AIPS - Einzelabfrage

Kisqali^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ribociclib als Ribociclibsuccinat.

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (Type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Tablettenüberzug: Poly(alcohol vinylicus) (teilweise hydrolysiert), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette 200 mg

Hellgrau-violett, ohne Unterteilung, rund, abgerundete Kante, mit eingestanztem «RIC» auf einer Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Jede Tablette enthält 200 mg Ribociclib als Succinat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kisqali ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination mit:

·einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie oder

·Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie von postmenopausalen Frauen oder Männern.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.

Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol/Aromatasehemmer jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.

Wenn Kisqali in Kombination mit Fulvestrant verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Fulvestrant 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 sowie danach monatlich. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Fulvestrant.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.

Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des (lokal) fortgeschrittenen oder metastasierenden männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer palliativen Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe «Klinische Wirksamkeit») eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Der Umgang mit schweren oder intolerablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kann eine temporäre Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder das Absetzen von Kisqali erfordern. Ist eine Dosisreduzierung erforderlich, sehen Sie bitte die Hinweise zur Dosisreduzierung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Tabelle 1.

Tabelle 1: Hinweise zur empfohlenen Dosisänderung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).

Tabelle 2: Dosisänderung und Behandlung bei Neutropenie

Tabelle 3: Dosisänderung und Behandlung bei hepatobiliärer Toxizität

Tabelle 4: Dosisänderung und Behandlung bei QT-Intervallverlängerung

Tabelle 5: Dosisänderung und Behandlung bei ILD/Pneumonitis

Tabelle 6: Dosisänderung und Behandlung bei sonstigen Toxizitäten*

Richtlinien für die Informationen zur Dosisänderung im Falle von Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen sind den jeweiligen Fachinformationen des gleichzeitig verabreichten Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH-Agonisten zu entnehmen.

Dosisänderung bei Einsatz von Kisqali zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren

Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wenn ein starker CYP3A Inhibitor gleichzeitig mit Kisqali eingesetzt werden muss, sollte die Kisqali Dosis auf 400 mg einmal täglich reduziert werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach). Kisqali wurde bisher noch nicht mit Brustkrebspatienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Informationen zu Dosisänderungen im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation des Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH Agonist zu entnehmen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen und Daten von Krebspatienten in klinischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Zu pädiatrischen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei dieser Patientenpopulation sind nicht ausreichend bekannt.

Verspätete Dosisgabe

Übergibt sich die Patientin nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Art der Anwendung

Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.

Kontraindikationen

Kisqali ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Venöse Thromboembolien

Bei Patienten, die mit CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie behandelt werden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht werden und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Neutropenie

In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.

Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).

Ein grosses Blutbild (Complete blood count (CBC)) sollte vor Beginn der Therapie mit Kisqali erstellt werden. Ausserdem sollte ein grosses Blutbild in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert durchgeführt werden.

Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung /Anwendung»).

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.

In den klinischen Studien der Phase III traten 70,9 % (90/127) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 21 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.

Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fachedes oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkalische Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2 %) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.

Leberfunktionstests (LFTs) sollten vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.

Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe „ Dosierung/Anwendung). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.

Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch «kardiale Elektrophysiologie» unter «Eigenschaften» hier weiter hinten)

Für Kisqali wurde eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung nachgewiesen; siehe «Pharmakodynamik – Kardiale Elektrophysiologie» und «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung» für weitere Informationen. In der klinischen Studie A2301 wurde ein plötzlicher Tod bei einer Patientin mit einer Hypokaliämie vom Grad 3 und einer QT-Verlängerung vom Grad 2 berichtet.

Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1 %) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3 %) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen oder Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.

In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.

Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.

Kisqali sollte bei Patientinnen oder Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen oder Patienten ein:

·mit einem Syndrom der langen QT-Zeit

·mit einer unkontrollierten oder signifikanten kardiologischen Erkrankung, einschliesslich kürzlicher Myokardinfarkt, Kongestives Herzversagen, instabile Angina und Bradyarrhythmien

·Elektrolyt-Anomalien

Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF- führen können (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Reproduktionstoxizität

Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schwere Hautreaktionen

Epidermolysis acuta toxica (Toxic epidermal necrolysis, TEN) wurde unter der Behandlung mit Kisqali gemeldet. Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten (z.B. fortschreitender, weitverbreiteter Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Kisqali unverzüglich auf Dauer abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenerkrankung ILD/Pneumonitis

Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.

Mit Kisqali wurde nach Markteinführung über zusätzliche Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet.

Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören (siehe «Dosierung/Anwendung).

CYP3A4-Substrate

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ribociclib mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Phospholipide aus Sojabohnen

Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Ribociclib wird vorrangig durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vivo. Aus diesem Grund können Arzneimittel, die die CYP3A-Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Ribociclib ändern.

Wirkung von Ribociclib auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können

Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam C_max und AUC_inf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei C_max um 10% sank und AUC_inf sich leicht um 20% erhöhte.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ribociclib

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg C_max und AUC_inf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. C_max und AUC_last für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.

Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminations-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib senken können

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib C_max und AUC_inf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 C_max erhöhte sich um das 1,7-fache und AUC_inf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib C_max und AUC nach einer einzelnen Dosis Ribociclib um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cytochrom P450-Enzyme

Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.

Letrozol

Daten aus klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.

Exemestane

Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Exemestane nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.

Anastrozol

Daten (n=31) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrazol nach gemeinsamer Verabreichung hin.

Fulvestrant

Daten (n=472) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Effekte von Fulvestrant auf die Ribociclib-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung hin.

Tamoxifen

Daten (n=75) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf eine ungefähr zweimal grössere Tamoxifen-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung von Ribociclib aund Tamoxifen hin.

Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind

Auswirkung von Ribociclib auf Transporter

In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Auswirkung von Transportern auf Ribociclib

Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3 und OCT-1.

Erwartete Wechselwirkungen

Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien oder andere Arzneimittel, die den QT-Intervall verlängern können

Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Kisqali bei schwangeren Frauen vor.

Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexperimentellen Studien erwies sich Ribociclib als embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Ribociclib in tierexperimentellen Studien eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat und sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Kisqali ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Während der Behandlung mit Kisqali und 21 Tage nach Ende der Behandlung müssen sexuell aktive, fortpflanzungsfähige Frauen wirkungsvoll verhüten (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Ribociclib auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Ribociclib und seine Metaboliten gelangten in die Milch stillender Ratten. Bei stillenden Müttern sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination nicht angewendet werden. Unter Abwägung des Potenzials von Kisqali für schwere unerwünschte Ereignisse und der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe « Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Kopfschmerzen, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basiert auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).

Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 19,2 Monate, wobei 61,7 % der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.

Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 39,5 % der Patientinninnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 4,3 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 8,7 % der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 3,1 % der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (4,5 %), eine erhöhte AST (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %).

In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 22 Todesfälle während der Behandlung (2,1 %) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0 %) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet . Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1 %), akutes Atmungsversagen (2-mal) (0,2 %) und plötzlicher Tod (bei einem Patienten, der eine Hypokaliämie vom Grad 3 und eine QT-Verlängerung vom Grad 2 aufwies, die beide 10 Tage vor dem Ereignis gemeldet worden waren und sich am selben Tag auf Grad 1 verbessert hatten) (1-mal) (0,1 %).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20 % und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Haarausfall, Husten, Ausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und anormale Leberfunktionstests.

Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2 % und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, Hypophosphatämie und Erbrechen.

Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Kisqali in Kombination mit Letrozol auch bei Männern (n = 39) untersucht, und zwar in einer offenen, multizentrischen klinischen Studie (COMPLEEMENT-1) zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Kisqali betrug 20,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 30,6 Monate).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Männern unter der Therapie mit Kisqali plus Letrozol und Goserelin oder Leuprolid waren mit denen vergleichbar, die bei Frauen auftraten, die mit Kisqali plus endokriner Therapie behandelt wurden. Die Häufigkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls war bei behandelten männlichen Patienten gegenüber Frauen erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung»).

Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss gepooltem Datensatz aus den klinischen Studien der Phase III

UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei, klinischen Studien der Phase III:

Infektionen und Parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (47%; Grad 3-4: 5%)

(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%))

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (75%; Grad 3-4: 62%), Leukopenie (33%; Grad 3-4: 17%), Anämie (21%; Grad 3-4: 4%), Lymphopenie (12%; Grad 3-4: 6%)

Häufig: Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie

Augenerkrankungen

Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (17%; Grad 3-4: 1%)

Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (27%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (14%; Grad 3-4: < 1%)

Häufig: Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (24%; Grad 3-4: 0%), Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%)

Häufig: ILD/Pneumonitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (24%; Grad 3-4: 2%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (47%; Grad 3-4: 2%), Diarrhö (33%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (29%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (25%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch (20%; Grad 3-4: 2%) ,Stomatitis (14%; Grad 3-4: <1%), Dyspepsie (10%; Grad 3-4: <1%)

Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung)

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (20%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)

Häufig: Hepatotoxizität (hepatische Zytolyse, hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall))

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (25%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (24%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (19%; Grad 3-4: <1%)

Häufig: trockene Haut, Erythem, Vitiligo

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (35%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (16%; Grad 3-4: <1%), Pyrexie (16%; Grad 3-4: <1%), Asthenie (15%; Grad 3-4: 1%)

Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Mundtrockenheit,

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammt aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschte Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurde, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als «unbekannt» eingestuft.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

QT-Intervallverlängerung

In den klinischen Studien der Phase III hatten 9,3 % der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,5 % im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,9 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.

Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 55 Patientinnen (5,2 %) und 12 Patientinnen (1,5 %) mit mindestens einem post-Baseline QTcF > 480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von > 480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).

In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7 %) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1 %) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3 %) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In A2404 (COMPLEEMENT-1) trat die Nebenwirkung einer EKG QT-Verlängerungen häufiger bei Männern (5/39, 12.8%) als bei Frauen (213/3207, 6.6%) auf. In ähnlicher Weise kam es in dieser Studie bei männlichen Patienten (35,9 %; 10,3 %) im Vergleich zu weiblichen Patienten (28,5 %; 5,8 %) zu einem Anstieg des QTcF-Intervalls (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) gegenüber der Baseline.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erkenntnisse zu berichteten Kisqali-Überdosierungen bei Menschen vor. Im Bedarfsfall sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen in allen Fällen einer Überdosierung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EF02

Wirkungsmechanismus

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4 und 6. Diese Kinasen werden nach dem Binden an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle für die Signalwege, die zu einer Zellzyklusprogression und zu einer zellulären Proliferation führen. Der Cyclin D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).

In vitro senkte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zum Stillstand der G1-Phase des Zellzyklus führte und die Zellproliferation bei Brustkrebszelllinien reduzierte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib führte zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung bei gut verträglichen Dosen korrelierte.

In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumore nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente. Darüber hinaus wurde die in-vivo-Antitumoraktivität der Kombination Ribociclib mit Fulvestrant bei immundefizienten Mäusen mit humanen ZR751 ER+- Brustkrebs-Xenografts untersucht. Die Kombination Ribociclib mit Fulvestrant führte zu einer vollständigen Hemmung des Tumorwachstums.

Pharmakodynamik

Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50 % Hemmwerten (IC₅₀) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.

Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC₅₀ von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC₅₀ von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC₅₀ von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC₅₀-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elektrophysiologie

Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten C_max bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine evaluiert.

Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).

Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 46,6 % der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 51,3 % hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1 % der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 22,0 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 58,8 % der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.

Primäre Analyse (Stichtag 29. Januar 2016)

Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Zum Zeitpunkt der primären Analyse war das PFS mit 80 % der angestrebten PFS-Ereignissen noch nicht ausgereift (Reife 36%). In einer Folgeanalyse (Stichtag 2. Januar 2017) mit reiferen Daten war das mediane PFS um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden (HR = 0.568: 95% KI: 0.457 bis 0.704).

Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das OS noch nicht ausgereift, da nur 11% der angestrebten OS-Ereignissen dokumentiert worden waren (Reife 6%). Daher wurden die OS-Analysen bis zum Erreichen der statistischen Signifikanz bis zur abschliessenden Analyse fortgeführt (siehe unten). Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war zum Zeitpunkt der Primäranalyse im Kisqali-Arm (40,7 %; 95% KI: 35,4; 46,0) höher als im Placebo-Arm (27,5 %; 95% KI: 22,8; 32,3). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,6%; 95% KI: 75,3; 84,0) als im Placebo-Arm (72,8 %; 95% KI: 68,0; 77,5).

Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.

Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2 %)] vs. Nein [n=328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9 %)] vs. Nein [n=552 (82,1 %)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4 %)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6 %)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.

Tamoxifen 20 mg oder NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrazol 1 mg) wurden oral einmal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan verabreicht, Goserelin 3,6 mg wurde als subkutane Injektion an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus entweder mit Kisqali 600 mg oder Placebo oral einmal täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von 7 Tagen Pause bis zum Fortschreiten der Krankheit oder untolerierbarer Toxizität. Die Patientinnen durften während der Studie bzw. nach Fortschreiten der Krankheit nicht von Placebo zu Kisqali wechseln. Ebenso war ein Wechsel zwischen den endokrinen Kombinationspartnern nicht zulässig.

Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7 %), Asiaten (29,5 %) und Schwarze (2,8 %) und fast alle Patientinnen (99,0 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7 % als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2 % der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7 % ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7 % viszerale Metastasen.

Primäranalyse

Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 19,2 Monate.

In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9 %; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7 %; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002)).

In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Ergebnisse in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI waren konsistent in allen Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.

Tabelle 7: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)

KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl Patienten; NE = nicht schätzbar.

^a – PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung

Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)

^aORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen

Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS).

Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6 %) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4 %) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht..

Die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Erkrankung während der nächsten Therapielinie bzw. die Sterbewahrscheinlichkeit (PFS2) bei Patienten, die zuvor Kisqali erhielten, wurde mit Patienten im Placeboarm der NSAI Subpopulation verglichen mit den folgenden Ergebnissen: HR: 0,660 (95%-KI: 0,503; 0,868); medianes PFS2: 32,3 Monate (95%-KI: 26,9; 38,3) im Placebo-Arm vs. nicht erreicht (95%-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm.

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine oder nur eine Linie einer vorherigen endokrinen Therapie erhalten hatten, untersucht.

Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3 %)) vs. Nein (n=375 (51,7 %))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8 %)) vs. B (n=372 (51,2 %)]. Zu den Erstlinien-Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (A) gehören Patientinnen mit De-novo-Diagnose eines Brustkrebses im fortgeschrittenen Stadium ohne vorherige endokrine Therapie sowie Patientinnen, bei denen mehr als 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rezidiv auftrat.

Die Untergruppe der Zweitlinien-Patientinnen (B) umfasst Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder weniger als 12 Monate nach Abschluss der endokrinen adjuvanten Therapie rezidivierte sowie Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Erstlinien-Therapie progredient war. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.

Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8 % der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwarze (0,7 %). Fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1 %) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7 % der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvante Behandlung und 1,4 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2 % der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5 % der Patientinnen viszerale Metastasen.

Primäranalysen

Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 20,4 Monate.

Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95 %-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10^-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95 %-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant.

PFS-Analysen auf der Grundlage einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung (Blinded Independent Central Review BICR) unterstützten die primären Wirksamkeitsergebnisse; die Hazard-Ratio für das PFS betrug 0,492 (95%-KI; 0,345 bis 0,703).

Die berichtete Benefitrate (CBR), basierend auf der Prüfarztbeurteilung, war im Kisqali-Arm höher (70.2%; 95% CI: 66.2, 74.3) als im Placebo-Arm (62.8%; 95% CI: 56.7, 68.9; p=0.02).

Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)

^aORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen

Abschliessende Analyse des OS

Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)

In der vorher festgelegten zweiten Zwischenanalyse des OS überschritt die Studie die vorher festgelegte Grenze nach Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) und zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil.

Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)

In der Gesamtpopulation der Studie war darüber hinaus die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670; 95% KI: 0,542; 0,830)). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95%-KI: 32,5; NE) im Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95%-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 483 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,8 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,5 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Studie CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)

Kisqali wurde in einer offenen, einarmigen, multizentrischen klinischen Studie der Phase IIIb zum Vergleich der Anwendung von Ribociclib in Kombination mit Letrozol bei prä- und postmenopausalen Frauen und bei Männern untersucht. Diese litten alle an einem HR-positivem, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinom und hatten zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten. Die prämenopausalen Frauen und die Männer erhielten ausserdem Goserelin oder Leuprolid.

An der Studie nahmen 3246 Patienten teil, davon waren 39 männlich. Die Patienten erhielten Kisqali 600 mg oral einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, ausserdem Letrozol 2,5 mg oral einmal täglich über 28 Tage sowie zusätzlich entweder Goserelin 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat oder Leuprolid 7,5 mg als intramuskuläre Injektion, jeweils an Tag 1 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt.

Das mediane Alter der an dieser Studie teilnehmenden männlichen Patienten lag bei 62 Jahren (Spanne: 33 bis 80 Jahre). Von diesen Patienten waren 38,5 % 65 Jahre und älter, einschliesslich 10,3 % im Alter von 75 Jahren und darüber. Fast alle männlichen Patienten (97,4 %) wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Die Mehrheit der männlichen Patienten (97 %) hatte 4 oder weniger Metastasen, dabei handelte es sich vor allem um Knochenmetastasen bzw. viszerale Metastasen (jeweils 69,2 %). Wirksamkeit war sekundärer Endpunkt der Studie und nicht statistisch gepowert respektive kein statistisches Testen vorgesehen.

