AIPS - Einzelabfrage

Tecentriq^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Atezolizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen]).

Hilfsstoffe

L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml).

Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Durchstechflaschen zu 840 mg/14 ml und 1200 mg/20 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) im Frühstadium

Tecentriq als Monotherapie ist indiziert zur adjuvanten Therapie für Patienten mit NSCLC im Stadium II und IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystems), deren Tumor keine Progression nach cisplatinhaltiger Chemotherapie und eine PD-L1-Tumorexpression ≥50% aufweist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Tecentriq ist in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Carboplatin zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC ohne genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen indiziert.

Tecentriq ist in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie zur Behandlung des metastasierten nichtplattenepithelialen NSCLC bei Patienten indiziert, bei denen keine genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen festgestellt wurden und deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen.

Tecentriq ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, nach vorausgegangener Chemotherapie.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Tecentriq ist in Kombination mit Carboplatin und Etoposid indiziert für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Urothelkarzinom

Tecentriq ist als Monotherapie indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie.

Triple-negatives Mammakarzinom

Tecentriq ist in Kombination mit Nab-Paclitaxel indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit nicht-resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), deren Tumore eine PD-L1-Expression ≥1% aufweisen und die keine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben (Nab-Paclitaxel Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tecentriq soll nicht in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Melanom

Tecentriq ist in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten oder nicht resezierbaren Melanom, das positiv auf eine BRAF-V600E-Mutation getestet wurde (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Hepatozelluläres Karzinom

Tecentriq ist in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die keine vorgängige systemische Therapie erhalten haben, indiziert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Tecentriq muss als intravenöse (i.v.) Infusion unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson verabreicht werden. Nicht als i.v. Stoss- oder Bolusinjektion verabreichen.

Patientenauswahl

PD-L1 Test für Patienten mit TNBC, die mit Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel behandelt werden sollen, für Patienten mit NSCLC im Frühstadium, die mit einer Monotherapie mit Tecentriq behandelt werden sollen, und für Patienten mit metastasiertem 1L NSCLC, die mit Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin behandelt werden sollen

Für die Behandlung mit Tecentriq sollten die erwachsenen Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Tecentriq validierten Test bestimmt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Test für Patienten mit Melanom

Bei Melanompatienten muss für die Behandlung mit der Kombination von Tecentriq mit Cobimetinib und Vemurafenib eine BRAF-V600E-Mutation mit einem validierten Test bestätigt worden sein.

Keine anderen Medikamente gleichzeitig durch denselben Infusionskatheter verabreichen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die erste Infusion vertragen wurde, können alle folgenden Infusionen jeweils innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.

Monotherapie mit Tecentriq

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für die Tecentriq Monotherapie durch intravenöse Infusion

Kombinationstherapie mit Tecentriq

Zur Anwendung von Tecentriq in Kombinationstherapie ist auch die vollständige Fachinformation des Kombinationspartners zu beachten.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für die Tecentriq Kombinationstherapie durch intravenöse Infusion

Dosisanpassung

Es werden keine Dosisreduktionen von Tecentriq empfohlen.

Dosisanpassung aufgrund immunvermittelter unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In Tabelle 3 sind Empfehlungen in Bezug auf bestimmte unerwünschte Arzneimittelreaktionen angegeben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 3: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den Allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine planmässige Dosis von Tecentriq versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Nicht die nächste planmässige Dosis abwarten. Das Verabreichungsschema sollte angepasst werden, um einen dreiwöchigen Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Gemäss den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Ältere Patienten

Von 3'040 Patienten mit Urothelkarzinom, Lungenkrebs, dreifach negativem Brustkrebs, hepatozellulärem Karzinom und Melanom, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, waren 43% 65 Jahre und älter und 12% 75 Jahre und älter. Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keine Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Tecentriq ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecentriq in dieser Population ist bisher nicht erwiesen. Tecentriq zeigte bei Kindern und Jugendlichen keinen klinischen Nutzen in einer klinischen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Asiatische Patienten

Bei asiatischen Patienten wird aufgrund von erhöhter hämatologischer Toxizität, welche in der Studie IMpower150 beobachtet wurde, eine Anfangsdosis von Paclitaxel von 175 mg/m² alle drei Wochen empfohlen.

Kontraindikationen

Tecentriq ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Atezolizumab oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Tecentriq kann schwere Infektionen verursachen, die auch tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Bei Infektionen vom Grad 3 oder höher sollte die Gabe von Tecentriq unterbrochen und erst nach Eintreten einer klinischen Stabilisierung wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq).

In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 kann die Behandlung mit Tecentriq unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Die vorläufigen präklinischen Daten (siehe «Präklinische Daten») lassen erkennen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre Immunglobulin G (IgG)-Antworten auf T-Zell-abhängige Antigene verringert.

Immunvermittelte Pneumonitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pneumonitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Pneumonitis überwacht werden.

Bei einer Pneumonitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pneumonitis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Hepatitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hepatitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Hepatitis überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollten die Aspartat-Aminotransferase (AST), die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Leberfunktionstests (LFT) vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Halten die Symptome von Grad 2 (ALT oder AST > 3x obere Normbereichsgrenze (upper limit of normal, ULN) oder Bilirubin im Blut > 1,5x ULN) während mehr als 5-7 Tagen an sollte die Behandlung ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der LFT-Abweichungen auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder Grad 4 (ALT oder AST > 5,0x ULN oder Bilirubin im Blut > 3x ULN) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Kolitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Diarrhoe, Kolitis und anderen gastrointestinalen Ereignissen wie Darmperforation beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Kolitis überwacht werden.

Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für > 5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Endokrinopathien

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1 einschliesslich diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen von Endokrinopathien überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Asymptomatische Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests können mit Tecentriq behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Eine isolierte Hypothyreose kann gegebenenfalls mit einer Substitutionstherapie ohne Kortikosteroide behandelt werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Behandlung mit einem Thyreostatikum, beispielsweise mit Methimazol oder Carbimazol, eingeleitet werden. Wenn die Symptome kontrolliert sind und die Schilddrüsenfunktion sich verbessert, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome verbessern, sollte sich eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anschliessen. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Substitutionstherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

Bei einer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Eine Therapie mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag sollte eingeleitet werden, je nach Bedarf ist zudem eine Hormonersatztherapie erforderlich. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Ersatztherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Hypophysitis Grad 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

Bei Diabetes mellitus Typ 1 sollte eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden. Bei einer Hyperglykämie Grad ≥3 (Nüchternglukose > 250 mg/dl) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei Erreichen der Kontrolle des Stoffwechsels unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Meningoenzephalitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Meningoenzephalitiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen einer Meningitis oder Enzephalitis überwacht werden.

Bei Meningitiden oder Enzephalitiden jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Eine Behandlung sollte mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag erfolgen. Nach Besserung des Patienten sollte die Behandlung auf 1-2 mg/kg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden.

Immunvermittelte Neuropathien

Bei Patienten, die Tecentriq erhalten hatten, wurden myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis oder das unter Umständen lebensbedrohliche Guillain-Barré-Syndrom und eine Fazialisparese beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropathie überwacht werden.

Bei myasthenischem Syndrom/Myasthenia gravis oder Guillain-Barré-Syndrom jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Die Einleitung einer Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag sollte erwogen werden.

Immunvermittelte Myelitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Myelitis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien» und «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing-Daten»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten. Siehe «Dosierung/Anwendung» zu empfohlenen Dosisanpassungen.

Immunvermittelte Pankreatitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine akute Pankreatitis hinweisen können.

Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (> 2,0 ULN) oder einer Pankreatitis vom Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis vom Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

Immunvermittelte Myokarditis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurde Myokarditis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis überwacht werden. Sobald eine Myokarditis von einem Grad ≥2 festgestellt wird, soll die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Myokarditis kann auch eine klinische Manifestation einer Myositis sein und sollte entsprechend behandelt werden.

Immunvermittelte Myositis

In klinischen Studien mit Tecentriq sind Fälle von Myositis, mitunter mit tödlichem Ausgang (auch mit Herzbeteiligung), aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myositis überwacht werden. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myositis entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Patienten, bei denen eine Myositis vermutet wird, sollten auf Anzeichen einer Myokarditis überwacht werden. Bezüglich der empfohlenen Dosisanpassungen ist das Kapitel «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Immunvermittelte Nephritis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Nephritiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten in Hinblick auf Veränderungen ihrer Nierenfunktion überwacht werden. Siehe «Dosierung/Anwendung» zu empfohlenen Dosisanpassungen.

Sonstige immunbedingte Ereignisse

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq sind Fälle einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH), auch mit tödlichem Verlauf, aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing-Daten»). Eine HLH ist in Betracht zu ziehen, wenn ein Zytokinfreisetzungssyndrom vom klinischen Bild her atypisch oder verlängert ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zu überwachen. Siehe «Dosierung/Anwendung» zu empfohlenen Dosisanpassungen.

HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der lmmunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Tecentriq sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Unter der Behandlung mit Tecentriq und/oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren wurden Fälle von hämolytischer Anämie und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.

Schwere immunvermittelte Hautreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions – SCARs) gemeldet, darunter Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe). Die Patienten sollten auf schwere Hautreaktionen überwacht werden. Tecentriq sollte bei Grad-3-Hautreaktionen bis zur Besserung auf Grad ≤1 unterbrochen werden und bei Grad-4-Hautreaktionen dauerhaft abgesetzt werden, und Kortikosteroide sind zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Verdacht auf SCARs sind die Patienten an den Facharzt/Spezialist zur weiteren Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Bei Patienten mit Verdacht auf SJS oder TEN sollte die Tecentriq-Behandlung unterbrochen werden. Bei Bestätigung eines SJS oder einer TEN sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Tecentriq bei einem Patienten erwogen wird, bei dem im Rahmen einer früheren Therapie mit anderen immunstimulierenden Wirkstoffen gegen eine Krebserkrankung eine schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Hautreaktion auftrat.

Immunvermittelte Perikarderkrankungen

Perikarderkrankungen, darunter Perikarditis, Perikarderguss und Herztamponade, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Studien mit Tecentriq beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien und Post-Marketing-Daten»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Perikarderkrankungen überwacht werden. Empfehlungen zur Dosisanpassungen sind im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» enthalten.

Immunogenität

Explorative, nicht-adjustierte Metaanalysen zur Wirksamkeit (ohne Anpassung von Ungleichgewichten hinsichtlich Baseline Charakteristika) weisen auf eine Verminderung der Wirksamkeit von Tecentriq, hinsichtlich Gesamtüberleben bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).

Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab bei hepatozellulärem Karzinom

Bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) unter Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab wurden Fälle schwerer gastrointestinaler Blutungen, einschliesslich tödlich verlaufender Ereignisse, berichtet. Bei Patienten mit HCC sollten vor Beginn der Behandlung mit einer Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab ein Screening auf Ösophagusvarizen und gegebenenfalls eine anschliessende Behandlung der klinischen Praxis entsprechend durchgeführt werden. Bevacizumab sollte bei Patienten mit Blutung vom Grad 3 oder 4 während der Kombinationsbehandlung dauerhaft abgesetzt werden. Es ist die Fachinformation für Bevacizumab zu beachten.

