AIPS - Einzelabfrage

Alecensa hat befristet zugelassene Indikationen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Alecensa^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Alectinibum (ut alectinibi hydrochloridum).

Hilfsstoffe

Kapselkern:

Lactosum monohydricum 33,7 mg, hydroxypropylcellulosum, natrii laurilsulfas (E487) 75 mg (entspricht pro Hartkapsel 6 mg Natrium), carmellosum calcicum, magnesii stearas.

Kapselhülle:

Carrageenanum, kalii chloridum, titanii dioxidum, cera carnauba, maydis amylum, hypromellosum.

Tinte:

Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, indigocarmini lacca aluminica, cera carnauba, lacca alba, glyceroli mono-oleates.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Alectinib (als 161,3 mg Alectinib-Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation

Adjuvante Behandlung von reseziertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Alecensa ist indiziert als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit ALK (anaplastische Lymphomkinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB (Tumor ≥4cm) bis IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystem) nach vollständiger Tumorresektion (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Ordentlich zugelassene Indikation

Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Alecensa ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Für die Auswahl ALK-positiver NSCLC-Patienten ist ein validierter ALK-Test erforderlich. Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung einer Erstlinientherapie mit Alecensa nachgewiesen sein.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Alecensa beträgt 600 mg (vier Kapseln zu je 150 mg) in oraler Verabreichung zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis 1200 mg) (siehe «Pharmakokinetik»).

Therapiedauer

Adjuvante Behandlung von reseziertem NSCLC

Es wird empfohlen, dass Patienten mit Alecensa behandelt werden, bis die Krankheit erneut auftritt, es zu unkontrollierbarer Toxizität kommt, oder für eine Dauer von 2 Jahren.

Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Es wird empfohlen, dass Patienten so lange mit Alecensa behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder einer unkontrollierbaren Toxizität kommt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Das Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann es erfordern, die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren, oder die Behandlung ganz abzubrechen. Die Dosis von Alecensa sollte je nach Verträglichkeit in Schritten von je 150 mg zweimal täglich reduziert werden. Die Behandlung mit Alecensa sollte dauerhaft eingestellt werden, wenn Patienten die Dosis von 300 mg zweimal täglich nicht tolerieren.

In folgender Tabelle 1 sind allgemeine Empfehlungen zur Dosisanpassung von Alecensa aufgeführt.

Tabelle 1: Schema zur Dosisreduktion

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Tabelle 2: Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

ALT = Alanin-Transaminase; AST = Aspartat-Transaminase; ONW = oberer Normwert

^a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollten eine Dosis von 450 mg in oraler Verabreichung zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis 900 mg) erhalten (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis notwendig. Alecensa wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da die Elimination von Alectinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Alecensa ist bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren nicht nötig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) nicht untersucht.

Verspätete Dosisgabe

Falls eine geplante Dosis von Alecensa ausgelassen wird, können Patienten diese Dosis direkt nachholen, ausser die nächste planmässige Dosis ist weniger als 6 Stunden entfernt. Falls es nach Einnahme einer Dosis Alecensa zu Erbrechen kommt, sollten Patienten die nächste Dosis zu der ursprünglich geplanten Zeit einnehmen.

Art der Anwendung

Alecensa Hartkapseln dürfen weder geöffnet noch aufgelöst werden und sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen sowie ganz geschluckt werden.

Kontraindikationen

Alecensa ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Alectinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

In klinischen Untersuchungen von Alecensa wurde über Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen könnten, überwacht werden. Die Gabe von Alecensa sollte sofort unterbrochen werden, falls bei Patienten eine ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird. Das Arzneimittel sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere potentielle Ursache für die ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnte (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hepatotoxizität

Bei Patienten in den klinischen Studien mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den klinischen Studien mit Alecensa wiesen drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet. ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Erhöhungen jeglichen Grades wurden in der klinischen Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC häufiger gemeldet als in den klinischen Studien im Setting mit Metastasen; die Häufigkeit von Ereignissen mit Grad 3 war geringer. Bei der adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet.

Die Leberfunktion (inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollte laborchemisch vor Behandlungsbeginn und dann während der ersten drei Behandlungsmonate alle zwei Wochen überwacht werden; anschliessend sollte die Überwachung in regelmässigen Abständen fortgesetzt werden, da Ereignisse auch nach 3 Monaten auftreten können, wobei Patienten mit erhöhten Serumwerten von Transaminasen und Bilirubin engmaschiger überwacht werden sollten. Je nach Schweregrad der unerwünschten Arneimittelwirkung, sollte die Gabe von Alecensa, wie in Tabelle 2 dargelegt, unterbrochen und ggf. in reduzierter Dosis fortgesetzt, bzw. dauerhaft beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK)

In den klinischen Studien mit Alecensa wurden Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen, darunter auch Ereignisse mit Grad 3, beobachtet.

