AIPS - Einzelabfrage

OPDIVO hat befristet zugelassene Indikationen, siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

OPDIVO^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nivolumab.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,11 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die wenige helle Partikel enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von ungefähr 340 mOsm/kg.

Jeder ml Konzentrat enthält 10 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 4 ml enthält 40 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 10 ml enthält 100 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 12 ml enthält 120 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 24 ml enthält 240 mg Nivolumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation

Melanom adjuvant

OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Ordentlich zugelassene Indikationen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

OPDIVO ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie indiziert.

Neoadjuvante Behandlung von NSCLC

OPDIVO ist in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung von resezierbarem (Tumorgrösse ≥4cm oder positiven Lymphknotenbefall) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer PD-L1-Tumorexpression ≥1% bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Malignes pleurales Mesotheliom (MPM)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab bei erwachsenen Patienten für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren malignen pleuralen Mesothelioms indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):

·mit nicht epitheloider Histologie.

·mit epitheloider Histologie und einer PD-L1 Expression ≥1%.

Melanom

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Melanom adjuvant

OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)

OPDIVO ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) nach autologer Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplant, ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Kolorektales Karzinom (CRC)

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Urothelkarzinom (UC)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Muskel-invasives Urothelkarzinom (MIUC) adjuvant

OPDIVO ist indiziert für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskel-invasivem Urothelkarzinom (MIUC) mit einer PD-L1 Expression ≥1% nach erfolgter vollständiger (R0) radikaler Resektion des MIUC und einem hohen Rezidivrisiko basierend auf pathologischer Evidenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und die

·eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben oder

·keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC)

OPDIVO ist in Kombination mit Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥10 Expression indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien indiziert.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom (OSCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

OPDIVO ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs (OC oder GEJC) adjuvant

OPDIVO ist für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit vollständig reseziertem Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs mit pathologischer Resterkrankung nach vorangegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kolorektales Karzinom

Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie (lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, MIUC adjuvant, GC/GEJC)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie für fortgeschrittenes Melanom oder adjuvant Melanom

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie für adjuvant OC oder GEJC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten für die ersten 16 Wochen, gefolgt von 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn OC oder GEJC Patienten vom 240 mg alle 2 Wochen Dosierungsschema auf das 480 mg alle 4 Wochen Dosierungsschema nach 16 Wochen gewechselt werden, sollte die erste 480 mg Dosis 2 Wochen nach der letzten 240 mg Dosis verabreicht werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC; MPM; OSCC)

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Ipilimumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab finden Sie in der Fachinformation von Ipilimumab.

Melanom

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Bei Bedarf kann die Infusionsdauer von Ipilimumab auf 30 Minuten verkürzt werden. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von Ipilimumab verabreicht werden.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

RCC, CRC

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

MPM, OSCC

Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg OPDIVO verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Ipilimumab).

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie (NSCLC im Frühstadium, OSCC und GC/GEJC/OC)

Neoadjuvante Behandlung von resezierbarem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO beträgt 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie am gleichen Tag über 3 Zyklen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

OSCC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie.

GC/GEJC/OC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO ist 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie alle drei Wochen oder 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie alle zwei Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib (RCC)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit einmal täglich 40 mg Cabozantinib oral auf leerem Magen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach Cabozantinibeinnahme) eingenommen.

Therapiedauer

Adjuvante Behandlung (Melanom, OC oder GEJC, MIUC)

Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung beträgt 12 Monate.

MPM, OSCC, GC/GEJC/OC

Die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei MPM und OSCC und mit OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie bei OSCC und GC/GEJC/OC sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu 24 Monate fortgesetzt werden.

Alle anderen zugelassenen Indikationen

Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird (Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht).

Bei OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib sollte die Behandlung mit OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Cabozantinib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Cabozantinib.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird für OPDIVO, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika, nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Wenn OPDIVO in Kombination verabreicht wird, siehe die Fachinformation des anderen Kombinationstherapeutikums für Hinweise zur Dosierung.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die Ipilimumab Fachinformation konsultiert werden.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib verabreicht wird, kann das Nebenwirkungsmanagement eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern. Für empfohlene Dosisanpassungen von Cabozantinib beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen soll die Fachinformation von Cabozantinib konsultiert werden. Das Vorgehen bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, ist auch in diesem Abschnitt weiter unten beschrieben.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, sollte für die Dosierung der anderen Therapeutika deren Fachinformation konsultiert werden. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis für OPDIVO wird nicht empfohlen. Falls eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, kann mit den anderen Arzneimitteln fortgefahren werden. Falls die Behandlung nach einem Unterbruch fortgesetzt wird, kann entweder die Kombinationsbehandlung, OPDIVO als Monotherapie oder Chemotherapie alleine fortgesetzt werden, basierend auf der individuellen Evaluation des Patienten.

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.

^b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:

·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkung;

·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkung.

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib beim RCC

Bei Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe die Fachinformation von Cabozantinib bezüglich Behandlungsumstellungen von Cabozantinib.

Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden:

·Wenn ALT oder AST >3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.

·Wenn ALT oder AST >10x ULN oder >3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik“). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind begrenzt.

Daten zu ≥75 Jahre alten Patienten mit adjuvanter Behandlung des Melanoms sind begrenzt.

Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26% der Patienten waren 75 Jahre oder älter.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Opdivo ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.

Ausserhalb der zugelassenen Indikation(en) wurde Opdivo Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS Malignomen untersucht. Die vorhandenen Studiendaten weisen auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population auf Grund von mangelnder Wirksamkeit hin.

Art der Anwendung

OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2-1,2 µm verabreicht werden.

OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion verdünnt werden.

Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.

Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf

Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.

Anwendung von adjuvanter Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit Stadium IIB oder IIC

Die Analyse des OS steht noch aus, ein Ueberlebensvorteil der adjuvanten Nivolumab Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie CA209-76K wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss einer anti-PD-(L)1 Therapie im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Kolitis

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.

Die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden.

Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).

Immunvermittelte Hepatitis

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.

Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Immunvermittelte Enzephalitis

Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Immunologisch bedingte Myokarditis

Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab

Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren

PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hämatopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.

Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird

PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Autoimmune hämolytische Anämie

Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatotoxizität unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Thromboembolische Ereignisse unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12.5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2.2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für Patienten, welche aus den Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC, MPM oder OSCC ausgeschlossen wurden, liegen keine entsprechenden Daten vor.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen.

Neoadjuvante Behandlung von NSCLC

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, Patienten, die zuvor eine Krebstherapie für eine resezierbare Erkrankung erhalten hatten oder Patienten, bei denen EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen bekannt waren, wurden von der zulassungsrelevanten Studie zur neoadjuvanten Behandlung von resezierbarem NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Malignes pleurales Mesotheliom

Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Melanom

Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.

Nierenzellkarzinom (Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika)

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.

Muskel-invasives Urothelkarzinom

Patienten mit Anzeichen einer Resterkrankung nach der Operation, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung der MIUC ausgeschlossen.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.

Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, Opdivo Monotherapie)

Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJC ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).

Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, Opdivo in Kombination mit Chemotherapie)

Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder mit bestätigter human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positiver Krebserkrankung waren von der Studie zu GC/GEJC/OC Adenokarzinom ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit einer vorangegangenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Daten über Patienten vor, die eine solche Therapie in der adjuvanten Behandlung erhalten haben und im metastasierten Krankheitsstadium erneut behandelt wurden.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant

Patienten mit zervikalem Ösophaguskarzinom als primäre Tumorlokalisation waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg (4 ml Durchstechflasche), 25 mg (10 ml Durchstechflasche) und 60 mg (24 ml Durchstechflasche) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5%, 1,25% bzw. 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Systemische Immunsuppression

Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf OPDIVO nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von OPDIVO wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Nivolumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Basierend auf allen verfügbaren Daten war das Sicherheitsprofil mit Nivolumab 480 mg q4w im Vergleich zu Nivolumab 240 mg q2w oder 3 mg/kg q2w vergleichbar bis auf eine erhöhte Rate an Hypothyreosen (12,7% vs 8,7%) und Hyperthyreosen (9,1% vs 3,9%).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Die in Tabelle 2 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung enthalten.

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.

^c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

^e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^f Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».

^g Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^h Perikardiale Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und Dressler Syndrom.

ⁱ Ödeme ist ein Sammelbegriff für generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen und Schwellungen.

^j Beinhaltet Nebenniereninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und akute Nebennierenrindeninsuffizienz.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Melanom

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

RCC, CRC, MPM und OSCC

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

^* Melanom, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.

^** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.

^c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.

^d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.

^e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^f Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.

^h Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

OSCC, neoadjuvantes NSCLC und GC/GEJC/OC

Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten und mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie bei GC/GEJC/OC (n=782), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, wurden gepoolt.

Im gepoolten Datensatz (n=1268) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (52%), periphere Neuropathie (39%), Müdigkeit (39%), Anämie (42%), verminderter Appetit (33%), Diarrhö (33%), Verstopfung (31%), Erbrechen (27%), Stomatitis (22%), Bauchschmerzen (21%), Hautausschlag (18%), Schmerzen im Bewegungsapparat (16%), Pyrexie (17%), Husten (13%) und Ödeme (12%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 75% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1268) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

^a Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, papulösen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Sakralschmerzen, Schmerzen in der Wirbelsäule.

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe «Dosierung/Anwendung»)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfsschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die in Tabelle 5 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.

^a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis

^b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie

^c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose

^d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis

^e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo

^f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie

^g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie

^h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie

ⁱ Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht

^j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität

^k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung

^l Husten beinhaltet produktiven Husten

^m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration

ⁿ Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen

^o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux

^p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis

^q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis

^r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag

^s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule

^t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis

^u Fatigue beinhaltet Asthenie

^v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung

^w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs

^x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.

^y Todesfälle wurden berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC

In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1⁺ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n=10), oder mit Cabozantinib (n=10), oder mit beiden Arzneimitteln (n=25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.