Erhöhtes Mortalitätsrisiko für Patientinnen mit metastasiertem TNBC bei Anwendung von Tecentriq mit Paclitaxel

In einer randomisierten Studie mit Patientinnen mit metastasiertem TNBC wurde in der PD-L1-positiven Population bei Patientinnen, die mit Tecentriq plus Paclitaxel behandelt wurden, im Vergleich zu jenen, die mit Placebo und Paclitaxel behandelt wurden, ein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet. Das Gesamtüberleben in der Population mit PD-L1-Expression, in der die Mortalität 42% betrug, ergab eine HR von 1,11 (95-%-KI: 0,76; 1,64). Das mediane Überleben betrug 22,1 Monate (95-%-KI: 19,2; 30,5) bei Patientinnen, die Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel erhielten, und 28,3 Monate (95-%-KI: 19,1; NE) bei Patientinnen, die ein Placebo mit Paclitaxel erhielten (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»). Die häufigste Todesursache war eine Krankheitsprogression und zwischen den Armen wurde kein Ungleichgewicht der toxizitätsassoziierten Mortalität beobachtet.

Die Wirksamkeit von Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel in Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC wurde nicht gezeigt. Zur Behandlung von metastasiertem TNBC in der klinischen Praxis ausserhalb kontrollierter Studien sollte proteingebundenes Paclitaxel nicht durch Paclitaxel in Kombination mit Tecentriq ersetzt werden.

Spezielle Patientengruppen

Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Merkmalen waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen:

·Vorgeschichte mit Pneumonitis,

·aktiven Hirnmetastasen,

·HIV- oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion,

·Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie ein lebend-attenuierter Impfstoff verabreicht wurde,

·Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva erhielten,

·Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte,

·Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichenden Funktionen von Endorganen.

Patienten mit einem ECOG Performancestatus ≥2 waren von der Teilnahme an den klinischen Studien bei NSCLC und UC mit Zweitlinientherapie ausgeschlossen.

Embryofötale Toxizität

Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.

Schwangere Frauen sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Tecentriq und während 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Tecentriq kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Atezolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. Da Atezolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Verwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn mit Atezolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Tecentriq den Fötus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird. Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Tecentriq bei Schwangeren vor. Tierexperimente haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD1-Signalweges zu einem erhöhten Risiko für eine immunologische Abstossung des sich entwickelnden Fötus mit nachfolgendem fötalem Tod führen kann. Tecentriq darf nicht während der Schwangerschaft und nicht an Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden, verabreicht werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Massnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Embryofötale Toxizität» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).

Wehen und Entbindung

Die Anwendung von Tecentriq während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tecentriq in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Tecentriq auf die Milchbildung oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglicher Schäden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Tierexperimente lassen darauf schliessen, dass Tecentriq eine Auswirkung auf den Menstruationszyklus von Frauen im gebärfähigen Alter haben kann (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tecentriq hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Patienten, bei denen eine Fatigue auftritt, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Beurteilung der Sicherheit einer Monotherapie mit Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 5093 Patienten mit verschiedenen Tumorarten sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von >13000 Patienten in allen klinischen Studien (siehe Tabelle 4). Die häufigsten in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Tecentriq-Monotherapie (> 10%) waren Fatigue (29,0%), verminderter Appetit (19,9%), Hautausschlag (19,5%), Nausea (18,8%), Pyrexie (17,9%), Diarrhoe (17,9%), Husten (17,3%), Arthralgie (16,1%), Dyspnoe (15,8%), Anämie (14,3%), Pruritus (13,4%), Asthenie (13,0%), Rückenschmerzen (12,2%), Harnwegsinfektion (11,9%), Erbrechen (11,7%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (11,2%) und Kopfschmerz (10,2%).

Die in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq im Rahmen einer Kombinationstherapie (n=5'196) festgestellten unerwünschten Wirkungen (UAW) sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Anämie (35,3%), Neutropenie (35,0%), Nausea (34,5%), Fatigue (32,4%), Hautausschlag (30,4%), Alopezie (29,8%), Diarrhoe (28,6%), periphere Neuropathie (24,8%), Verstopfung (24,7%), Thrombozytopenie (24,2%), verminderter Appetit (23,4%), Arthralgie (20,9%), Pyrexie (19,2%), Erbrechen (17,9%), Asthenie (18,6%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (18,4%), Husten (17,9%), Dyspnoe (15,0%), muskuloskelettale Schmerzen (15,6%), Kopfschmerz (14,5%), Pruritus (13,9%), Leukopenie (13,9%), Hypothyreose (13,7%), Hypertonie (13,2%), Lungeninfektion (12,3%), Rückenschmerzen (11,4%), erhöhter ALT-Wert (11,4%), erhöhter AST-Wert (11,0%), peripheres Ödem (10,8%) und Nasopharyngitis (10,3%).

Tecentriq als Kombinationstherapie bei Melanom

In der Studie CO39262 (IMspire150) hatten die Patienten, welche Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, eine höhere Frequenz von hepatischen Laboranomalitäten (114/230, 49,6%), Pankreatitis (89/230, 38,7%), Hypothyreose (60/230, 26,1%), Hyperthyreose (43/230, 18,7%), Pneumonitis (29/230, 12,6%), Meningoencephalitis (6/230, 2,6%), Diabetes Mellitus (4/230, 1,7%), Myositis (3/230, 1,3%), Nephritis (3/230, 1,3%) und Hypophysitis (2/230, 0,9%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen waren Pyrexie (5,7%) und erhöhte Alaninaminotransferase (2,2%).

Weitere Informationen zu möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» beschrieben.

Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Tabelle 4 fasst alle relevanten unerwünschten Wirkungen unter Tecentriq zusammen, welche auf gepoolten Daten aus Mono- und Kombinationstherapien verschiedener Tumorarten basieren.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden

^a Umfasst Meldungen von Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, bakterieller Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akuter Pyelonephritis, Pilzinfektion der Harnwege, pseudomonaler Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion mit Enterokokken, chronischer Pyelonephritis, Harnwegsinfektion mit Staphylokokken, renalem Abzess, Pyelitis und Urethritis

^b Umfasst Meldungen von Pneumonie, Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, infektbedingter Exazerbation einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung, infektiösem Pleuraerguss, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, Pleurainfektion, postprozeduraler Pneumonie, Tracheobronchitis, parakanzeröser Pneumonie und Pyopneumothorax

^c Umfasst Meldungen von Thrombozytopenie und verringerter Thrombozytenzahl

^d Umfasst Meldungen von Neutropenie, verringerter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie, neutropenischer Sepsis, Agranulozytose und Granulozytopenie

^e Umfasst Meldungen von erniedrigter Zahl weisser Blutzellen und Leukopenie

^f Umfasst Meldungen von Lymphozytopenie und verringerter Lymphozytenzahl

^g Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhten und verminderten Blutspiegeln des Thyreoidea-stimulierenden Hormons, Autoimmunthyreoiditis, Kropf, Thyreoiditis, verminderten Blutspiegeln von freiem Thyroxin oder von Triiodthyronin, Schilddrüsenstörungen, erhöhtem Blutspiegel des freien Thyroxins oder von Gesamt-Thyroxin, vermindertem Blutspiegel des Gesamt-Triiodthyronins, erhöhtem Blutspiegel von freiem Triiodthyronin, anomalen Blutwerten des Thyroidea-stimulierenden Hormons, Euthyroid-Sick-Syndrom, Myxödemkoma, anomalem Schilddrüsenfunktionstest, verringertem Thyroxin, anomalem Triiodthyronin, Positivität auf Anti-Thyreoidea-Antikörper, stummer Thyreoiditis und chronischer Thyreoiditis, immunvermittelter Thyreoiditis, Myxödem, akuter Thyreoiditis, anomalem freiem Triiodthyronin, erhöhtem Triiodthyronin

^h Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Exophthalmus und primärer Hyperthyreose

ⁱ Umfasst Meldungen von Nebenniereninsuffizienz, Glukokortikoidmangel, primärer Nebenniereninsuffizienz, erniedrigtem Kortisol, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz, abnormalem ACTH-Stimulationstest, Morbus Addison, Adrenalitis, Mangel an adrenocorticotropem Hormon (ACTH), abnormalen Blutwerten von Corticotropin, erhöhten Blutwerten von Corticotropin, sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz

^j Umfasst Meldungen von Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ketoazidose und Ketoazidose

^k Umfasst Meldungen von Hypophysitis und gestörter Temperaturregulierung

^l Umfasst Meldungen von Hypomagnesiämie und erniedrigtem Magnesium im Blut

^m Umfasst Meldungen von Hypokaliämie und erniedrigtem Kalium im Blut

ⁿ Umfasst Meldungen von Hyponatriämie und erniedrigtem Natrium im Blut

^o Umfasst Meldungen von peripherer Neuropathie, immunvermittelter Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie, Polyneuropathie, Herpes zoster, peripherer motorischer Neuropathie, autoimmuner Neuropathie, neuralgischer Amyotrophie, peripherer sensorimotorischer Neuropathie, axonaler Neuropathie, lumbosakraler Plexopathie, neuropathischer Arthropathie und toxischer Neuropathie, peripherer Nerveninfektion, Neuritis

^p Umfasst Meldungen von Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierender Polyneuropathie

^q Umfasst Meldungen von Enzephalitis, Meningitis, Photophobie und autoimmuner Enzephalitis

^r Umfasst Meldungen von Myasthenia gravis

^s Umfasst Meldungen von Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und Pericarditis constrictiva

^t Gemeldet in Studien ausserhalb des kombinierten Datensatzes. Die Häufigkeit beruht auf der Exposition im Rahmen des gesamten Programms

^u Umfasst Meldungen von Hypertonie, erhöhtem Blutdruck, hypertensiver Krise, erhöhtem systolischem Blutdruck, diastolischer Hypertonie, unzureichend eingestelltem Blutdruck und hypertensiver Retinopathie, essentieller Hypertonie, hypertensiver Nephropathie, orthostatischer Hypertonie

^v Umfasst Meldungen von Nasopharyngitis, verstopfter Nase und Rhinorrhoe

^w Umfasst Meldungen von Hypoxie, erniedrigter Sauerstoffsättigung und erniedrigtem PO₂

^x Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Alveolitis, pulmonaler Toxizität, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis, Lungentrübung, alveolärer Lungenkrankheit, eosinophiler Pneumonie, immunvermittelter Pneumonitis, Lungenfibrose, pulmonalen Strahlungsschäden

^y Umfasst Meldungen von Diarrhoe, häufigem Stuhlgang und gastrointestinaler Hypermotilität, Stuhldrang, hämorrhagischer Diarrhoe

^z Umfasst Meldungen von Kolitis, Diversionskolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Colitis ulcerosa, immunvermittelter Enterokolitis

^aa Umfasst Meldungen von oropharyngealen Schmerzen, oropharyngealen Beschwerden und Rachenreizung

^bb Umfasst Meldungen von Pankreatitis, autoimmuner Pankreatitis, akuter Pankreatitis, erhöhter Lipase und erhöhter Amylase, erhöhten Bauchspeicheldrüsenenzymen und abnormaler Amylase

^cc Umfasst Meldungen von erhöhten ALT-Werten, erhöhten AST-Werten, erhöhtem Bilirubin im Blut, erhöhter Gamma-Glutamyltransferase, Aszites, erhöhten Transaminasen, hepatischen Schmerzen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Werte im Leberfunktionstest, erhöhte Leberenzyme, gestörte Leberfunktion, Hypertransaminasämie, erhöhten Blutwerten von unkonjugiertem Bilirubin, Hyperammonämie, erhöhtem Gallensäure-Gesamtspiegel, erhöhten Ammoniakwerten, kongestiver Hepatopathie, erhöhten Bilirubinwerten im Urin, erhöhten Blutwerten von konjugiertem Bilirubin, Hepatomegalie, abnormalen Leberenzymen, abnormalen Werten im Leberfunktionstest