CPK-Erhöhungen jeglichen Grades wurden in der klinischen Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC häufiger gemeldet als in den klinischen Studien im Setting mit Metastasen; die Häufigkeit von Ereignissen mit Grad 3 blieb vergleichbar. Bei der adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. In den klinischen Studien mit Alecensa traten Erhöhungen der CPK auf, darunter auch Ereignisse mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zu einer Grad ≥3 CPK-Erhöhung betrug in den klinischen Studien 15 Tage (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche unerklärlichen Schmerzen, Schlappheit oder Schwäche der Muskulatur zu melden. Die CPK-Werte sollten während des ersten Monats der Behandlung alle 2 Wochen bzw. bei Patienten, die über Symptome berichten, wie klinisch indiziert gemessen werden. Je nach Schweregrad der CPK-Erhöhung sollte die Behandlung mit Alecensa vorübergehend unterbrochen und dann wiederaufgenommen bzw. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bradykardie

Unter Verabreichung von Alecensa kann es zum Auftreten symptomatischer Bradykardien kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Herzfrequenz und Blutdruck sollten überwacht werden. In Fällen einer asymptomatischen Bradykardie ist eine Dosisanpassung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls es bei Patienten zu symptomatischen Bradykardien oder lebensbedrohlichen Ereignissen kommt, sollte eine Überprüfung und kritische Bewertung der Begleitmedikation und einer allfälligen antihypertensiven Medikation in Hinsicht auf eine Mitverursachung der Bradykardie stattfinden. Die Behandlung mit Alecensa sollte wie in Tabelle 2 dargelegt angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»).

Hämolytische Anämie

Es wurde über das Auftreten einer hämolytischen Anämie im Zusammenhang mit Alecensa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls die Hämoglobinkonzentration unter 10 g/dl liegt und der Verdacht auf eine hämolytische Anämie besteht, muss die Behandlung mit Alecensa vorübergehend ausgesetzt und eine entsprechende Laboruntersuchung veranlasst werden. Falls sich der Verdacht auf eine hämolytische Anämie bestätigt, ist die Behandlung mit Alecensa entweder nach dem Abklingen mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen oder dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten, die in den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, ist es zu Einschränkungen der Nierenfunktion gekommen, darunter waren auch Fälle von Niereninsuffizienz ≥ Grad 3, bei zwei Patienten mit tödlichem Ausgang. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 betrug 3,7 Monate (Spanne 0,5–31,8 Monate). Bei einer Niereninsuffizienz Grades 4 ist Alecensa dauerhaft abzusetzen. Bei einer Niereninsuffizienz des Grades 3 ist die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, bis eine Erholung des Serumkreatinins auf Werte unterhalb oder in Höhe des 1,5-fachen des oberen Normwerts (ONW) eintritt; anschliessend ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» Tabelle 2).

Gastrointestinale Perforation

Es wurden Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z.B. Divertikulitis in der Anamnese, Metastasen im Gastrointestinaltrakt, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) unter Anwendung von Alecensa berichtet. Das Absetzen von Alecensa sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Perforation zu informieren und anzuhalten bei Auftreten dieser Anzeichen und Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Photosensitivität

Unter der Anwendung von Alecensa wurde über Photosensitivität gegenüber Sonnenlicht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten dahingehend beraten werden, während der Einnahme von Alecensa und bis mindestens 7 Tage über das Ende der Behandlung hinaus eine längerdauernde Sonnenexposition zu vermeiden. Weiterhin sollte Patienten angeraten werden, einen Breitspektrum-Sonnenschutz (gegen Ultraviolettstrahlung A und B – UVA und UVB) sowie einen Lippenpflegestift mit Sonnenschutz (Schutzfaktor SPF ≥50) anzuwenden, um sich zusätzlich vor einem potenziellen Sonnenbrand zu schützen.

Embryo-fetale Toxizität

Alecensa kann bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. Bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen kam es unter Alectinib zu embryo-fetaler Toxizität. Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten: Reproduktionstoxizität»).

Laktoseintoleranz

Die Alecensa Hartkapseln enthalten Laktose. Patienten, die an den seltenen Erbkrankheiten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten daher dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkungen von Alecensa auf andere Arzneimittel

CYP-Substrate

In vitro Studien deuten darauf hin, dass weder Alectinib noch sein primärer aktiver Metabolit (M4) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen inhibieren. Alectinib und M4 weisen eine schwache zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 auf. In vitro weist Alectinib bei klinischen Konzentrationen ein schwaches Induktionspotential für CYP3A4 und CYP2B6 auf.

Die Resultate einer klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudie an ALK-positiven Patienten mit NSCLC zeigten, dass multiple Dosen von Alectinib keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (einem empfindlichen Substrat von CYP3A) hatten. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP3A keine Dosisanpassung notwendig.

