gabe von 84 mg Eliglustat einmal täglich eine 2.65-fach höhere Cmax und eine 2.2-fach höhere AUC zu erwarten als für schnelle CYP2D6-Metabolisierer nach zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat. Die Eliglustat Konzentrationen sind bei schnellen und intermediären CYP2D6 Metabolisierern ähnlich.

Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung keinen oder nur beschränkten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eliglustat.

Leberfunktionsstörungen

Auswirkungen leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörungen wurden in einer Einzeldosisstudie der Phase I beurteilt. Im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen, waren nach einer Einzeldosis von 84 mg die Cmax und die AUC von Eliglustat jeweils1,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung und 2,8- bzw. 5,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen nach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat zweimal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung die Cmax und die AUC0-12 2,4- und 2,9-mal höher und bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 6,4- und 8,9-mal höher sein werden.

Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Leberfunktionsstörungen, die zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhalten, bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat einmal täglich, die Cmax und die AUC0-24 3,1- und 3,2-mal höher sein werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Steady-State-PK-Exposition konnte bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) und langsamen Metabolisierern (PMs) mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter oder nicht vorhandener Einzeldosisdaten nicht abgeschätzt werden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung wurde bei Patienten mit einem beliebigen CYP2D6-Phänotyp nicht untersucht (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung wurde in einer Einzeldosisstudie der Phase I beurteilt. Nach einer einzelnen Dosis von 84 mg waren die Cmax und die AUC von Eliglustat bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne Nierenfunktionsstörung vergleichbar.

Es standen nur begrenzt oder keine Daten von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und von in Bezug auf CYP2D6 intermediären Metabolisierern (IMs) oder langsamen Metabolisierern (PMs) mit schwerer Nierenfunktionsstörung zur Verfügung (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die hauptsächlichen Zielorgane von Eliglustat in toxikologischen Studien waren der Gastrointestinaltrakt, das lymphatische System, die Leber (nur bei Ratten) und die Reproduktionsorgane (nur bei männlichen Ratten). Die Wirkungen von Eliglustat erwiesen sich als reversibel und ergaben keinen Hinweis einer verzögerten oder wiederkehrenden Toxizität. Die Exposition der Tiere in den Langzeitstudien an Ratten und Hunden waren innerhalb oder unter der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei Betrachtung der Konzentration der freien Substanz im Plasma (freie Fraktion).

Eliglustat zeigte keine Wirkungen auf das ZNS oder die Atmungsfunktionen. In präklinischen Studien wurden konzentrationsabhängige Wirkungen auf das Herz beobachtet: Hemmung von Ionenkanälen im menschlichen Herzen, darunter für Kalium, Natrium und Kalzium, bei Konzentrationen, die um das ≥7-Fache über der voraussichtlichen Cmax beim Menschen lagen; Natrium-Ionenkanal-vermittelte Wirkungen in einer elektrophysiologischen Ex-vivo-Studie an Purkinje-Fasern von Hunden (das 2-Fache der voraussichtlichen Cmax der nicht-proteingebundenen Substanz im Plasma beim Menschen); sowie verlängerte QRS- und PR-Intervalle in Telemetrie- und Herzleitungsstudien an betäubten Hunden, wobei die Wirkungen bei Konzentrationen sichtbar wurden, die um das 2-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der freien Substanz im menschlichen Plasma lagen.

Karzinogenität

Eliglustat wurde in Standardtests in vitro und in vivo negativ bzgl. Genotoxizität getestet und zeigte in Langzeitstudien kein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten. Die Exposition der Tiere in den Karzinogenitätsstudien war niedriger als die klinische Exposition bei Betrachtung der Plasmakonzentration der freien Substanz.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit dem Metaboliten Genz-399240 durchgeführt, welcher beim Menschen ein Hauptmetabolit (>10% AUC) ist, bei Ratten und Hunden unter Eliglustat jedoch nur in geringen Mass gebildet wird. Genz-399240 wurde in vitro negativ auf Genotoxizität getestet und der NOAEL nach 13-wöchiger Verabreichung betrug 6 mg/kg/Tag.

Reproduktionstoxizität

Bei ausgewachsenen männlichen Ratten wurden bei systemischen, nicht-toxischen Dosen keine Wirkungen auf die Sperma-Parameter beobachtet. Bei einer Konzentration, die über dem 10-Fachen der voraussichtlichen, auf der AUC basierenden menschlichen Konzentration lag (einer systemisch toxischen Dosis), wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese bei Ratten beobachtet. In Studien zur wiederholten Dosierung an Ratten zeigte sich bei einer auf der AUC basierenden, um das 10-Fache erhöhten Konzentration, eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen und eine segmentale Hypoplasie der Hoden.

Bei Ratten konnte ein Übergang von Eliglustat und dessen Metaboliten in die Plazenta gezeigt werden. Zwei bzw. 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden 0,034% bzw. 0,013% der markierten Dosis im fetalen Gewebe nachgewiesen.

In einer Studie zu Effekten auf Fertilität und frühe Entwicklung in Ratten war die Inzidenz von Prä-Implantationsverlusten in der höchsten Dosis (100 mg/kg/d) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht, obwohl die Inzidenzrate innerhalb der historischen Kontrollbereiche lag. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung in Ratten trat bei ei für die Muttertiere toxischen Dosen (120 mg/kg/d) eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten auf und es gab bei den Föten eine höhere Inzidenz erweiterter Hirnventrikel, anomaler Rippen- oder Lendenwirbelzahlen sowie unzureichender Ossifikation vieler Knochen. Die embryonale und fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen war bis zu einer klinisch relevanten Konzentration (basierend auf der AUC) nicht betroffen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten führte die Behandlung der Muttertiere (F0) mit bis zu 100 mg/kg/d nicht zu adversen Effekten auf die Entwicklung der Jungtiere (F1 Generation).

Eine Laktationsstudie an Ratten zeigte, dass 0,23% der markierten Dosis innerhalb von 24 Stunden nach der Dosisgabe an die Jungtiere weitergegeben wurde, was auf eine Ausscheidung von Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Milch schliessen lässt.

In einer Studie mit juvenilen Ratten wurde Eliglustat ab dem 22. Lebenstag für 10 Wochen verabreicht. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 15 und 25 mg/kg wurden leichte Änderungen in klinischen Pathologieparametern beobachtet, bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 25 mg/kg wurden mikroskopische Veränderungen in den mandibulären Lymphknoten festgestellt. Bis zur Höchstdosis von zweimal täglich 25 mg/kg wurden keine Wirkungen von Eliglustat auf Wachstum, physische oder neurologische Entwicklung oder auf Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66696 (Swissmedic).

Packungen

Cerdelga 84 mg:

Jede Blisterpackung/Karte enthält 14 Hartkapseln.

Packung à 14 Hartkapseln (1 Blister) (B)

Packung à 56 Hartkapseln (4 Blister) (B)

Packung à 196 Hartkapseln (14 Blister) (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

August 2020.