^dd Umfasst Meldungen von Aszites, Autoimmunhepatitis, Leberzellschädigung, Hepatitis, akuter Hepatitis, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Leberversagen, hepatischer Steatose, hepatischer Läsion, Ösophagusvarizen-Hämorrhagie, Ösophagusvarizen, Hepatomegalie und toxischer Hepatitis

^ee Umfasst Meldungen von Hautausschlag, makulo-papulösem Hautausschlag, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, Hautulzeration, papulösem Hautausschlag, Follikulitis, makulösem Hautausschlag, Hautabschuppung, Handdermatitis, infiziertem Ekzem, Skrotaldermatitis, nodulärem Hautausschlag, follikulärem Hautausschlag, morbilliformem Hautausschlag, pustulösem Hautausschlag, Furunkel, Akne, Arzneimittelexanthem, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, seborrhoischer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Erythem des Augenlids, Hauttoxizität, Hautausschlag am Augenlid, fixem Exanthem, papulosquamösem Hautausschlag, vesikulärem Hautausschlag, Hautblase, Lippenbläschen, Pemphigoid, Blutblase im Mund

^ff Umfasst Meldungen von Alopezie, Madarosis, Alopecia areata, Alopecia totalis und Hypotrichose

^gg Umfasst Meldungen von bullöser Dermatitis, exfoliativem Exanthem, Erythema multiforme, generalisierter exfoliativer Dermatitis, toxischem Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrome (SJS), exfoliativer Dermatitis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und kutaner Vaskulitis (es wurde über Fälle von SJS und DRESS in Studien ausserhalb des kombinierten Datensatzes berichtet)

^hh Umfasst Meldungen von psoriasiformer Dermatitis, Psoriasis guttata und Psoriasis

ⁱⁱ Umfasst Meldungen von Schmerzen im Bewegungsapparat, Myalgie und Knochenschmerzen

^jj Umfasst Meldungen von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszess und Vorhandensein von Myoglobin im Urin

^kk Es liegen Berichte über tödliche Fälle in Studien ausserhalb des kombinierten Datensatzes vor

^ll Umfasst Meldungen von erhöhtem Kreatinin im Blut und Hyperkreatininämie

^mm Umfasst Meldungen von Proteinurie, Mikroalbuminurie, Vorhandensein von Proteinen im Urin, Hämoglobinurie, nephrotischem Syndrom, Urinanomalie und Albuminurie

ⁿⁿ Umfasst Meldungen von Nephritis, paraneoplastischer Glomerulonephritis, chronischer Glomerulonephritis, Purpura Schönlein-Henoch-Nephritis, tubulo-interstitieller Nephritis, autoimmunbedingter Nephritis, allergischer Nephritis, Glomerulonephritis, nephrotischem Syndrom und mesangioproliferativer Glomerulonephritis

^oo Umfasst Meldungen von infusionsbedingter Reaktion und Zytokin-Freisetzungssyndrom

** Nach Markteinführung ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms

Post-Marketing-Daten

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung mit Tecentriq identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet.

Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems

Selten: hämophagozytische Lymphohistiozytose ^a.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Fazialisparese ^a.

Selten: Myelitis ^a.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis ^a.

^a Gemeldet im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ausserhalb des kombinierten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmübergreifenden Exposition.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachstehenden Daten enthalten Angaben zu wesentlichen unerwünschten Reaktionen unter Monotherapie mit Tecentriq. Details zu den wesentlichen unerwünschten Reaktionen auf Tecentriq bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie sind angegeben, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tecentriq festzustellen waren. Zum Umgang mit folgenden Ereignissen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»:

Infektionen

In klinischen Studien bei 5093 Patienten mit verschiedenen Arten von Krebs, die Tecentriq erhielten, traten bei 41,7% der Patienten Infektionen auf, darunter Infektionen vom Grad 3 (8,2%), Grad 4 (1,7%) und Grad 5 (0,9%). Harnwegsinfektionen und Pneumonie waren die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher und traten bei 2,5 resp. 2,3% der Patienten auf.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Infektionen traten bei 60,4% (139/230) der Patienten auf; einschliesslich solcher vom Grad 3–4 bei 8,7% (20/230) und solcher vom Grad 5 bei 1,7% (4/230) der Patienten. Die häufigste Infektion war eine Harnwegsinfektion, die bei 7,8% (18/230) der Patienten auftrat.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) trat bei < 0,1 % (2/5093) der Patienten unter Tecentriq-Monotherapie auf. Der Zeitraum bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Bereich: 1,6 bis 3,8 Monate). Die Dauer betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,9 bis 1,4 Monate). Bei 1 Patienten (< 0,1 %) führte die HLH zum Absetzen von Tecentriq. Beide Patienten benötigten keine Kortikosteroide.

Immunvermittelte Pneumonitis

Eine Pneumonitis trat bei 3,4% (150/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Bei drei der 150 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,1 bis 29,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 27,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 36 (0,7%) Patienten hatte die Pneumonitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Pneumonitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,7% (85/5093) der Patienten unter Tecentriq auf.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 12,6% (29/230) der Patienten auf und war bei 1,3% (3/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Immunvermittelte Hepatitis

Eine Hepatitis trat bei 1,7% (87/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Bei drei der 80 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0 bis 25,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Bereich: 0 bis 32,4+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Hepatitis führte bei 18 (0,4%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,6% (30/5093) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Hepatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 53,0% (122/230) der Patienten auf und war bei 22,2% (51/230) der Patienten vom Grad 3–4 und bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 5. Bei den meisten Ereignissen im Zusammenhang mit der immunbedingten Hepatitis, die bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib berichtet wurden, handelte es sich um abnormale Laborwerte (114 von 122 Patienten [93,4%]).

Immunvermittelte Kolitis

Eine Kolitis trat bei 1,2% (61/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,9 Monate (Bereich: 0,5 bis 17,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,1 bis 50,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 22 (0,4%) Patienten hatte die Kolitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Bei 0,5% (28/5093) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Kolitis auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Diarrhoe oder Kolitis trat bei 50,4% (116/230) der Patienten auf und war bei 3,0% (7/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schilddrüsenerkrankungen

Eine Hypothyreose trat bei 8,6% (364/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,2 Monate (Bereich: 0 bis 34,5 Monate).

Eine Hyperthyreose trat bei 2,6% (131/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Bereich: 0 bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Bereich 0+ bis 47,7+; + kennzeichnet einen zensierten Wert).

Eine Hyperthyreose trat bei 4,9% (23/473) der Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten. Ein Patient (0,2%) brach die Behandlung aufgrund einer Hyperthyreose ab.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Hypothyreose trat bei 26,1% (60/230) der Patienten auf; es gab keine Ereignisse vom Grad 3–4. Hyperthyreose trat bei 18,7% (43/230) der Patienten auf und war bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Nebenniereninsuffizienz

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,5% (25/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,5 Monate (Bereich: 0,1 bis 21,4 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen der Behandlung. Bei 0,4% (21/5093) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 1,5% (7/473) der Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten. Bei 0,8% (4/473) der Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

Hypophysitis

Hypophysitis trat bei 0,1% (6/5093) der Patienten auf die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 6,1 Monate (Bereich: 0,8 bis 13,7 Monate). Hypophysitis führte zu einem Absetzen von Tecentriq bei 1 (<0,1%) Patienten und machte den Einsatz von Kortikosteroiden bei <0,1% (5/5093) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderlich. Hypophysitis trat bei 0,8% (3/393) der Patienten auf, die Tecentriq in einer laufenden Studie zusammen mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Alle drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.

Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus trat bei 0,5% (26/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,4 Monate (Bereich: 0,1 bis 29,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 9,2 Monate (Bereich 0,1 bis 51,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 (<0,1%) Patienten hatte Diabetes mellitus einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge und drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.

Ein Diabetes mellitus trat bei 2,0% (10/493) der HCC Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate (Bereich: 1,2 bis 8,3 Monate). Ein Absetzen von Tecentriq war in keinem der Fälle von Diabetes mellitus erforderlich.

Immunvermittelte Meningoenzephalitis

Meningoenzephalitis trat bei 0,5% (24/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 0,5 Monate (Bereich 0 bis 12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,7 Monate (Bereich 0,1+ bis 14,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Meningoenzephalitis führte zu einem Absetzen von Tecentriq bei 9 (0,2%) Patienten und machte den Einsatz von Kortikosteroiden bei 0,3% (14/5093) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderlich.

Immunvermittelte Neuropathien

Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie

Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie traten bei 0,1% (6/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses betrug 4,1 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 24,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (3/5093) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.

Immunvermittelte Fazialisparese

Eine Fazialisparese trat bei <0,1% (1/5093) der Patienten unter Tecentriq-Monotherapie auf. Der Zeitraum bis zum Auftreten betrug 0,95 Monate. Die Dauer betrug 1,1 Monate. Das Ereignis erforderte keine Gabe von Kortikosteroiden und führte nicht zum Absetzen von Tecentriq.

Immunvermittelte Myelitis

Eine immunvermittelte Myelitis trat bei <0,1% (1/5093) der Patienten unter Tecentriq-Monotherapie auf. Der Zeitraum bis zum Auftreten betrug 0,76 Monate. Das Ereignis erforderte die Gabe von Kortikosteroiden, führte aber nicht zum Absetzen von Tecentriq.

Immunvermittelte Pankreatitis

Eine Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, trat bei 0,8% (43/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,2 Monate (Bereich: 0 bis 24,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0 bis 24,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Pankreatitis führte bei 3 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (7/5093) der Patienten, die Tecentriq erhielten erforderte eine Pankreatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.

Immunvermittelte Myositis

Myositis trat bei 0,6% (33/5093) der Patienten auf, die eine Tecentriq-Monotherapie erhalten hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,4 bis 11,5 Monate). Die mediane Dauer betrug, 4,8 Monate (Bereich 0,3 bis, 51,1+ Monate, + bezeichnet einen zensierten Wert). Bei 6 Patienten (0,1%) führte die Myositis dazu, dass Tecentriq abgesetzt wurde. Bei 0,2% (11/5093) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderte die Myositis die Anwendung von Kortikosteroiden.

Immunvermittelte Nephritis

Nephritis trat bei 0,3% (13/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,4 Monate). Nephritis führte bei 6 (0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Sechs (0,1%) Patienten bedurften einer Behandlung mit Kortikosteroiden.

Schwere immunvermittelte Hautreaktionen

Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCARs) traten bei 0,6% (31/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Bei einem der 31 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug, 4,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 15,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Monate (Bereich: 0 bis 37,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). In 3 Patienten (<0,1%) führten SCARs zum Abbruch der Behandlung mit Tecentriq. SCARs, welche die systemische Anwendung von Kortikosteroiden erforderten, traten bei 0,2% (10/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten.