Obwohl in vitro Studien darauf hindeuten, dass Alectinib ein Hemmer von CYP2C8 ist, lassen physiologisch basierte pharmakokinetische Modellberechnungen (PBPK) vermuten, dass Alectinib bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Potential aufweist, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten von CYP2C8 zu erhöhen.

Substrate von P-gp und BCRP

In vitro sind Alectinib und M4 Inhibitoren der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Daher könnte Alectinib potenziell die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten der P-gp oder BCRP Transportproteine erhöhen (es wird eine Steigerung der Exposition um maximal das Doppelte erwartet). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alectinib mit Substraten von P-gp oder BCRP mit einem schmalen therapeutischen Index (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat), ist eine angemessene Monitorisierung empfohlen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Alecensa

Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, welches den Metabolismus von sowohl Alectinib als auch seinem hauptsächlichen aktiven Metaboliten M4 reguliert, und CYP3A trägt zu 40 % - 50 % des gesamten hepatischen Metabolismus bei. M4 weist eine ähnliche in vitro Potenz und Aktivität gegen ALK auf wie Alectinib.

CYP3A Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90 % Konfidenzintervall]: C_max: 0,96 [0,88 – 1,05], AUC_inf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.

CYP3A Hemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90 % Konfidenzintervall]: C_max: 0,93 [0,81 – 1,08], AUC_inf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.

Arzneimittel, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen

Obschon die wässrige Löslichkeit von Alectinib in vitro pH-abhängig ist, zeigte eine mit dieser Fragestellung durchgeführte klinische Arzneimittel-Interaktionsstudie mit 40 mg Esomeprazol einmal täglich (einem Protonenpumpenhemmer) keine klinisch relevante Auswirkung auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 bei der empfohlenen Einnahme von Alectinib mit Nahrung. Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit Protonenpumpenhemmern oder anderen Arzneimitteln, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen (wie z.B. H2 Rezeptorantagonisten oder Antazida) keine Dosisanpassungen notwendig.

Wirkung von Transportproteinen auf die Disposition von Alectinib

Basierend auf in vitro Daten handelt es sich bei Alectinib nicht um ein Substrat von P-gp. Alectinib und M4 sind ebenso wenig Substrate von BCRP oder dem Organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1/B3. Im Gegensatz hierzu ist M4 ein Substrat von P-gp. Alectinib hemmt P-gp, und es ist daher nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Hemmern eine relevante Auswirkung auf die M4-Exposition zur Folge hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter/Empfängnisverhütung

Fortpflanzungsfähigen Frauen muss geraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden.

Schwangerschaft

An schwangeren Frauen wurden keine klinischen Untersuchungen mit Alecensa durchgeführt, und die Anwendung von Alecensa während der Wehenphase und der Geburt wurde nicht untersucht. Basierend auf seinem Wirkmechanismus führt Alecensa bei Verabreichung an schwangere Frauen möglicherweise zu Schäden am Fötus. In Tierstudien verursachte Alectinib embryo-fetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Patientinnen oder Partnerinnen männlicher Patienten, welche Alecensa einnehmen, und die unter der Behandlung mit Alecensa oder innerhalb von 3 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und sollten auf die Gefahr fetaler Schädigung hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alecensa oder seine Metaboliten in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden. Da jedoch viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund des möglichen Schadens für den Säugling, sollten Mütter dahingehend beraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa auf das Stillen zu verzichten.

Fertilität

Es wurden keine tier-experimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von Alecensa zu untersuchen. In allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Alecensa-Exposition bei 533 Patienten mit reseziertem (n = 128) oder metastasiertem (n = 405) ALK-positivem NSCLC wider. Diese Patienten erhielten Alecensa in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich. In den klinischen Phase-II-Studien zu metastasiertem NSCLC (NP28761 und NP28673) erhielten 253 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 11,2 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie bei metastasiertem NSCLC (BO28984) erhielten 152 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 28,1 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) erhielten 128 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 23,9 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) in allen klinischen Studien waren Obstipation (38,6 %), Myalgie (34,9 %; einschliesslich Myalgie, Arthralgie und muskuloskelettale Schmerzen), Ödeme (28,5 %; einschliesslich peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem und periphere Schwellung und Schwellung von Gesicht, Lippen, Gelenken und Augenlidern), erhöhtes Bilirubin (25,1 %; einschliesslich Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und Anstieg des unkonjugierten Bilirubins), erhöhte AST (22,7 %), Anämie (22,3 %; einschliesslich Anämie, normochromer normozytärer Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration und Fällen mit Anzeichen auf hämolytische Anämie), erhöhte ALT (20,1 %) und Ausschlag (20,1 %; einschliesslich Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, makulärer Ausschlag, exfoliativer Ausschlag und erythematöser Ausschlag). Das Sicherheitsprofil von Alecensa war in den klinischen Studien BO40336, BO28984, NP28761, NP28673 im Allgemeinen übereinstimmend, mit Ausnahme einer häufigeren Meldung hepatobiliärer AST-, ALT- und Bilirubin-Erhöhungen jeglichen Grades, jedoch nicht von Grad 3–4 (41 % vs. 17 %, 34 % vs. 16 % bzw. 39 % vs. 21 % für AST-, ALT- und Gesamtbilirubin-Erhöhungen in BO40336 vs. BO28984, NP28761, NP28673), sowie von CPK-Erhöhungen (43 % vs. 12 %) in der klinischen Phase-III-Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) im Vergleich zu den klinischen Studien im Setting mit Metastasen (BO28984, NP28761, NP28673).

