AIPS - Einzelabfrage

Esbriet^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pirfenidonum.

Hilfsstoffe

Filmtablette:

Tablettenkern:

Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (E468) (entspricht für die «267 mg» und die «801 mg» Filmtablette 0,39 mg resp. 1,17 mg Natrium), magnesii stearas.

Filmüberzug:

Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (nur 267 mg Filmtablette), ferrum oxydatum rubrum (nur 801 mg Filmtablette), ferrum oxydatum nigrum (nur 801 mg Filmtablette).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Filmtabletten zu 267 mg (gelb) und 801 mg (braun) Pirfenidon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esbriet ist zur Behandlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Tagesdosis von Esbriet für Patienten mit IPF beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.

Dosisanpassung/Titration

Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2403 mg pro Tag titriert werden:

Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe «Überdosierung»).

Patienten, welche die Behandlung mit Esbriet an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen 2-wöchigen Titrationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neu beginnen.

Bei Behandlungsunterbrechungen von weniger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in der vorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 267 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.

Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Esbriet-Dosis kann auf 801 mg pro Tag (267 mg dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.

Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Esbriet nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.

Leberfunktion: Wenn es nach Beginn der Therapie mit Esbriet zu einem Anstieg der Transaminasen auf >3 bis ≤5x ULN ohne Erhöhung des Bilirubinspiegels kommt, sollten andere Ursachen ausgeschlossen und der Patient engmaschig überwacht werden. Andere Medikamente, die mit einer Lebertoxizität verbunden sind, sollten nach Möglichkeit abgesetzt werden. Falls klinisch angemessen, sollte die Dosis von Esbriet reduziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Leberfunktionstests wieder im Normalbereich sind, kann die Esbriet-Dosis wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden, sofern verträglich.

Bei einem Anstieg der Transaminasen auf >3 bis ≤5x ULN und gleichzeitiger Hyperbilirubinämie oder bei klinischen Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Leberschädigung hindeuten, sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.

Bei einem Anstieg der Transaminasen auf ≥5x ULN sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Esbriet sollte bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30–50 ml/min) bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Esbriet wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

Esbriet soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

·Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»).

·Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

Arzneimittelinduzierte Leberschädigungen (DILI = Drug-Induced Liver Injury) in Form einer vorübergehenden und klinisch stummen Erhöhung der Transaminasen bei Patienten unter der Behandlung mit Esbriet wurden häufig beobachtet. Gelegentlich ging diese Erhöhung mit einem gleichzeitigen Anstieg des Bilirubinspiegels einher. In der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden schwerwiegende klinische Folgen, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang, dokumentiert.

Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Zudem sollten bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine Leberschädigung hindeuten, beispielsweise Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Leber-Aminotransferasen oder bei klinischen Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung sollte gemäss den unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Leberfunktionsstörungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».

Angioödem/Anaphylaxie

Fälle von Angioödemen (manche davon schwerwiegend), wie Schwellung von Gesicht, Lippen und/oder Zunge, die mit Schwierigkeiten beim Atmen oder pfeifenden Atemgeräuschen einhergehen können, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Esbriet nach der Marktzulassung erfasst. Des Weiteren gab es Berichte über anaphylaktische Reaktionen. Deshalb sollten Patienten, die nach der Einnahme von Esbriet Anzeichen oder Symptome eines Angioödems oder von schweren allergischen Reaktionen entwickeln, die Behandlung sofort abbrechen. Patienten mit einem Angioödem oder mit schweren allergischen Reaktionen sollten gemäss der Standardtherapie behandelt werden. Esbriet darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödem oder von Überempfindlichkeit, die durch die Einnahme von Esbriet ausgelöst wurden, nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Photosensibilitätsreaktion und Hautausschlag

Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwere Hautreaktionen

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Esbriet berichtet. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist die Behandlung mit Esbriet umgehend abzubrechen. Wenn der Patient unter Anwendung von Esbriet ein SJS oder eine TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit Esbriet nicht wieder aufgenommen werden und sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».

Leberfunktionsstörungen

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».