Immunvermittelte Perikarderkrankungen

Perikarderkrankungen traten bei 0,9% (48/5093) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich: 0 bis 51,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 Patienten (<0,1 %) führten Perikarderkrankungen zum Abbruch der Behandlung mit Tecentriq. Perikarderkrankungen, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderten, traten bei 0,1% (7/5093) der Patienten auf.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In verschiedenen Phase-III-Studien entwickelten 13,1 - 38,5% der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung Antikörper gegen den Arzneistoff (Anti-Drug-Antikörper – ADA), 4,3% bis 19,9% der Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (NAb) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften und Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

In gepoolten Datensätzen von Patienten, die Atezolizumab als Monotherapie (n=3'460) beziehungsweise als Kombinationstherapie (n=2'285) erhalten haben, wurden für die ADA-positive Population im Vergleich zur ADA-negativen Population die folgenden Raten unerwünschter Ereignisse beobachtet: unerwünschte Ereignisse mit Grad 3–4: 45,9% bzw. 39,1%; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 39,4% bzw. 33,0%; unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten: 8,4% bzw. 7,7% (bei Monotherapie); unerwünschte Ereignisse mit Grad 3–4: 63,9% bzw. 60,9%, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: 43,9% bzw. 35,6%, unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten: 22,8% gegenüber 18,4% (bei Kombinationstherapie).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF05

Wirkungsmechanismus

Durch die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen wird die zytotoxische T-Zell-Aktivität über eine Hemmung der Proliferation und Zytokinproduktion der T-Zellen supprimiert. PD-L1 kann auf Tumorzellen (TC) und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) exprimiert werden und zur Hemmung der antitumoralen Immunantwort in der Mikroumgebung beitragen.

Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper mit modifiziertem F_c-Teil, der direkt an PD-L1 bindet und die Interaktionen mit den PD-1- und B7.1-Rezeptoren blockiert. Dies führt zu einer Aufhebung der über den PD-L1/PD-1-Signalweg vermittelten Hemmung der Immunantwort einschliesslich Reaktivierung der antitumoralen Immunantwort. Atezolizumab lässt die PD-L2/PD-1-Interaktion intakt. In syngenen murinen Tumormodellen führte die Blockade der PD-L1-Aktivität zu vermindertem Tumorwachstum.

Die duale Hemmung der PD-1/PD-L1- und MAPK- sowie der BRAF- und MEK-Signalwege unterdrückt in Mauskrebsmodellen das Tumorwachstum und verbessert die Tumorimmunogenität durch eine im Vergleich zur alleinigen zielgerichteten Therapie erhöhte Antigenpräsentation und T-Zell-Infiltration und -Aktivierung.

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

1L bei metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC

IMpower150

In einer unverblindeten randomisierten Phase-III-Studie, GO29436 (IMpower150), wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab, bei Patienten mit metastasiertem nichtplattenepithelialem NSCLC ohne vorgängige Chemotherapiebehandlung bewertet. Es wurden insgesamt 1202 Patienten in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um eines der unten beschriebenen Behandlungsregimes zu erhalten. Die Randomisierung war nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) stratifiziert.

Die Patienten wurden in einen der folgenden drei Behandlungsarme randomisiert:

·Arm A: Tecentriq 1200 mg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus über maximal 4 oder 6 Zyklen.

·Arm B: Tecentriq 1200 mg, Bevacizumab 15 mg/kg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für maximal 4 oder 6 Zyklen.

·Arm C: Bevacizumab 15 mg/kg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für maximal 4 oder 6 Zyklen.

Carboplatin und Paclitaxel wurden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben, je nachdem, was zuerst der Fall ist. Die Paclitaxel-Anfangsdosis für Patienten asiatischer Ethnie betrug aufgrund des insgesamt höheren Grades an hämatologischen Toxizitäten bei Patienten aus asiatischen Ländern gegenüber solchen aus nicht-asiatischen Ländern 175 mg/m².

Patienten, bei denen es nach Abschluss oder Absetzen einer platinbasierten Chemotherapie nicht zu einer Krankheitsprogression kam, erhielten:

·Arm A: Tecentriq 1200 mg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus bis zum Verlust des klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes.

·Arm B: Tecentriq 1200 mg und Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus. Die Gabe von Tecentriq wurde bis zum Verlust des klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes fortgesetzt, und die Gabe von Bevacizumab wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

·Arm C: Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Patienten waren von der Teilnahme ausgeschlossen bei Autoimmunerkrankung, Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffes in den 28 Tagen vor der Randomisierung, Erhalt von systemischen Immunstimulanzien in den 4 Wochen vor der Randomisierung oder von systemischen Immunsuppressiva in den 2 Wochen vor der Randomisierung, aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen, eindeutiger Tumorinfiltration in die grossen Thoraxgefässe oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen in der Bildgebung. Tumorbeurteilungen wurden alle 6 Wochen in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Tumorproben wurden auf die PD-L1 Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn im Studienkollektiv (ITT) waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In dieser Studie betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 31 bis 90), und 60% der Patienten waren männlich. Die meisten Patienten waren weiss (82%). Ungefähr 10% der Patienten wiesen bekannte EGFR-Mutationen auf, 4% wiesen bekannte ALK-Translokationen auf, 14% hatten zu Studienbeginn Lebermetastasen und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (80%). Insgesamt wiesen 95% der Patienten ein nichtplattenepitheliales NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie auf. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn betrug 0 (43%) oder 1 (57%).

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC oder ≥1% auf IC (im Folgenden bezeichnet als PD-L1-Expression ≥1%), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen, waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. 51% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von ≥1% und 49% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von < 1% TC und < 1% IC.

Das ITT-WT-Kollektiv ist definiert als alle randomisierten Patienten mit Ausnahme jener mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen.

Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse für Tecentriq + Carboplatin + Paclitaxel (CP) gegenüber Bevacizumab + CP betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 39,3 Monate. Für das ITT-WT-Kollektiv mit Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen, wurde in der Gruppe Tecentriq + CP im Vergleich zur Gruppe Bevacizumab + CP eine Verbesserung des OS nachgewiesen (nicht stratifizierte HR: 0,71; [95-%-KI: 0,55, 0,91] aufgrund des statistischen Plans nicht formell getestet), wobei das mediane OS 24,4 Monate betrug (8,4 Monate länger als das in der Gruppe Bevacizumab + CP beobachtete mediane OS von 16,0 Monaten). Dies entspricht einer relativen Reduktion des Sterberisikos um 29% in Verbindung mit Tecentriq + CP im Vergleich zu Bevacizumab + CP in dieser Population. Die Überlebensraten laut Landmark-Analyse betrugen im ITT-WT Kollektiv (PD-L1-Expression von ≥1%) nach einem Jahr in der Gruppe Tecentriq + CP 70,6% gegenüber 55,9% in der Gruppe Bevacizumab + CP und nach zwei Jahren 51,5% und 36,9%.

Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse betrug die nicht stratifizierte PFS Hazard Ratio 0,74 [95-%-KI: 0,58, 0,94] bei Patienten unter Tecentriq + CP im Vergleich zu Bevacizumab + CP (ITT-WT-Kollektivs mit einer PD-L1-Expression von ≥1%).

IMpower130

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie, GO29537 (IMpower130), wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Carboplatin bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC untersucht. Patienten, einschliesslich solcher mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen, wurden nach der Aufnahme in die Studie im Verhältnis von 2:1 randomisiert, um eine der in Tabelle 5 beschriebenen Behandlungen zu erhalten. Die Randomisierung war nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC stratifiziert. Patienten, die das Behandlungsregime B erhielten, hatten die Möglichkeit, nach Fortschreiten der Erkrankung auf eine Tecentriq-Monotherapie umgestellt zu werden.

Tabelle 5: Intravenöse Behandlungsregimes in der IMpower130

^a Die Gabe von Tecentriq wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt fortgesetzt.

^b Nab-Paclitaxel wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus gegeben.

^c Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden gegeben, bis 4-6 Zyklen abgeschlossen sind, ein Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität eintritt, je nachdem, was als Erstes der Fall ist.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte und Patienten mit Immunisierung mit einem lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, Erhalt von Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sowie solche mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1 alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Die demografischen Merkmale und Grunderkrankungen des Studienkollektivs (n=723) waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre (Spanne: 18 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich (57%) und weiss (90%). Zu Beginn der Studie hatten 14,8% der Patienten Lebermetastasen, und die meisten Patienten waren aktuell oder vorgängig Raucher (88%). Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 (58,7%).

Die primäre Analyse wurde mit allen Patienten durchgeführt, ausser bei solchen mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen (n=685), definiert als ITT-WT-Kollektiv. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Nachstehend sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie bei einer medianen Nachbeobachtung des Überlebens über 18,6 Monate zusammengefasst.

Die Behandlung mit Atezo + Carboplatin + Nab-Paclitaxel (Atezo + CnP) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS gegenüber Carboplatin und Nab-Paclitaxel (CnP) verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT-Kollektiv war das mediane OS 4,7 Monate länger als im Behandlungsarm mit Atezo und CnP: 18,6 Monate (95%-KI: 15,8; 21,2) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 13,9 Monate (95%-KI: 12,0; 18,7) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,030). Die stratifizierte HR betrug 0,79 (95%-KI: 0,64; 0,98), was einer relativen Reduzierung des mit Atezo + CnP verbundenen Sterberisikos um 21% gegenüber CnP entspricht.

Die Behandlung mit Atezo + CnP war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (nach RECIST v1.1) gegenüber CnP verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT Kollektiv war das mediane PFS zahlenmässig länger als im Behandlungsarm mit Atezo + CnP: 7,0 Monate (95%-KI: 6,3; 7,3) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 5,5 Monate (95%-KI: 4,4; 5,9) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert < 0,0001). Die stratifizierte HR betrug 0,64 (95%-KI: 0,54; 0,76).

Der Anteil der ITT-WT Patienten mit einem vom Prüfarzt beurteilten, bestätigten objektiven Ansprechen nach RECIST v1.1 war im Behandlungsarm mit Atezo + CnP um 17,6% höher als im CnP-Arm (49,3% bzw. 31,7%).

In allen PD-L1-Subgruppen, unabhängig von der Expression, wurde mit Ausnahme der Patienten mit Lebermetastasen ein Nutzen in Bezug auf OS und PFS erzielt. Wie eine Subgruppenanalyse einer begrenzten Anzahl von Patienten (n=101) mit Lebermetastasen ergab, scheint mit Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin in diesem Teilkollektiv keine Verbesserung der Behandlungswirkung im Vergleich zu nab-Paclitaxel und Carboplatin feststellbar zu sein (HR: 0,96; 95%-KI: 0,61; 1,51 für PFS und HR: 1,21; 95%-KI: 0,73; 2,00 für OS).

NSCLC im Frühstadium

IMpower010

Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, GO29527 (IMpower010), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit NSCLC im Stadium IB (Tumoren ≥4 cm) bis IIIA (gemäss UICC/AJCC-Klassifikationssystem, 7. Ausgabe) durchgeführt. Insgesamt 1280 der in die Studie aufgenommenen Patienten, bei denen eine vollständige Tumorresektion vorgenommen worden war, kamen dafür infrage, bis zu 4 Zyklen einer cisplatinbasierten Chemotherapie zu erhalten. In Tabelle 6 sind die Schemata der cisplatinbasierten Chemotherapien beschrieben.