In der folgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) nach MedDRA- Systemorganklasse zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den folgenden klinischen Studien Alecensa erhielten: NP28761, NP28673, BO28984 und BO40336. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie¹ (22,3 %; Grad 3-4: 3,4 %).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie².

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusie³.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen⁴.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Bradykardie⁵ (11,1 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (38,6 %; Grad 3-4: 0,4 %), Übelkeit (17,4 %; Grad 3-4: 0,4 %), Diarrhoe (17,4 %; Grad 3-4: 0,9 %), Erbrechen (12,0 %; Grad 3-4: 0,2 %)

Häufig: Stomatitis⁶.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg des Bilirubins⁷ (25,1 %; Grad 3-4: 3,4 %), Anstieg der AST (22,7 %; Grad 3-4: 3,0 %), Anstieg der ALT (20,1 %; Grad 3-4: 3,2 %), Erhöhte alkalische Phosphatase (10,9 %; Grad 3-4: 0,2 %).

Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung⁸.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag⁹ (20,1 %; Grad 3-4: 1,1 %).

Häufig: Photosensitivitätsreaktion.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie¹⁰ (34,9 %; Grad 3-4: 0,9 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (19,1 %; Grad 3-4: 4,3 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Serumkreatinins^*.

Gelegentlich: Akute Nierenschädigung^*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme¹¹ (28,5 %; Grad 3-4: 0,8 %), Gewichtszunahme (12,8 %; Grad 3-4: 0,8 %).

* beinhaltet ein Ereignis Grad 5 (beobachtet im Setting mit Metastasen)

¹ umfasst Fälle von Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration, normochromer normozytärer Anämie und Fälle mit Anzeichen auf hämolytische Anämie

² beinhaltet Fälle von Hyperurikämie und erhöhtem Harnstoffspiegel im Serum

³ beinhaltet Fälle von Dysgeusie, Hypogeusie und Störung des Geschmackssinns

⁴ beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Asthenopie, Diplopie, Photophobie und Photopsie

⁵ beinhaltet Fälle mit Bradykardie und Sinusbradykardie

⁶ beinhaltet Fälle von Stomatitis und Mundulzeration

⁷ beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und erhöhtem Spiegel des unkonjugierten Bilirubins im Serum

⁸ umfasst zwei Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung

⁹ beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag, makulärem Ausschlag, exfoliativem Ausschlag und erythematösem Ausschlag

¹⁰ beinhaltet Fälle mit Myalgie, muskuloskelettalen Schmerzen und Arthralgie

¹¹ beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider, periorbitalen Ödemen, Gesichtsödem, lokalisiertem Ödem, peripherer Schwellung, Gesichtsschwellung, Lippenschwellung, Schwellung, Gelenkschwellung und Augenlidschwellung

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

ILD/Pneumonitis trat in klinischen Studien bei 1,3 % der mit Alecensa behandelten Patienten auf.

Bei 0,4 % der Patienten war das Ereignis vom Grad 3, und bei 0,9 % der Patienten führte das Ereignis zum Abbruch der Behandlung. In keiner der klinischen Studien traten Fälle von ILD/Pneumonitis mit tödlichem Verlauf auf.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien hatten 0,6 % der Patienten eine dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung (darunter 2 Patienten mit einer gemeldeten arzneimittelinduzierten Leberschädigung und 1 Patient mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Werten vom Grad 4, bei dem eine per Biopsie festgestellte arzneimittelinduzierte Leberschädigung dokumentiert war). Bei Patienten, die in den klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde über unerwünschte Wirkungen von erhöhten AST- und ALT-Werten (22,7 % bzw. 20,1 %) berichtet. Die meisten dieser Ereignisse hatten eine Intensität vom Grad 1 und 2, und Ereignisse von Grad ≥3 wurden bei 3,0 % bzw. 3,2 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden nach zeitweiliger Unterbrechung der Alecensa-Behandlung (bei 2,3 % bzw. 3,6 % der Patienten berichtet) oder nach einer Dosisreduktion der Alecensa-Behandlung (1,7 % bzw. 1,5 %). Bei 1,1 % bzw. 1,3 % der Patienten führten AST- bzw. ALT-Erhöhungen zum Abbruch der Alecensa-Behandlung.