Bei den 32 behandelten männlichen Patienten, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine messbare Erkrankung aufwiesen, betrug die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen) insgesamt 46,9% (95% Konfidenzintervall 29,1; 65,3) im Vergleich zu 43,6% (95% Konfidenzintervall 41,4; 45,8) bei den weiblichen Patienten der Studie. Männliche Patienten mit einer Dauer des Ansprechens (DoR) ≥12 Monaten waren insgesamt 12 (80%).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der oralen Verabreichung von Kisqali bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen wurden Plasmaspitzen (C_max) für Ribociclib über einen Zeitraum von 1 und 4 Stunden erzielt (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration, T_max). Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (C_max und AUC) für die getestete Dosisspanne (50 bis 1'200 mg). Nach der wiederholten einmal täglich verabreichten oralen Dosierung wurde ein Steady State generell nach 8 Tagen erreicht, und Ribociclib reicherte sich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,51 (Spanne: 0,972 bis 6,40) an.

Auswirkungen von Nahrung

Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (C_max GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUC_inf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12).

Distribution

Das Binden von Ribociclib an humane Plasmaproteine in vitro lag bei schätzungsweise 70% und unabhängig von der Konzentration (10 bis 10'000 ng/ml). Ribociclib verteilte sich gleich auf rote Blutzellen und Plasma, mit einem Mittelwert von 1,04 für das in vivo-Blut-zu-Plasma-Verhältnis. Das sichtbare Volumen der Verteilung im Steady State (Vss/F) lag bei 1'090 L, basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population.

Metabolismus

In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib war vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.

Elimination

Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T_1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.

Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [¹⁴C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 21 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.

Linearität/Nicht Linearität

Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (C_max und AUC) für die Dosisspanne von 50 bis 1'200 mg, sowohl nach der Einzeldosis als auch nach wiederholten Dosen. Diese Analyse wird eingeschränkt durch die kleine Probengrösse für die meisten Dosis-Kohorten, wobei der Grossteil der Daten aus der 600 mg-Dosis-Kohorte stammt.

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für C_max; 1,28 für AUC_inf) und schwerer (GMR: 1,32 für C_max; 1,29 für AUC_inf) Leberfunktionsstörung.

Nierenfunktionsstörungen

Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate aGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUC_inf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der C_max-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUC_inf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der C_max-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m²) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und C_max-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Auswirkungen von Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Die pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die systemische Exposition von Ribociclib gibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen würden.

Präklinische Daten

Ribociclib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, zur Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität evaluiert.

Sicherheitspharmakologie

In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische C_max). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 27 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.

Karzinogenität

Ribociclib wurde in einer Studie über 2 Jahre an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Die orale Verabreichung von Ribociclib über 2 Jahre führte in Dosen ≥300 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulärer bzw. Plattenepithelhyperplasie im Uterus/Gebärmutterhals bei weiblichen Ratten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in der Schilddrüse bei männlichen Ratten. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 1,2- bzw. 1,4-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erzielt wurde. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 2,2- bzw. 2,5-Fache der Exposition, die bei Patienten mit einer Dosis von 400 mg/Tag erzielt wurde.

Weitere, nicht-neoplastische proliferative Veränderungen umfassten ein vermehrtes Auftreten von fokalen Veränderungen in der Leber (basophile und klarzellige Leberfoci) und eine Hyperplasie der interstitiellen (Leydig-)Zellen des Hodens (Leydig-Zell-Hyperplasie) bei männlichen Ratten bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.

Die Folgen der bei Ratten beobachteten neoplastischen Veränderungen für den Menschen sind unklar.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Dosen Ribociclib von bis zu 1'000 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Ribociclib erwies sich bei trächtigen Ratten als fötotoxisch und bei trächtigen Kaninchen als teratogen.

Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.

Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.

In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).

Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Langzeittoxizität»).

Phototoxizität

Ribociclib absorbiert nachweislich Licht im UV-B- und UV-A-Bereich. Ein in vitro-Phototoxizitätstest ergab kein relevantes phototoxisches Potenzial für Ribociclib. Das Risiko, dass Ribociclib bei Patienten eine Photosensibilisierung hervorruft, wird als sehr gering erachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66377 (Swissmedic)

Packungen

Kisqali 200 mg: Packungen à 21, 42 oder 63 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Switzerland; domicile: 6343 Rotkreuz Switzerland.

Stand der Information

Dezember 2023