Hyponatriämie

Es wurde über eine Hyponatriämie bei Patienten berichtet, die mit Esbriet behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da die Symptome einer Hyponatriämie subtil sein und durch das Vorhandensein von Komorbiditäten überdeckt werden können, wird die regelmässige Überwachung der relevanten Laborwerte empfohlen, insbesondere beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf eine solche Störung hinweisen, wie zum Beispiel Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Enzyminduktoren

Zigarettenrauchen und CYP1A2-Induktoren

In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Zigarettenrauchens (CYP1A2-Induktor) auf die Pharmakokinetik von Esbriet untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfenidon war bei Rauchern um 50% geringer als bei Nichtrauchern. Rauchen kann die Produktion von Leberenzymen induzieren und so die Ausscheidung erhöhen und die Exposition gegenüber Esbriet verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren, einschliesslich des Rauchens, sollte während der Therapie mit Esbriet aufgrund des beobachteten Zusammenhangs zwischen dem Zigarettenrauchen und dessen Potenzial zur Induktion von CYP1A2 vermieden werden. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, vor und während der Behandlung mit Pirfenidon starke CYP1A2-Induktoren abzusetzen und nicht zu rauchen.

Im Falle von mittelstarken CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme, welche am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind, wirken (z.B. Rifampicin), kann zu einer erheblichen Verringerung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.

Enzyminhibitoren

Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert.

Fluvoxamin und CYP1A2-Inhibitoren

In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4fache.

Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Esbriet abgesetzt und während der Therapie mit Esbriet vermieden werden.

In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gemeinsame Anwendung von Esbriet und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Esbriet-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (534 mg, dreimal täglich). Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.

Bei Patienten, die mit anderen mittelstarken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, sollte Esbriet mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen, die sowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z.B. CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1), mittelstark oder stark hemmen, sollten während der Behandlung mit Esbriet vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Esbriet bei Schwangeren vor.

Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern.

Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Esbriet soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Esbriet zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Esbriet für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Esbriet kann jedoch Schwindel und Müdigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Esbriet wurde bei 623 Patienten und 624 Placebo-Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien beurteilt. Die Mehrheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde innerhalb der ersten 24 Wochen der Therapie beobachtet.

Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verringerter Appetit (20,7%), Gewichtsabnahme (10,1%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (10,4%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,0%), Schwindel (18,0%).

Häufig: Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hitzewallung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Husten, Husten mit Auswurf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Dyspepsie (18,5%), Übelkeit (36,1%), Durchfall (25,8%), Erbrechen (13,3%), gastroösophageale Refluxkrankheit (11,1%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Gammaglutamyltransferase-Anstieg.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (30,3%).

Häufig: Pruritus, Photosensibilitätsreaktion, Erythem, trockene Haut, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom¹, toxische epidermale Nekrolyse.¹

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (10,0%).

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (26,0%).

Häufig: Asthenie, nichtkardiale Thoraxschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Zusätzlich zu den in klinischen Versuchen identifizierten unerwünschten Reaktionen wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Pirfenidon die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilligen Angaben aus einer Population ungewisser Grösse beruhen, ist die verlässliche Abschätzung ihrer Häufigkeit nicht immer möglich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose².

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Angioödem².

Nicht bekannt: Anaphylaxie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Anstieg des Bilirubinspiegels in Verbindung mit einem ALT- und AST-Anstieg, klinisch relevante arzneimittelinduzierte Leberschädigung, einschliesslich vereinzelter Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang.

¹ Beobachtet nach Markteinführung.

² Die Häufigkeitskategorie für UAWs, die erst nach der Markteinführung beobachtet wurden, wird als Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls definiert, das basierend auf der Gesamtzahl der Patienten berechnet wurde, die in den Zulassungsstudien IPF und UILD mit Esbriet behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Esbriet bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht.

Anzeichen und Symptome

Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und entsprachen den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Esbriet.

Behandlung

Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende medizinische Massnahmen eingeleitet werden, darunter die Überwachung der Vitalzeichen und die intensive Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX05

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Pirfenidon in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der Lungenfibrose sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) entfaltet.

IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α) und Interleukin 1 beta (IL 1β). Es wurde gezeigt, dass Esbriet die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.