Tabelle 6: Behandlungsschemata der intravenösen Chemotherapie in der Studie IMpower010

Nach Abschluss der cisplatinbasierten Chemotherapie (bis zu 4 Zyklen) wurden insgesamt 1005 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Tecentriq (Arm A) oder die bestmögliche unterstützende Behandlung (Arm B). Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v.-Infusion alle 3 Wochen über 16 Zyklen verabreicht, ausser bei Auftreten eines Krankheitsrezidivs oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, Krankheitsstadium, Histologie und PD-L1-Expression (beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 [SP142] Assay).

Ausgeschlossen aus der Studie wurden Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innert 28 Tagen vor der Randomisierung oder Verabreichung systemischer immunstimulierender Wirkstoffe innert 4 Wochen bzw. systemischer immunsuppressiver Arzneimittel innert 2 Wochen vor der Randomisierung. Die Tumorbeurteilungen erfolgten zu Beginn der Randomisierungsphase und im ersten Jahr nach Zyklus 1, Tag 1 alle 4 Monate, danach alle 6 Monate bis Jahr 5 und danach jährlich.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26 bis 84 Jahre), 67% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten war weisser Hautfarbe (73%), 24% waren Asiaten. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (78%), der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn betrug 0 (55%) oder 1 (44%). Die Krankheit wurde bei insgesamt 12% der Patienten als Stadium IB, bei 47% als Stadium II und bei 41% als Stadium IIIA eingestuft. Beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay, betrug der Anteil der Patienten mit Tumoren mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC 55% und der Anteil der Patienten mit Tumoren mit einer PD-L1-Expression von ≥50% auf TC 26%.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS) gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt. Das DFS war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentiertes Krankheitsrezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Das primäre Wirksamkeitsziel lautete, das DFS in der Patientenpopulation mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC (laut SP263) und einer Krankheit im Stadium II bis IIIA zu bewerten. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC (laut SP263) und einer Krankheit im Stadium II bis IIIA sowie das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population.

Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC und einer Krankheit im Stadium II bis IIIA (n=229) wurde eine klinisch relevante Verbesserung des DFS mit einer unstratifizierten HR von 0,43 (95%-KI: 0,27, 0,68) gezeigt. Das mediane DFS wurde bei Patienten im Tecentriq-Arm nicht erreicht (95%-KI: 42,3 Monate, NE) und betrug bei Patienten im Arm mit der bestmöglichen unterstützenden Behandlung 35,7 Monate (95%-KI: 29,7, NE). Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der DFS-Zwischenanalyse unreif, wobei in der Population mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC und einer Krankheit im Stadium II bis IIIA in beiden Armen eine Mortalität von etwa 16,2% gemeldet wurde. Eine explorative Analyse des OS wies auf eine Tendenz zugunsten von Tecentriq gegenüber der bestmöglichen unterstützenden Behandlung in dieser Patientenpopulation hin (unstratifizierte HR=0,37; [95%-KI: 0,18, 0,74]).

Chemotherapie-vorbehandeltes NSCLC

OAK

Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase III-Studie, GO28915 (OAK), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. Insgesamt wurden 1'225 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen die ersten 850 randomisierten Patienten in die Primäranalyse zur Wirksamkeit eingeschlossen wurden; die sekundäre Wirksamkeitsanalyse beruhte auf 1'225 Patienten. Geeignete Patienten wurden hinsichtlich des PD-L1-Expressionsstatus der tumorinfiltrierenden ICs, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Tecentriq oder Docetaxel. Patienten mit anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Hirnmetastasen, Anwendung einer attenuierten Lebendvakzine in den 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie sowie Anwendung von systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen in den 4 Wochen oder von systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln in den 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen. In Tumorgewebeproben wurde prospektiv die PD-L1-Expression auf TC und IC beurteilt; die Ergebnisse wurden zur Definition der Untergruppen mit PD-L1-Expression für die unten beschriebenen Analysen herangezogen.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale zu Behandlungsbeginn waren bei den ersten 850 randomisierten Patienten, die in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden, in den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 33 bis 85); 61% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (70%). Fast drei Viertel der Patienten (74%) hatten eine nicht-plattenepitheliale Histologie, 10% hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 0,2% hatten bekannte ALK-Translokation, bei 10% lagen ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn vor, und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (82%). Der ECOG-Performance-Status bei Behandlungsbeginn betrug 0 (37%) oder 1 (63%). 75% der Patienten hatten zuvor nur ein platinbasiertes Therapieregime erhalten. Die bei der sekundären Wirksamkeitsanalyse beobachteten demografischen Daten und Krankheitsmerkmale stehen im Einklang mit den Beobachtungen bei der primären Wirksamkeitsanalyse.

Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht. Dosisreduktionen waren nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt behandelt. Docetaxel wurde in der Dosierung 75 mg/m² als i.v. Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Bezogen auf alle behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der primären Wirksamkeitsanalyse 2,1 Monate im Docetaxel-Arm bzw. 3,4 Monate im Tecentriq-Arm.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie, die bei der primären Wirksamkeitsanalyse für die ersten 850 randomisierten Patienten mit einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 21 Monaten gemeldet wurden, werden im Folgenden zusammengefasst (Cutoff-Datum: 07.07.2016). Die Behandlung mit Tecentriq war im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der ersten 850 randomisierten Patienten der ITT (intention-to-treat)-Population war im Tecentriq-Arm 4,2 Monate länger: Es betrug 9,6 Monate (95%-KI: 8,6; 11,2) im Docetaxel-Arm gegenüber 13,8 Monaten (95%-KI: 11,8; 15,7) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0003). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,73 (95%-KI: 0,62; 0,87; dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 27% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse). Die Kaplan–Meier-Kurven zeigten ab etwa 3 Monaten eine klare Trennung zugunsten des Tecentriq-Armes, welche in der Folge bestehen blieb In gleicher Weise war auch in der Patientenuntergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥1% auf TC oder IC die Behandlung mit Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten war im Tecentriq-Arm 5,4 Monate länger: Es betrug 10,3 Monate (95%-KI: 8,8; 12,0) im Docetaxel-Arm gegenüber 15,7 Monaten (95%-KI: 12,6; 18,0) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0102). Die HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,58; 0,93); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 26% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse).

Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0,96).

Insgesamt zeigten die Ergebnisse für das Gesamtüberleben in der primären Wirksamkeitsanalyse (850 Patienten) in der ITT-Gruppe und den PD-L1-Untergruppen unter Tecentriq einen OS-Nutzen in allen Untergruppen, einschliesslich derjenigen mit einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC.

Der Anteil der ITT-Patienten mit einem durch den Prüfarzt beurteilten bestätigten Ansprechen gemäss RECIST V1.1 war zwischen beiden Armen vergleichbar: 13,4% (95%-KI: 10,32; 17,02) im Docetaxel-Arm und 13,6% (95%-KI: 10,53; 17,28) im Tecentriq-Arm. Die Behandlung mit Tecentriq war mit dem Erreichen eines dauerhaften Ansprechens verbunden. Unter den Respondern war die mediane DOR im Tecentriq-Arm signifikant länger (16,3 Monate) als im Docetaxel-Arm (6,2 Monate). In der ITT-Gruppe betrug das mediane PFS 2,8 Monate (95%-KI: 2,6; 3,0) im Tecentriq-Arm bzw. 4,0 Monate (95%-KI: 3,3; 4,2) im Docetaxel-Arm bei einer HR von 0,95 (95%-KI 0,82; 1,10).

Eine Verbesserung des OS unter Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei den Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC (Hazard-Ratio [HR] 0,73, 95%-KI: 0,60; 0,89; medianes OS von 15,6 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel) als auch bei den Patienten mit plattenepithelialem (Plattenepithel) NSCLC (HR: 0,73, 95%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS von 8,9 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Docetaxel) beobachtet.

Bei der sekundären Wirksamkeitsanalyse (Cutoff-Datum: 23. Januar 2017) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten war die Behandlung mit Tecentriq weiterhin mit einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS im Vergleich zu Docetaxel assoziiert. Das mediane OS aller randomisierten 1'225 Patienten war im Tecentriq-Arm 3,5 Monate länger: 13,3 Monate (95%-KI: 11,3; 14,9) im Tecentriq-Arm bzw. 9,8 Monate (95%-KI: 8,8; 11,3) im Docetaxel-Arm. Die stratifizierte HR betrug 0,80 (95%-KI: 0,70; 0,92).

POPLAR

Eine multizentrische, internationale, randomisierte, offene, kontrollierte Phase II-Studie, GO28753 (POPLAR), wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt bei welchen es während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Primäre Wirksamkeitsvariable war das Gesamtüberleben. Insgesamt 287 Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Tecentriq oder Docetaxel. Die Randomisierung wurde hinsichtlich der PD-L1-Expression, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 verzeichneten Todesfällen und einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 22 Monaten ergab ein medianes OS von 12,6 Monaten bei mit Tecentriq behandelten Patienten im Vergleich zu 9,7 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (HR: 0,69, 95%-KI: 0,52; 0,92). Die ORR betrug 15,3% unter Tecentriq im Vergleich zu 14,7% unter Docetaxel; die mediane DOR betrug 18,6 Monate unter Tecentriq im Vergleich zu 7,2 Monaten unter Docetaxel.

Erstlinien-Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom im ausgedehnten Stadium (1L ES – SCLC)

IMpower133

Die randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase I/III-Studie GO30081 (IMpower133) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC) ohne bisherige Chemotherapie und mit einem ECOG-Performance-Status 0 oder 1 zu beurteilen. Es wurden insgesamt 403 Patienten randomisiert (1:1), um eines der Behandlungsregimes zu erhalten: Arm A: Tecentriq 1200 mg + Carboplatin AUC 5 + Etoposid 100 mg/m² durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen über vier Induktionszyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Tecentriq 1200 mg alle 3 Wochen; oder Arm B: Placebo + Carboplatin AUC 5 + Etoposid 100 mg/m² durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen über vier Induktionszyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem Placebo alle 3 Wochen. Tecentriq und Carboplatin wurden an Tag 1, und Etoposid wurde an den Tagen 1, 2 und 3 jedes Induktionszyklus verabreicht. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von vier Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst auftrat. Tecentriq wurde verabreicht, bis nach Einschätzung des Prüfarztes kein klinischer Nutzen mehr vorlag. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, ECOG-Performance-Status (0 oder 1) und Vorhandensein von Hirnmetastasen.

Ausgeschlossen aus dieser Studie wurden Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im ZNS, Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Verabreichung von attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Verabreichung von systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung. Die Tumor-Beurteilungen erfolgten alle 6 Wochen in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 und danach alle 9 Wochen. Bei Patienten, die nach Krankheitsprogression weiter behandelt wurden, erfolgte die Tumorbeurteilung alle 6 Wochen bis zum Abbruch der Behandlung.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale der Populationen für die Primäranalyse waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Es wurden insgesamt 403 Patienten in die Studie randomisiert: 201 Patienten in den Arm A mit Tecentriq, Carboplatin und Etoposid und 202 Patienten in Arm B mit Placebo, Carboplatin und Etoposid. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten (65%) war männlich und weisser Hautfarbe (80%), 9% hatten Hirnmetastasen und die meisten Patienten (97%) waren derzeit oder früher Raucher. Der Ausgangswert (Basislinie) des ECOG Performance-Status war 0 (35%) oder 1 (65%).

Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Nachstehend sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie bei einer medianen Nachbeobachtung der Restlebensdauer über 13,9 Monate zusammengefasst.