Bei 25,1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Bilirubin-Spiegels als unerwünschte Wirkung berichtet. Die Intensität der meisten Ereignisse war vom Grad 1 und 2; Ereignisse vom Grad ≥3 wurden bei 3,4 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden meist nach Dosisanpassung. Bei 7,7 % der Patienten führte der Anstieg des Bilirubin-Spiegels zu einer Dosisanpassung und bei 1,5 % der Patienten zum Abbruch der Alecensa -Behandlung.

Bei einem Patienten, der in einer klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, traten gleichzeitige Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte auf das ≥3-fache des ONW und des Gesamtbilirubins auf das ≥2-fache des ONW bei normaler alkalischer Phosphatase auf.

Bradykardie

Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Bradykardie (11,1 %) berichtet; alle Fälle wiesen eine Intensität vom Grad 1 oder 2 auf. Bei 102 von 521 mit Alecensa behandelten Patienten (19,6 %), für die serielle EKGs verfügbar waren, lagen die Herzfrequenzwerte nach Dosisgabe bei unter 50 Schlägen pro Minute [bpm].

Schwere Myalgie und CPK-Erhöhung

Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Myalgie (34,9 %), einschliesslich Myalgie-Ereignissen (24,0 %), Arthralgie (16,1 %) und muskuloskelettalen Schmerzen (0,9 %) berichtet. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, und 0,9 % der Patienten hatten ein Ereignis vom Grad 3. Bei 1,7 % der Patienten waren aufgrund dieser Ereignisse Dosisanpassungen erforderlich.

CPK-Erhöhungen traten bei 55,6 % von 491 Patienten in klinischen Studien mit Alecensa auf, bei denen CPK-Labordaten verfügbar waren. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen ≥ Grad 3 betrug in den klinischen Studien 5,5 %. Die mediane Zeit bis zu einer CPK-Erhöhung ≥ Grad 3 betrug 15 Tage. Bei 5,3 % der Patienten wurden aufgrund einer Erhöhung der CPK Dosisanpassungen vorgenommen.

Hämolytische Anämie

Hämolytische Anämie wurde bei 3,1 % der im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelten Patienten festgestellt. Diese Fälle waren vom Grad 1 oder 2 (nicht schwerwiegend) und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

In der Zeit nach der Markteinführung sowie in den klinischen Studien wurde über einen Anstieg der alkalischen Phosphatase und über hämolytische Anämie als unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Alecensa berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus keiner der klinischen Studien liegen Erfahrungen zu Überdosierung vor.

Behandlung

Patienten sollten im Fall einer Überdosierung engmaschig überwacht werden und allgemein eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Überdosierungen mit Alecensa.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01ED03

Wirkungsmechanismus

Alectinib ist ein selektiver Hemmer der ALK und RET-Tyrosinkinasen. In nicht-klinischen Studien führte die Hemmung der ALK-Tyrosinkinaseaktivität zu einer Blockierung von nachgeschalteten Signalwegen inklusive STAT 3 und PI3K/AKT und induzierte einen Tumorzelltod (Apoptose).

In nicht-klinischen Untersuchungen zeigte Alectinib in vitro und in vivo Aktivität gegen Wildtyp- sowie mutante Formen des ALK-Enzyms, inklusive gegen Mutationen, die für die Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind.

Der hauptsächliche Metabolit von Alectinib (M4) weist in vitro eine ähnliche Potenz und Aktivität auf (IC50 in enzymatischen Assays von 1,9 nmol/l für Alectinib bzw. 1,2 nmol/l für M4).

Alectinib induzierte in nicht-klinischen Xenograftmodellen an der Maus eine Tumorregression und verlängerte in Tiermodellen zu intrakraniellen Tumoren das Überleben.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Behandlung von reseziertem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Die Wirksamkeit von Alecensa zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC nach vollständiger Tumorresektion wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Phase-III-Studie (BO40336; ALINA) festgestellt. Für den Einschluss zur Studie mussten die Patienten ein NSCLC im Stadium IB (Tumore ≥4 cm) IIIA aufweisen gemäss dem Staging System der Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. Ausgabe, wobei die ALK-Positivität der Erkrankung mit einem vor Ort durchgeführten, von der FDA zugelassenen oder CE-gekennzeichneten ALK-Test oder zentral mit dem Ventana ALK (D5F3) Immunhistochemie (IHC)-Assay identifiziert wurde. Patienten, die adjuvante Radiotherapie, eine Anti-tumorale Systemtherapie in den letzten 5 Jahren, oder zuvor einen ALK-Inhibitor erhalten haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten im Stadium IIIA mit N2, die PORT (post-operative Radiotherapie) erhalten sollten, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um nach der vollständigen Tumorresektion Alecensa als Monotherapie oder eine platinbasierte Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Ethnie (Asiaten und Nicht-Asiaten) und Krankheitsstadium (IB, II und IIIA). Alecensa wurde in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 2 Jahren oder bis zum erneuten Auftreten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität angewendet. Die Gabe der platinbasierten Chemotherapie erfolgte über 4 Zyklen intravenös (jeder Zyklus mit 21 Tagen) nach einem der folgenden Regimes:

·Cisplatin 75 mg/m² an Tag 1 plus Vinorelbin 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8

·Cisplatin 75 mg/m² an Tag 1 plus Gemcitabin 1250 mg/m² an den Tagen 1 und 8

·Cisplatin 75 mg/m² an Tag 1 plus Pemetrexed 500 mg/m² an Tag 1

Im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber einem Cisplatin-basierten Regime wurde Carboplatin anstelle von Cisplatin in den oben genannten Kombinationen in einer Dosis von 5 mg/ml/min oder 6 mg/ml/min (AUC-Wert bzw. Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration von freiem Carboplatin vs. Zeit) angewendet.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das prüfärztlich beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftretens eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentiertes Krankheitsrezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Insgesamt wurden 257 Patienten untersucht; 130 Patienten waren nach Randomisierung im Alecensa-Arm und 127 Patienten im Chemotherapie-Arm. Das mediane Alter betrug insgesamt 56 Jahre (Bereich: 26 bis 87), 24 % waren ≥65 Jahre alt, 52 % waren weiblich, 56 % waren asiatisch, 60 % waren nie Raucher, 53 % hatten einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, bei 10 % der Patienten war die Erkrankung im Stadium IB, bei 36 % im Stadium II und bei 54 % im Stadium IIIA.

In der Studie ALINA ergab sich bei den Patientengruppen im Stadium II–IIIA und IB–IIIA (ITT) eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS bei Patienten, die mit Alecensa behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der DFS-Analyse noch unreif; insgesamt wurden 2,3 % Todesfälle gemeldet. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung des Überlebens betrug 27,8 Monate im Alecensa-Arm und 28,4 Monate im Chemotherapie-Arm.

Die DFS-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Prüfärztlich beurteilte DFS-Ergebnisse in der Studie ALINA

DFS = Disease-Free Survival (krankheitsfreies Überleben); ITT = Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; *Stratifiziert nach Ethnie und Stadium.

ALK-Inhibitor-naive Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurden in einer globalen randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (BO28984) bei ALK-positiven NSCLC-Patienten untersucht, die therapie-naiv waren. Vor der Randomisierung in die Studie war eine zentrale Untersuchung auf eine positive ALK-Proteinexpression der Gewebeproben aller Patienten mittels Ventana Anti-ALK (D5F3) Immunohistochemie (IHC) erforderlich.

Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie eingeschlossen. 151 Patienten wurden in den Crizotinib-Arm und 152 Patienten in den Alecensa-Arm randomisiert. Diese erhielten Alecensa oral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.

Als Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung dienten der ECOG-PS (0/1 vs. 2), die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja vs. nein). Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (Progression-free Survival, PFS) nach der Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung von RECIST 1.1. Demographische und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Baseline) für Alecensa waren: medianes Alter 58 Jahre (54 Jahre bei Crizotinib), 55 % weiblich (58 % bei Crizotinib), 55 % nicht-asiatisch (54 % bei Crizotinib), 61 % stets Nichtraucher (65 % bei Crizotinib), 93 % ECOG-PS 0 oder 1 (93 % bei Crizotinib), 97 % im Stadium IV (96 % bei Crizotinib), 90 % Adenokarzinom-Histologie (94 % bei Crizotinib), 40 % ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (38 % bei Crizotinib) und 17 % mit vorherige vorheriger ZNS-Bestrahlung (14 % bei Crizotinib).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt in der Primäranalyse. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie BO28984

* Zentrale sekundäre Endpunkte, Bestandteil der Testhierarchie

** Analyse konkurrierender Risiken mit ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierenden Ereignissen

*** 2 Patienten im Crizotinib-Arm und 6 Patienten im Alectinib-Arm zeigten ein CR

KI = Konfidenzintervall; ZNS = zentrales Nervensystem; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); INV = Investigator (Prüfarzt); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PD = progressive disease (progressive Krankheit)

Der Umfang des PFS-Benefits war sowohl bei Patienten mit ZNS-Metastasen zum Studien-Beginn (Baseline) (HR = 0,40, 95 % KI: 0,25-0,64, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: 9,2-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 7,4 Monate, 95 % KI: 6,6-9,6) als auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen zum Studienbeginn (HR = 0,51, 95 % KI: 0,33-0,80, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: NE, NE, medianes PFS unter Crizotinib = 14,8 Monate, 95 % KI: 10,8-20,3) konsistent, was auf einen überlegenen Nutzen von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hindeutet.

Mit Crizotinib vorbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, welche mit Crizotinib vorbehandelt waren, in zwei unkontrollierten klinischen Phase I/II Studien untersucht (NP28761 und NP28673).

Studie NP28761

Bei der Studie NP28761 handelte es sich um eine einarmige multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.

Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1).

Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 60 % lagen Hirnmetastasen vor und 94 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 26 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 74 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar)

^a 20 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen

^b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35 %)

Studie NP28673

Bei der Studie NP28673 handelte es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.

Die ko-primären Endpunkte waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) in der Gesamtpopulation (mit und ohne vorgängige Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien) und in Patienten mit vorgängiger Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien.

Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 61 % lagen Hirnmetastasen vor und 96 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 20 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 80 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673

KI = Konfidenzintervall; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DCR = disease control rate (Erkrankungskontrollrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PR = partial response (partielles Ansprechen); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar); SD = stable disease (stabile Erkrankung)

^a 16 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung bei Behandlungsbeginn und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen

^b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist, gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls > 35 %)

^c Explorative Analyse nach Schliessung der Datenbasis definiert

^d DCR berechnet unter Einschluss aller Patienten, die ein bestes Gesamtansprechen (BOR) über wenigstens eine Standardabweichung erreichten (minimale Dauer von 5 Wochen, wie in dem Grundlagendokument der IRC gefordert)

Patienten mit Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn

In Tabelle 8 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.

Tabelle 8: Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673

KI = Konfidenzintervall; IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (independent review committee); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)

^a Patienten hatten gemäss IRC keine messbare Erkrankung und wurden daher nicht in die Population mit IRC-auswertbarem Ansprechen eingeschlossen

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Parameter für Alectinib und seinen aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden sowohl an Patienten mit ALK-positiven NSCLC als auch an gesunden Probanden charakterisiert. Die geometrischen mittleren (Variationskoeffizient %) C_max, C_min und AUC_{0-12 Std} im Fliessgleichgewicht für Alectinib betrugen ungefähr 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) bzw. 7430 ng*h/mL (45,7 %). Die geometrischen mittleren C_max, C_min und AUC_0-12Std im Fliessgleichgewicht für M4 betrugen ungefähr 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) bzw. 2810 ng*h/mL (45,9 %).

Im Anschluss an die orale Verabreichung von 600 mg zweimal täglich an ALK-positive Patienten mit NSCLC unter nicht-nüchternen Bedingungen wurde Alectinib rasch absorbiert und erreichte die T_max nach ungefähr 4 bis 6 Stunden.

Das Fliessgleichgewicht wird unter Alectinib bei fortlaufender Dosierung von 600 mg zweimal täglich bis Tag 7 erreicht und bleibt in der Folge stabil. Das mittlere geometrische Akkumulationsverhältnis, geschätzt mittels populationspharmakokinetischer Analysen, beträgt für das Behandlungsschema mit 600 mg zweimal täglich 5,6. Populationspharmakokinetische Analysen unterstützen die Annahme einer Dosisproportionalität für Alectinib über den Dosisbereich von 300 mg bis 900 mg unter nicht-nüchternen Bedingungen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib betrug 36,9 % (90 % KI: 33,9 %, 40,3 %) unter nicht-nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.

Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90 % KI] kombiniert für Alectinib und M4: C_max: 3,31 [2,79 – 3,93], AUC_inf: 3,11 [2,73 – 3,55].

Distribution

Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 sind unabhängig von der Arzneimittelkonzentration hochgradig an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Die mittleren Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 betragen bei klinisch relevanten Konzentrationen in vitro 2,64 bzw. 2,50.

Das mittlere geometrische Verteilungsvolumen (Vss) betrug für Alectinib nach intravenöser Verabreichung im Fliessgleichgewicht 475 L, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet.

Metabolismus

In vitro Studien zum Metabolismus zeigten auf, dass CYP3A4 das für die Verstoffwechselung von Alectinib und seinem Hauptmetaboliten M4 hauptverantwortliche CYP-Isozym ist, welches geschätzt zu 40-50 % des Metabolismus von Alectinib in menschlichen Hepatozyten beiträgt. Die Ergebnisse der menschlichen Massenbilanzstudie zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Stoffe waren, wobei Alectinib und M4 zusammen ungefähr 76 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachten. Das mittlere geometrische Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz ist im Fliessgleichgewicht 0,399.

Elimination

Im Anschluss an die perorale Verabreichung einer einzelnen Dosis von ¹⁴C-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde der überwiegende Anteil der Radioaktivität mit den Fäzes ausgeschieden (mittlere Rückgewinnung 97,8 %, Bereich von 95,6 % bis 100 %); die Ausscheidung im Urin war minimal (mittlere Rückgewinnung 0,46 %, Bereich von 0,30 % bis 0,60 %). In den Fäzes wurden 84 % bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. M4 ausgeschieden.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die anscheinende Clearance (CL/F) für Alectinib 81,9 L/h. Das geometrische Mittel der geschätzten individuellen Eliminations-Halbwertzeiten betrug für Alectinib 32,5 Stunden. Die entsprechenden Werte für M4 betrugen 217 L/h bzw. 30,7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Lebermetabolismus erfolgt, kann es bei einer Einschränkung der Leberfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Alectinib und/oder seinem aktiven Hauptmetaboliten M4 kommen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 ähnlich bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Ausgangswerte für Bilirubin unter oder gleich ONW und Ausgangs-AST höher als ONW oder Ausgangswert für Gesamt-Bilirubin höher als 1,0 - 1,5 x ONW und jegliche Ausgangs-AST) und solchen mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin unter oder gleich ONW und AST unter oder gleich ONW).