Esbriet verringert die Fibroblastenproliferation, die Bildung fibroseassoziierter Proteine und Zytokine, sowie die gesteigerte Biosynthese und Ansammlung extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien an Patienten mit IPF untersucht.

In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.

In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen (p<0,001), 48 Wochen (p<0,001) und 60 Wochen (p<0,001) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert signifikant. Nach 72 Wochen wurde bei 20% der Patienten unter Esbriet und bei 35% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) beobachtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004

Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Esbriet und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Esbriet behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.

In der Studie PIPF-006 verringerte sich bei Behandlung mit Esbriet (n=171) im primären Endpunkt nach 72 Wochen die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=173) nicht signifikant (p=0,501). Indes verringerte die Behandlung mit Esbriet (n=171) nach 24 Wochen (p<0,001), 36 Wochen (p=0,011) und nach 48 Wochen (p=0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (n=173, Tabelle 2).

Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006

In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Esbriet behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.

In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Esbriet pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).

In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.

In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n=278) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=277; p<0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p<0,000001), 26 Wochen (p<0,000001) und 39 Wochen (p=0,000002) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Nach 52 Wochen wurde bei 17% der Patienten unter Esbriet und bei 32% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert oder deren Tod beobachtet (Tabelle 3).

Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Esbriet signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.

In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Esbriet pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Verabreichung von Esbriet zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der C_max (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.

Die Bioäquivalenz wurde nach Nahrungskarenz durch einen Vergleich zwischen der Tablette mit 801 mg und drei Kapseln mit je 267 mg aufgezeigt. Mit Nahrung eingenommen erfüllte die Tablette mit 801 mg die Bioäquivalenzkriterien auf Basis der AUC-Messungen im Vergleich zu den Kapseln, wobei die 90%-Konfidenzintervalle für C_max (108,26% - 125,60%) die Obergrenze des Bioäquivalenz-Standardgrenzwerts (80-125%) leicht überschritten. Die Auswirkungen von Nahrung auf die Pirfenidon-Exposition waren bei den Darreichungsformen als Tablette und als Kapseln gleich.

Bei den Probanden wurde nach Nahrungsverzehr eine geringere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Es wird daher empfohlen, Esbriet zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon beim Menschen wurde nicht bestimmt.

Distribution

Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.

Metabolismus

In-vitro-Metabolismusstudien mit Lebermikrosomen zeigen, dass Pirfenidon überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert wird. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxypirfenidon) festgestellt, selbst in beträchtlich höheren Konzentrationen oder Dosen als denjenigen, die mit einer Aktivität von Pirfenidon selbst verbunden sind.

Elimination

Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3x 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt. Der AUC_0-∞ von 5-Carboxypirfenidon war in den Gruppen mit mittelschwerer und schwerer (Nierenfunktionsstörung signifikant höher (p=0,009 bzw. p<0,0001) als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial weisen die nicht-klinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Genotoxizität

Pirfenidon zeigte in einer Standardtestbatterie keine Anzeichen einer mutagenen oder genotoxischen Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einem Photoklastogenitätstest mit Lungenzellen chinesischer Hamster war Pirfenidon bei Prüfung unter UV-Exposition positiv.

Kanzerogenität

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes Lebergewicht beobachtet, das häufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie der Leber einherging. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. In Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Leberbefunde sind vereinbar mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme, einem Effekt, der bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Befunde werden für den Menschen als nicht relevant eingestuft.

Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.

Reproduktionstoxizität

Beeinträchtigung der Fertilität

Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.

Teratogenität

Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).

Ausscheidung in die Milch

Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können.

Weitere Daten

Phototoxizität und -irritation

Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Verabreichung von Pirfenidon unter Exposition gegenüber UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen Läsionen wurde durch Auftragen eines Sonnenschutzmittels auf ein Minimum reduziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Freisetzung von Pharmaka in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden. Sofern vor Ort vorhanden, sollten spezielle «Sammelsysteme» genutzt werden.

Zulassungsnummer

66422 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten

267 mg: HDPE-Flasche mit 90 Filmtabletten [B]

801 mg: HDPE-Flasche mit 90 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

August 2022.