Die Behandlung mit Tecentriq + Carboplatin und Etoposid (CE) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Von den Patienten im ITT-Kollektiv war das mediane OS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 2 Monate länger, d.h. 12,3 Monate (95-%-KI: 10,8; 15,9), im Vergleich zu 10,3 Monaten (95-%-KI: 9,3; 11,3) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0069). Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,54; 0,91), was einer relativen Reduzierung des Sterberisikos um 30% bei Anwendung von Tecentriq + CE im Vergleich zu Placebo + CE entspricht. Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm noch 51,7% und im Placebo + CE-Behandlungsarm noch 38,2% der Patienten am Leben. Bei Patienten < 65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,1 Monate gegenüber 11,5 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR: 0,92; 95-%-KI: 0,64; 1,32). Bei Patienten ≥65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR: 0,53; 95-%-KI: 0,36; 0,77).

Daten aus den explorativen Analysen der PD-L1-Untergruppen auf der Grundlage einer begrenzten Anzahl Proben von Patienten in der Studie (34% des «intention-to-treat» (ITT)-Kollektivs) ergaben für PD-L1-negative Patienten (<1% TC und IC) eine OS HR (Gesamtüberleben Hazard Ratio) von 0,51 (95%-KI: 0,30; 0,89) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (10,2 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienfarm (8,3 Monate). Für PD-L1-positive Patienten (≥1% TC oder IC) betrug die OS HR 0,87 (95%-KI: 0,51; 1,49) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (9,7 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienarm (10,6 Monate). Diese Daten sind aber zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung zu ermöglichen. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Atezolizumab im Tecentriq+CE-Arm betrug 18,6% (35/188 Patienten). In einer unadjustierten Analyse betrug das mediane OS in der ADA-negativen 12,6 Monate und in der ADA-positiven Gruppe 10,9 Monate. In der Placebo+CE-Gruppe betrug das mediane OS 10,3 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl in der ADA-positiven Gruppe sind keine definitiven Schlussfolgerungen zum möglichen Einfluss von ADAs auf die Wirksamkeit möglich.

Die Behandlung mit Tecentriq + CE war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (per RECIST v1.1) im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Bei den Patienten im ITT-Kollektiv war die mediane Dauer des PFS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 5,2 Monate (95-%-KI: 4,4; 5,6) gegenüber 4,3 Monaten (95-%-KI: 4,2; 4,5) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0170). Die stratifizierte HR betrug 0,77 (95-%-KI: 0,62; 0,96). Nach 6 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 30,9% und im Placebo + CE-Behandlungsarm 22,4% der Patienten frei von PFS-relevanten Ereignissen (Progress oder Tod). Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 12,6% und im Placebo + CE-Behandlungsarm 5,4% der Patienten PFS-Ereignis-frei.

Die Anteile der Patienten mit bestätigtem objektivem Ansprechen per Prüfarztbeurteilung nach RECIST v1.1 im ITT-Kollektiv betrugen: 60,2% im Tecentriq + CE-Behandlungsarm gegenüber 64,4% im Placebo + CE-Behandlungsarm.

Erstlinien-Therapie bei triple-negativem Mammakarzinom (1L TNBC)

IMpassion130

Die Phase-III, doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie WO29522 (IMpassion130) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) ohne vorhergehende Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC zu evaluieren. Insgesamt 902 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und stratifiziert nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, vorhergehender Behandlung mit einem Taxan und dem PD-L1-Expressions-Status in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1-gefärbte Tumor-infiltrierende Immunzellen [IC] < 1% der Tumorfläche vs. ≥1% der Tumorfläche), beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.

Die Patienten wurden randomisiert und mit Tecentriq (840 mg) oder i.v. Placebo-Infusionen an den Tagen 1 und 15 plus Nab-Paclitaxel (100 mg/m²) als i.v. Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Zyklus behandelt. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zur radiologischen Krankheitsprogression, gemäss RECIST Version 1.1, oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Behandlung mit Tecentriq wurde fortgesetzt, wenn Nab-Paclitaxel wegen inakzeptabler Toxizität abgesetzt wurde.

Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit einer Autoimmunkrankheit in der Anamnese; Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; Applikation systemischer immunstimulierender Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen oder systemischer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; mit unbehandelten oder Kortikosteroid-abhängigen Hirnmetastasen; vorgängige Transplantation allogener Stammzellen oder eines festen Organs; anamnestisch erhobene oder aktive idiopathische Lungenfibrose und Pneumonitis (ausgenommen Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld) und organisierende Pneumonie; aktive Infektionen, z.B. HIV, Hepatitis B und C und Tuberkulose. Die Beurteilung des Tumors erfolgte alle 8 Wochen in den ersten 12 Monaten und alle 12 Wochen danach.

Die Studienpopulation war bezüglich demographischer Daten und Krankheitsmerkmalen beim Studienbeginn, zwischen den Studienarmen, vergleichbar. Die meisten Patienten (99,6%) waren weiblichen Geschlechts. 67,5% der Patienten waren weisser Hautfarbe, 17,8% asiatisch, 6,5% Schwarze oder Afroamerikaner und 4,4% Indianer oder Ureinwohner Alaskas. Das mediane Alter betrug 55 (Bereich 20-86) Jahre. Der Ausgangswert des ECOG-Leistungsstatus war 0 (58,4%) oder 1 (41,3%). Insgesamt hatten bei Aufnahme in die Studie 41% der eingeschlossenen Patienten eine PD-L1-Expression ≥1%, 27% hatten Lebermetastasen und 7% Hirnmetastasen. Annähernd die Hälfte der Patienten hatte ein Taxan (51%) oder Anthracyclin (54%) als (neo) adjuvante Therapie erhalten. Die demographischen Daten der Patienten und die Tumorkrankheit beim Einschluss in die Studie waren in der Population mit PD-L1-Expression ≥1% im Allgemeinen repräsentativ für die gesamte Studienpopulation.

Die in Tabelle 7 und im nachfolgenden Text zusammengefassten PFS (progressionsfreies Überleben), ORR (objektive Ansprechrate) und DOR (Ansprechdauer)-Ergebnisse dieser Studie gelten für Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% mit einer medianen Nachbeobachtung überlebender Patienten von 13 Monaten.

Es wurde eine finale OS-Analyse mit einer PD-L1 Expression von ≥1% mit einer medianen Nachbeobachtung über 19,12 Monate durchgeführt. Die OS-Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Bei Patienten, bei denen zwischen der letzten Operation und der Diagnose einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Erkrankung ≥24 Monate lagen, wurde für Atezolizumab + nab-Paclitaxel im Vergleich zu Placebo + nab-Paclitaxel kein Nutzen im Hinblick auf das OS beobachtet.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% (IMpassion130)

¹ Auf der Grundlage des stratifizierten Log-rank-Tests

² Entsprechend der im Voraus spezifizierten Analysen-Hierarchie wurden Gesamtüberleben-Vergleiche zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% nicht formal getestet

³ Laut PFS-, ORR- und DOR-Endanalyse und erster OS-Zwischenanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 17. April 2018

⁴ Laut explorativer PFS-Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 2. Januar 2019

⁵ Laut finaler OS-Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 14. April 2020

^‡ Stratifiziert nach dem Vorliegen von Lebermetastasen und vorhergehender Behandlung mit Taxan

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (Beurteilungskriterien des Ansprechens bei soliden Tumoren, Version 1.1); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); OS = Gesamtüberleben (overall survival), NE = nicht schätzbar (not estimable)

Bei PD-L1-positiven Patienten wurde im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm (58,9%) eine zahlenmässig höhere Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) festgestellt als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (42,6%). Unter den Respondern war die Anzahl derer mit anhaltendem Ansprechen im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm höher (35,8%) als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (24,4%). Die mediane geschätzte Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), war im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm 3 Monate länger (8,5 Monate vs. 5,5 Monaten im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm, nicht-stratifizierte HR: 0,60; 95%-KI; 0,43; 0,86).

Melanom

IMspire150

CO39262 (IMspire150) ist eine doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie. In dieser wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib bei Patienten mit BRAF-V600- Mutations-positivem, metastasiertem oder nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Melanom untersucht. Die BRAF V600-Mutation des Melanoms wurde mit einem vor Ort verfügbaren Test nachgewiesen und zentral mit dem FoundationOne^TM-Assay bestätigt. Die Patienten hatten zuvor keine systemische Melanombehandlung in diesem Setting erhalten. Es wurden insgesamt 514 Patienten randomisiert, um eines der unten beschriebenen Behandlungsregime zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach geografischem Standort und Lactatdehydrogenase(LDH)-Anfangswert stratifiziert.

Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen durchgeführt. In Zyklus 1 erhielten alle Patienten 21 Tage lang zweimal täglich 960 mg Vemurafenib oral und einmal täglich 60 mg Cobimetinib oral, sowie anschliessend für 7 Tage entweder zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo in der Tecentriq-Gruppe oder 960 mg in der Kontrollgruppe. Ab Zyklus 2 erhielten die Patienten in der Tecentriq-Gruppe an den Tagen 1 und 15 840 mg Tecentriq intravenös sowie zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo (über 28 Tage) und einmal täglich 60 mg Cobimetinib (mit Medikationsgabe über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause). Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten an den Tagen 1 und 15 intravenös ein Placebo sowie zweimal täglich 960 mg Vemurafenib und einmal täglich Cobimetinib über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Bei Vemurafenib und Cobimetinib waren Dosisreduktionen und Behandlungsunterbrechungen, bei Tecentriq ausschliesslich Behandlungsunterbrechungen zum Management unerwünschter Ereignisse zulässig. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, Tod oder inakzeptabler Toxizität nach Feststellung durch den Prüfarzt fortgesetzt. Zum Zeitpunkt des Fortschreitens war ein Crossover nicht zulässig. Patienten wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten, bei Erhalt eines attenuierten Lebensimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, bei Erhalt eines systemischen Immunstimulans innerhalb von 4 Wochen oder eines systemischen Immunsuppressivums innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung. Die Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 24 Monaten alle 8 Wochen (± 1 Woche) und danach alle 12 Wochen (± 1 Woche) durchgeführt.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale des Studienkollektivs zur Baseline waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 22–88), 58% der Patienten waren männlich. Die meisten Patienten waren weiss (95%). 2,5% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten, 30% der Patienten hatten beim Eintritt in die Studie Lebermetastasen und 14% der Patienten waren mit einer adjuvanten systemischen Therapie behandelt worden. Das Melanom wurde bei 5,8% der Patienten als Stadium IIIC und bei 93,8% der Patienten als Stadium IV (M1A, 14,8%; M1B, 19,1%; M1C, 59,9%) gemäss der Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), siebte Fassung, eingestuft.

Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn betrug 0 (76,5%) oder 1 (22,8%). Der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH betrug 32,8% im Behandlungsarm mit Tecentriq und 32,9% im Behandlungsarm ohne Tecentriq.

Ausgehend von zentral durchgeführten Tests lag bei 74% die Mutation V600E vor, bei 11% die Mutation V600K und 1% die Mutation V600D oder V600R.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Bewertung durch den Prüfarzt. Am Ende des Zeitraums der Datenerfassung (Primäranalyse) betrug der mediane Beobachtungszeitraum 18,9 Monate.