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) war die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden geringfügig erhöht (geometrisches mittleres Verhältnis [90-%-Konfidenzintervall]) für mittelgradig eingeschränkte/gesunde Personen: C_max: 1,16 [0,786–1,72]; AUC_inf: 1,36 [0,947–1,96]). Die Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) führte zu einem stärkeren Anstieg der kombinierten Exposition gegenüber Alectinib und M4 im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden (geometrisches mittleres Verhältnis [90-%-Konfidenzintervall]) für schwer eingeschränkte/gesunde Personen: C_max: 0,981 [0,517–1,86]; AUC_inf: 1,76 [0,984–3,15]).

Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion sind keine Dosisanpassungen von Alecensa notwendig. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollten eine Dosis von 450 mg in oraler Verabreichung zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis 900 mg) erhalten.

Nierenfunktionsstörungen

Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (< 0,2 % der verabreichten Dosis). Die Daten bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung belegen, dass die Pharmakokinetik von Alectinib bei einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.

Ältere Patienten

Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Alecensa.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alecensa bei dieser Population durchgeführt.

Präklinische Daten

In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung resultierend in klinisch relevanter systemischer Exposition, wurden bei Ratten als auch bei Affen unter anderem das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nebenniere und das hepatobiliäre System als Zielorgane ermittelt.

Bei systemischer Exposition von gleich oder mehr als 10 % (AUC) der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden Exposition wurden abnormale Erythrozytenmorphologien beobachtet. Bei beiden Spezies traten Erweiterungen der Proliferationszone in der gastrointestinalen Schleimhaut auf, sobald Expositionen von gleich oder mehr als 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition erreicht wurden. Bei Erreichen von Expositionen von grösser/gleich 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition zeigten sich sowohl Anstiege der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) sowie des direkten Bilirubins als auch Vakuolisierungen/Degeneration und Nekrosen im Gallengangsepithel bzw. Grössenzunahme und fokale Nekrosen von Hepatozyten.

Aufgrund im Organ beobachteter hoher Gewebespiegel und verzögerter Elimination können die in der Nebenniere von Ratte und Affe beobachteten Effekte (kortikale Hypertrophie, Lipidablagerungen) direkt durch Alectinib hervorgerufen worden sein. Hypertrophien der Nebennierenrinde, die mit einer adaptiven Stressantwort und einer starken Akkumulation arzneimittelbezogener Substanzen in den Nebennieren von Ratten vereinbar waren, wurden bei Ratten und Affen unter Plasmaexpositionen beobachtet, die 20-60 % der humanen Plasmaexposition gemäss AUC unter der für den Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen.

Bei Affen wurde im Bereich klinisch relevanter Expositionen eine leicht ausgeprägte Hypotension beobachtet.

Bei Ratten überwand Alectinib die Blut-Hirn-Schranke und wurde im Hirngewebe retiniert, wobei die radioaktiven Konzentrationsverhältnisse ZNS zu Plasma 24 Stunden nach Verabreichung zwischen 0,9 und 1,5 betrugen.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitäts-Studien zur Erforschung des kanzerogenen Potentials von Alecensa durchgeführt.

Genotoxizität

Alectinib war in vitro im Ames-Assay (bakterielle reverse Mutation) nicht mutagen, führte mit metabolischer Aktivierung jedoch zu einer leichten Zunahme numerischer Aberrationen im in vitro zytogenetischen Assay mit Lungenzellen vom chinesischen Hamster (CHL) sowie zu Mikronuklei im in vivo Mikronukleus-Test bei der Ratte. Als Mechanismus der Mikronukleus-Induktion wird eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenität) angenommen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In allgemein toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 2,6 bzw. 0,5-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprachen keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Reproduktionstoxizität

In Studien an trächtigen Kaninchen führte eine maternale Dosis von Alectinib, die dem 2,7-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprach, zu embryo-fetalen Verlusten (Fehlgeburten). Dieselbe Äquivalenzdosis führte bei Verabreichung an trächtige Ratten zu kleinen Föten mit retardierter Ossifikation und Organabnormalitäten.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Phototoxizität

Alectinib absorbiert UV-Licht zwischen 200 und 400 nm und zeigte in einem in vitro Test zur Photosicherheit an gezüchteten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches Potential.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65970 (Swissmedic).

Packungen

Alecensa 150 mg: 224 Hartkapseln (4 x 56)  [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

April 2024.