In der Tecentriq-V600E-Subgruppe betrug das mediane PFS gemäss Bewertung durch den Prüfarzt 16,2 Monate, in der Kontroll-V600E-Subgruppe dagegen 10,0 Monate (unstratifizierte Hazard Ratio: 0,68, 95% CI (0,53, 0,88)). Zu den sekundären Endpunkten zählte das mediane PFS gemäss Bewertung durch einen unabhängigen Prüfausschuss (IRC), das in der Tecentriq-V600E-Subgruppe 17,6 Monate und in der Kontroll-V600E-Subgruppe 11,4 Monate betrug (unstratifizierte Hazard Ratio 0,71, 95% KI (0,55, 0,93)). Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab eine unstratifizierte Hazard Ratio von 0,69 (95% KI 0,50, 0,95). Die objektiven Ansprechraten (bewertet durch den Prüfarzt) waren in den beiden Gruppen ähnlich und betrugen 68,9% in der Tecentriq-V600E-Subgruppe und 63,2% in der Kontroll-V600E-Subgruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens (bewertet durch den Prüfarzt) betrug 20,4 Monate in der Tecentriq-V600E-Subgruppe im Vergleich zu 12,6 Monate in der Kontroll-V600E-Subgruppe.

Tecentriq in Kombination mit Vemurafenib und Cobimetinib wurde nicht bei Patienten mit Melanom mit Wildtyp-BRAF untersucht.

HCC

IMbrave150

Es wurde eine globale, randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-III-Studie, YO40245 (IMbrave150), durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder inoperablem HCC ohne vorgängige systemische Behandlung zu bewerten. Es wurden insgesamt 501 Patienten randomisiert (2:1), um entweder alle 3 Wochen 1200 mg Tecentriq und 15 mg/kg Bevacizumab per intravenöse Infusion oder zweimal täglich 400 mg Sorafenib oral zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien ohne Japan vs. Rest der Welt), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung (vorhanden vs. nicht vorhanden), Baseline-AFP (< 400 vs. ≥400 ng/ml) und ECOG-Leistungsstatus (0 vs. 1) stratifiziert. In beiden Armen wurden die Patienten bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Die Patienten konnten Tecentriq oder Bevacizumab (z.B. aufgrund von Nebenwirkungen) absetzen und mit einer Monotherapie fortfahren, bis kein klinischer Nutzen mehr damit erzielt wurde oder inakzeptable Toxizität im Zusammenhang mit dem Monotherapeutikum auftrat.

Die Studienteilnehmer waren Erwachsene (Child-Pugh A, ECOG 0/1) ohne systemische Vorbehandlung. Blutung (einschliesslich tödlicher Vorkommnisse) ist eine bekannte unerwünschte Reaktion auf Bevacizumab, und Blutung im oberen Magendarmtrakt ist eine häufige und lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit HCC. Daher mussten die Patienten innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung auf Vorhandensein von Varizen untersucht werden. Eine Varizenblutung in den 6 Monaten vor der Behandlung, unbehandelte oder unvollständig behandelte Varizen mit Blutung oder hohem Blutungsrisiko waren Ausschlusskriterien für die Teilnahme. Ausschlusskriterien waren Varizenblutung innerhalb 6 Monate vor Behandlung, unbehandelte Varizen, mässiger bis starker Aszites, hepatische Enzephalopathie in der Vorgeschichte, anamnestisch bekannte Autoimmunerkrankung, Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffes innerhalb von 4 Wochen, von systemischen Immunstimulatoren innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sowie unbehandelte oder Kortikosteroid-abhängige Gehirnmetastasen. Die Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 54 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen.

Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale in dem Studienkollektiv waren in beiden Behandlungsarmen zur Baseline gut ausgewogen. Das mediane Alter war 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre), und 83% waren männlich. Die meisten Patienten waren asiatisch (57%) und weiss (35%). 40% stammten aus Asien (ohne Japan), 60% aus dem Rest der Welt. Bei ungefähr 75% der Patienten lag zum Zeitpunkt der Vorstellung eine makrovaskuläre Invasion und/oder eine extrahepatische Ausbreitung vor, und 37% hatten einen AFP-Wert ≥400 ng/ml zur Baseline. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (62%) oder 1 (38%). Die primären Risikofaktoren für die Entwicklung eines HCC waren eine Hepatitis-B-Virusinfektion bei 48% der Patienten, eine Hepatitis-C-Virusinfektion bei 22% der Patienten und eine nicht-virale Krankheit bei 31% der Patienten. 82% der Patienten hatten ein HCC des BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)-Stadiums C, 16% hatten ein HCC des BCLC-Stadiums B und 3% hatten ein HCC des BCLC-Stadiums A.

Die beiden co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das unabhängig beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss RECIST v1.1. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,6 Monate. Mit Tecentriq + Bevacizumab wurde im ITT-Kollektiv im Vergleich zu Sorafenib eine statistisch signifikante Verbesserung beider coprimärer Wirksamkeitsendpunkte erzielt. Das mediane OS wurde im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab nicht erreicht (NR) (95%-KI: NR; NR) und betrug im Sorafenib-Arm 13,2 Monate (95%-KI: 10,4; NR). Die stratifizierte HR betrug 0,58 (95%-KI: 0,42; 0,79; stratifizierter p-Wert = 0,0006), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Sterberisikos um 42% im Vergleich zu Sorafenib entspricht.

Das mediane PFS betrug im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab 6,8 Monate (95%-KI: 5,8; 8,3) und im Sorafenib-Arm 4,3 Monate (95%-KI: 4,0; 5,6). Die stratifizierte HR betrug 0,59 (95%-KI: 0,47; 0,76; stratifizierter p-Wert < 0,0001), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Krankheitsprogressions- oder Sterberisikos um 41% gegenüber Sorafenib entspricht.

Es zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR per IRF-Bewertung gemäss RECIST v1.1 von 27,3% (95%-KI: 22,5%, 32,5%) im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab gegenüber 11,9% (95%-KI: 7,4%, 18,0%) im Sorafenib-Arm. Die Rate derer mit vollständigem Ansprechen betrug 5,5% unter Tecentriq + Bevacizumab gegenüber 0% im Sorafenib-Arm.

Eine deskriptive, aktualisierte Wirksamkeitsanalyse wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 15,6 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab 19,2 Monate (95%-KI: 17,0; 23,7) und im Sorafenib-Arm 13,4 Monate (95%-KI: 11,4; 16,9). Die stratifizierte HR betrug 0,66 (95%-KI: 0,52; 0,85), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Sterberisikos um 34% im Vergleich zu Sorafenib entspricht.

GO30140

Es wurde auch eine globale, unverblindete, multizentrische, mehrarmige Phase-Ib-Studie (GO30140) bei Patienten mit solidem Tumor durchgeführt. In Arm F der Studie wurde ein randomisiertes Design verwendet, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab gegenüber einer Monotherapie mit Tecentriq bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder inoperablem HCC ohne vorgängige systemische Behandlung zu bewerten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das unabhängig beurteilte PFS per RECIST v1.1. Es wurden insgesamt 119 Patienten 1:1 randomisiert, um entweder alle 3 Wochen Tecentriq (1200 mg) und Bevacizumab (15 mg/kg) durch intravenöse Infusion oder alle 3 Wochen nur Tecentriq (1200 mg) zu erhalten. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung in Bezug auf das Überleben 6,6 Monate. Für die Kombination Tecentriq und Bevacizumab ergab sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tecentriq ein statistisch signifikanter Nutzen in Bezug auf das PFS (HR: 0,55, 80%-KI: 0,40; 0,74, p-Wert = 0,0108), mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq und Bevacizumab vs. 3,4 Monate bei Patienten unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Tecentriq.

Urothelkarzinom

Anwendung von Tecentriq bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Tecentriq berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Tecentriq bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie IMvigor211 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 4 Monaten bei Behandlung mit Tecentriq gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind ≥2 Bellmunt Risikofaktoren (bestehend aus ECOG >0, Lebermetastasen und Hämoglobin < 10 g/dL), erhöhte ALP und/oder Lebermetastasen bei Eintritt in die Studie.

IMvigor211

Es wurde eine open-label, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie (GO29294, IMvigor211) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu einer Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel nach Auswahl des Prüfarztes) bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zu bewerten, bei denen es während oder nach einer platinhaltigen Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Patienten mit folgender Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen: Patienten mit Autoimmunkrankheit, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Gehirnmetastasen, Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffes in den 28 Tagen vor der Aufnahme und Erhalt systemischer Immunstimulanzien in den 4 Wochen oder eines systemischen immunsupprimierenden Arzneimittels in den 2 Wochen vor der Aufnahme. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 54 Wochen alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden ICs untersucht, und anhand der Ergebnisse wurden Untergruppen der PD-L1-Expression für die nachstehend beschriebenen Analysen definiert.

Insgesamt wurden 931 Patienten aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tecentriq oder eine Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expressionsstatus auf ICs (< 5% vs. ≥5%), Anzahl an prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1-3) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Die prognostischen Risikofaktoren umfassten einen Zeitraum seit der vorhergehenden Chemotherapie < 3 Monaten, einen ECOG-Performance-Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.

Tecentriq wurde alle 3 Wochen als i.v. Infusion in einer Fixdosis von 1200 mg gegeben. Eine Reduzierung der Tecentriq-Dosis war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Vinflunin wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 320 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Paclitaxel wurde über 3 Stunden an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 175 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Docetaxel wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 75 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Bei den behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung im Tecentriq-Arm 2,8 Monate, im Vinflunin- und im Paclitaxel-Arm 2,1 Monate und im Docetaxel-Arm 1,6 Monate.

Die demographischen und zum Studienbeginn vorhandenen Krankheitsmerkmale im primären Analysekollektiv waren im Vergleich der Behandlungsarme ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 31 bis 88) und 77,1% der Patienten waren männlich. 53,9% der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Vinflunin, bei 71,4% der Patienten lag mindestens ein ungünstiger prognostischer Risikofaktor vor und 28,8% hatten zum Studienbeginn Lebermetastasen. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn betrug 0 (45,6%) oder 1 (54,4%). Bei 71,1% der Patienten befand sich der Primärtumor in der Blase und 25,4% der Patienten hatten ein Urothelkarzinom in den oberen Harnwegen. 24,2% der Patienten hatten nur eine vorherige platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten, und es war innerhalb von 12 Monaten zu einer Krankheitsprogression gekommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der IMvigor211 war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die Dauer des Ansprechens (DOR). Vergleiche des OS zwischen dem Behandlungsarm und dem Kontrollarm wurden mit einem hierarchischen Verfahren mit festgelegter Abfolge auf Basis eines stratifizierten Log-Rank-Tests mit einem zweiseitigen Niveau von 5% wie folgt getestet: Schritt 1) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥5%, Schritt 2) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1%, Schritt 3) alle Patienten, welche die Aufnahmekriterien erfüllen («AllComers»). Die OS-Ergebnisse für die Schritte 2 und 3 konnten jeweils nur dann formal getestet werden, wenn das Ergebnis im vorhergehenden Schritt statistisch signifikant war.

Die mediane Nachbeobachtung in Bezug auf das Überleben betrug 17 Monate. Die Studie IMvigor211 erreichte ihren primären Endpunkt für OS nicht. In der Untergruppe der Patienten mit Tumoren mit einer PD-L1-Expression ≥5% bewirkte Tecentriq keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie mit einem OS HR von 0,87 (95%-KI: 0,63; 1,21; medianes OS von 11,1 vs. 10,6 Monaten für Tecentriq bzw. Chemotherapie). Der p-Wert im stratifizierten Log-Rank-Test betrug 0,41. Daher wurden in der Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1% bzw. in der ITT Population keine formalen statistischen Tests hinsichtlich des OS durchgeführt, und die Ergebnisse jener Analysen werden als exploratorisch betrachtet.

Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 2,1 Monate (95%-KI 2,1-2,2) im Tecentriq-Studienarm und 4,0 Monate (95%-KI: 3,4; 4,2) im Chemotherapie-Studienarm mit einer Hazard Ratio von 1,10 (95%-KI: 0,95; 1,26). Der Anteil ITT-Patienten mit einem vom Prüfarzt bestätigten Ansprechen gemäss RECIST Version 1.1 war in beiden Studienarmen ähnlich: 13,4% (95%-KI: 10,45; 16,87) im Tecentriq-Studienarm und 13,4% (95%-KI: 10,47; 16,91) im Chemotherapie-Studienarm. Bei den Respondern war die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie im Tecentriq-Studienarm signifikant länger (21,7 Monate) als im Chemotherapie-Studienarm (7,4 Monate).

In der exploratorischen, finalen Analyse (cut off Datum: 8. November 2018) zur Gesamtüberleben mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 34 Monaten im ITT-Kollektiv betrug die mediane Überlebensdauer im Tecentriq-Arm 8,6 Monate (95%-KI: 7,8; 9,6) und im Chemotherapie-Arm 8,0 Monate (95%-KI: 7,2; 8,6) bei einer Hazard-Ratio von 0,82 (95%-KI: 0,71; 0,94). Bei Patienten im Tecentriq-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm im ITT-Kollektiv wurden nach 12, 24 und nach 30 Monaten zahlenmässig höhere OS-Raten festgestellt. Der prozentuale Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten am Leben waren (KM-Schätzung), betrug im Chemotherapie-Arm 32,5% und im Tecentriq-Arm 39,2%. Im Chemotherapie-Arm waren nach 24 Monaten 12,7% und im Tecentriq-Arm 22,5% der Patienten am Leben (KM-Schätzung). Nach 30 Monaten (KM-Schätzung) waren es 9,8% im Chemotherapie-Arm und 18,1% im Tecentriq-Arm.

Supportive Studie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden: IMvigor210 Kohorte 2

Es wurde eine multizentrische, internationale, einarmige klinische Phase-II-Studie mit zwei Kohorten, GO29293 (IMvigor210), bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom durchgeführt. Es wurden insgesamt 438 Patienten in die Studie aufgenommen, welche aus zwei Patientenkohorten bestand. Kohorte 2 bestand aus Patienten, die mindestens eine platinbasierte Chemotherapie gegen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit einer platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufgetreten war.

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in Kohorte 2 waren das bestätigte ORR IRF-RECIST v1.1 sowie die vom Prüfarzt beurteilte ORR nach den modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens mit 1200 mg Tecentriq per i.v. Infusion behandelt. Die primäre Analyse von Kohorte 2 wurde durchgeführt, nachdem bei allen Patienten eine mindestens 24-wöchige Nachbeobachtung stattgefunden hatte. Die Studie erreichte in Kohorte 2 die beiden primären Endpunkte, d.h. statistisch signifikante ORRs bei IRF-Beurteilung per RECIST v1.1 und bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST im Vergleich zu einer vorab bestimmten historischen Kontrollremissionsrate von 10%.

Darüber hinaus wurde auch in Kohorte 2 eine Analyse nach einer medianen überlebensbezogenen Nachbeobachtungsdauer von 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORRs per IRF-RECIST v1.1 betrugen 15,8% (95%-KI: 11,9; 20,4) in der ITT Population, die bestätigte ORR bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST betrug 19,7% (95%-KI: 15,4; 24,6) und die OS Rate nach 12 Monaten betrug 37%. Die mediane DOR wurde noch nicht erreicht in der ITT Population.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine multizentrische Open-Label-Studie einer frühen Phase bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre, n=69) und bei jungen erwachsenen Patienten (18–30 Jahre, n=18) mit rezidivierten oder progredienten soliden Tumoren oder mit Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Tecentriq durchgeführt. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 15 mg Atezolizumab i.v. pro kg. Die primären Indikatoren für die Wirksamkeit waren die objektive Remissionsrate (objective response rate, ORR), das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und die Rate derer mit einer Remission mit klinischem Nutzen (clinical benefit response rate, CBRR; nur bei Patienten mit Osteosarkom).

Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die ORR 4,6% (95%-KI: 1,59; 10,89) und die mittlere Dauer des PFS betrug 1,3 Monate (95%-KI: 1,2; 1,4). Da bei keinem der Patienten in der Osteosarkomkohorte eine komplette oder partielle Remission erreicht wurde oder eine mindestens 6 Monate anhaltende Stabilisierung der Krankheit eintrat, betrug die CBRR 0. Der klinische Nutzen von Atezolizumab bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren wurde nicht aufgezeigt.

Wirksamkeit von Atezolizumab bei Vorliegen von Anti-Drug-Antiköpern

Explorative, nicht-adjustierte Metaanalysen zur Wirksamkeit (ohne Anpassungen von Ungleichgewichten der Baseline Charakteristika) wurden durchgeführt. Gemäss den Metaanalysen betrug der Schätzwert der HR für das Gesamtüberleben (OS) zwischen der ADA-positiven Subgruppe und dem Kontrollarm 0,815 (95-%-KI: 0,732; 0,908), sowie der Schätzwert der HR für das OS zwischen der ADA-negativen Subgruppe und dem Kontrollarm 0,672 (95-%-KI: 0,617; 0,732), siehe Graphiken 1 und 2.

Graphik 1: Meta-Analyse OS (unadjustiert) ADA – Positive Patienten im Vergleich zur Kontrolle

Graphik 2: Meta-Analyse OS (unadjustiert) ADA – Negative Patienten im Vergleich zur Kontrolle

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1 − 20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tecentriq 840 mg bei Verabreichung alle 2 Wochen und 1200 mg bei Verabreichung alle 3 Wochen sind vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die maximale systemische Akkumulations-Ratio für alle Dosierung-Schemata ist 3,3.

Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status. Zu den Auswirkungen des ADA-Status auf die Wirksamkeit, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen, Abschnitt klinische Wirksamkeit».

Absorption

Tecentriq wird als i.v. Infusion verabreicht. Mit anderen Verabreichungsarten wurden keine Studien durchgeführt.

Distribution

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass bei einem typischen Patienten das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) 3,28 l und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 6,91 l beträgt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Tecentriq wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.

Elimination

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) 27 Tage beträgt. In klinischen Studien mit Tecentriq war die mediane Atezolizumab Clearance in Patienten, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, um 22% (Bereich zwischen 18% und 49%) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq zwischen Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m²; n=208) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²; n=116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m²; n=140). Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Patienten < 65 Jahre (n=274), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=152) und Patienten > 75 Jahre (n=46) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Endpunkte von Tecentriq wurden in einer achtwöchigen und 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgusaffen untersucht ohne besondere Gefahren für den Menschen.

Toxikologische Eigenschaften bei Tieren

Bei einem spezifischen Mausstamm wurden unter Dosierungen ≥10 mg/kg geringfügige Neuropathien des Ischiasnervs beobachtet. Geringfügige bis leichte Multiorgan-Arteriitiden/Periarteriitiden traten bei Cynomolgus-Affen unter Dosierungen ≥15 mg/kg auf. Bei weiblichen Affen wurden unter Dosierungen von 50 mg/kg unregelmässige Sexualzyklen beobachtet. Bei Affen wurden verstärkte subkutane Entzündungen (leichte Reizungen) an der Injektionsstelle beobachtet.

Eine gesteigerte Immunantwort, die zu erhöhter Mortalität führte, wurde im LCMV CL-13-, nicht jedoch im LCMV Armstrong-Virusinfektionsmodell bei Mäusen beobachtet.

In einer Studie an Cynomolgus-Affen mit Exposition gegenüber Hämocyanin der Schlüsselloch-Napfschnecke (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) als T-Zell-abhängiges Antigen wurde 50 mg Atezolizumab pro kg per i.v. Injektion für bis zu 26 Wochen gut vertragen. Bei Cynomolgus-Affen, die KLH verabreicht bekamen, traten keine unerwarteten oder neuartigen Toxizitäten auf. Die langfristige Verabreichung von Atezolizumab führte zu einer nicht-signifikanten Verringerung der primären IgM- und der primären und sekundären IgG-Antworten auf KLH. Wenngleich die toxikologische Bedeutung aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Studie verwendeten Tiere und der hohen Variabilität unter den Tieren ungewiss ist, ist daraus zu schliessen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre IgG-Antworten auf T-Zell-abhängige Antigene verringert.

Mutagenität

Mit Tecentriq wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt.

Karzinogenität

Mit Tecentriq wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Tecentriq wurden keine Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien bei Tieren durchgeführt. Die Bedeutung des PD-L1/PD-1-Signalwegs als wesentlich für die maternofötale Toleranz und das embryofötale Überleben während der Trächtigkeit ist gut belegt. Es ist zu erwarten, dass die Gabe von Tecentriq sich ungünstig auf die Schwangerschaft auswirkt und den menschlichen Föten einem Risiko, unter anderem für embryonalen Tod, aussetzt.

Fertilität

Mit Tecentriq wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Die Studie zur chronischen Toxizität beinhaltete jedoch eine Beurteilung der Reproduktionsorgane männlicher und weiblicher Cynomolgus-Affen. Tecentriq zeigte bei allen weiblichen Affen in der Gruppe mit der Dosierung 50 mg/kg eine Wirkung auf den Menstruationszyklus, welcher durch ein unregelmässiges Zyklusmuster während der Dosierungsphase verbunden mit dem Fehlen frischer Corpora lutea in den Ovarien bei der Sektion charakterisiert war. Dieser Effekt trat bei einem geschätzten AUC-Wert auf, der ungefähr 6 Mal höher war als der AUC-Wert bei Patienten nach Verabreichung der empfohlenen Dosis, und war in der verabreichungsfreien Erholungsphase reversibel. Es wurde keine Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Tecentriq und Infusionsbeuteln beobachtet, deren mit dem Präparat in Kontakt kommenden Oberflächen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin, Polyethylen (PE) oder Polypropylen (PP) bestehen. Ausserdem wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionsfiltermembranen aus Polyethersulfon oder Polysulfon sowie Infusionssets und sonstigem Infusionszubehör aus PVC, PE, Polybutadien oder Polyetherurethan beobachtet.

Die Verdünnung darf ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke erfolgen.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für einen Zeitraum von 30 Tagen bei 2-8 °C sowie 24 Stunden bei ≤25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden.

Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Verdünnung

Tecentriq sollte von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Tecentriq eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen Tecentriq Konzentrat aus der Durchstechflasche und verdünnen Sie es in 250 ml 0,9% Natriumchloridlösung. Verdünnen Sie ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Nach der Verdünnung sollte die endgültige Konzentration der zubereiteten Lösung zwischen 3,2 und 16,8 mg/ml liegen.

Tecentriq enthält kein Konservierungsmittel. Deshalb ist jede Durchstechflasche nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Etwaige nicht angewendete Mengen entsorgen.

Entsorgung nicht benötigter/verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Verwenden Sie die an Ihrem Standort verfügbaren etablierten Sammelsysteme.

Zulassungsnummer

66152 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml) [A]

Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml) [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

März 2024.