AIPS - Einzelabfrage

Gazyvaro^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Obinutuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe «Klinische Wirksamkeit» und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre), ist zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, welche während oder nach einer Behandlung mit Rituximab oder eines Rituximab enthaltenden Regimens nicht auf die Therapie angesprochen haben oder während oder nach dieser progredient waren.

Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Gazyvaro sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Die Infusion darf nur an einem Ort, an dem alle Einrichtungen zur Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen sofort zur Verfügung stehen, und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 10⁹/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll 30 bis 60 Minuten vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Vor der ersten Infusion wird bei Patienten mit FL eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid empfohlen. Bei Patienten mit CLL ist eine solche Prämedikation zwingend erforderlich.

Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl > 25 x 10⁹/l sollte vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird bei CLL nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Wenn am selben Tag wie Gazyvaro eine kortikosteroidhaltige Chemotherapie verabreicht wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, wenn die Gabe mindestens 60 Min. vor der Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im Falle einer oralen Verabreichung des Kortikosteroids ist eine zusätzliche Prämedikation mit einem intravenösen Kortikosteroid nicht erforderlich.

Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.

Chronische lymphatische Leukämie

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).

Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Traten keine Infusionsreaktionen (IRRs) auf, kann der zweite Beutel direkt im Anschluss (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, beginnend mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h, verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Wenn der Patient während der vorhergehenden Infusion eine IRR entwickelte, wird die Verabreichung in einer Geschwindigkeit von 25 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Follikuläres Lymphom

Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.

Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom

Induktionstherapie

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):

·und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin

·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro

·respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.

Erhaltungstherapie

Bisher unbehandelte Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Induktionstherapie (Gazyvaro plus Chemotherapie) sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro (1000 mg Obinutuzumab einmal alle 2 Monate) weiterbehandelt werden.

Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab enthaltenden Regime ein Rezidiv entwickelt haben oder auf diese Behandlung nicht ansprechen, sollte Gazyvaro in sechs Zyklen à 28 Tage in Kombination mit Bendamustin verabreicht werden. Rezidivierte/refraktäre Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen respektive Stable disease erzielen, sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie aus 1000 mg Gazyvaro einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden.

Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.

Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m², intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).

Alle Patienten mit follikulärem Lymphom

Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.

Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):

Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Gazyvaro sollte in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) mit einem Grad ≥3 auftritt, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) verabreicht werden.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

Zyklus 2-6 oder 2-8 (Tag 1): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.

Erhaltungstherapie (Alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.

Tabelle 1: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen (alle Indikationen)

Verspätete Dosisgabe

Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; die Dosis nicht auslassen und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Wenn vor Zyklus 1 Tag 8 oder Zyklus 1 Tag 15 eine Toxizität auftritt, die es erforderlich macht, die Behandlung zu verschieben, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben werden. In solchen Fällen müssen alle anschliessenden Besuche sowie der Beginn von Zyklus 2 der Verzögerung bei Zyklus 1 entsprechend verlegt werden. Bei der Erhaltungstherapie den ursprünglichen Dosierungsplan beibehalten.

Dosisanpassungen während der Behandlung

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurde Gazyvaro nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.

Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 10⁹/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe «Dosierung/Anwendung» und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen in Tabelle 1 bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.

Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:

·Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome

·Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder

·Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Es kann erwartet werden, dass während Infusionen von Gazyvaro Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten die Nutzen und Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie

Bei Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.

Tumorlysesyndrom

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25× 10⁹/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.

Zur Behandlung eines TLS sollten eine Korrektur von Elektrolytabweichungen, die Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeithaushaltes sowie nach Bedarf unterstützende Massnahmen einschliesslich Dialyse erfolgen.

Neutropenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Es kann zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.

Thrombozytopenie

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenien einschliesslich akuter (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftretender) Thrombozytopenien beobachtet.

In Zyklus 1 unter Behandlung mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.

Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)

Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen

Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten. Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Überhydrierung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.

In den FL Studien wurde in jeder Phase der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtung, eine hohe Inzidenz von Infektionen beobachtet, wobei die Inzidenz während der Erhaltungstherapie am höchsten war. In der Phase der Nachbeobachtung wurden bei Patienten, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten, häufiger Infektionen vom Grad 3-5 festgestellt.

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Anti-CD20 Antikörpern berichtet worden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) Patienten sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.

Patienten mit einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion sollten während und bis mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Gazyvaro auf klinische Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Hepatitis oder eine HBV-Reaktivierung hinweisen, beobachtet werden. Im Falle einer Hepatitis-B Reaktivierung soll Gazyvaro unverzüglich abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit einem in der Behandlung der Hepatitis-B erfahrenen Arzt besprochen werden. Bezüglich der Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gazyvaro bei Patienten mit reaktivierter Hepatitis-B liegen keine Daten vor.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Es sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als «kortikal» betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.

Hautreaktionen

Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum beobachet. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen oder attenuierten viralen Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.

Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:

Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt, jedoch in begrenztem Umfang Substudien zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Gazyvaro und Bendamustin sowie Chlorambucil. Die gleichzeitige Anwendung von Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.

Ausserdem waren keine Auswirkungen von Bendamustin, oder Chlorambucil auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro erkennbar. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.

Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.

Stillzeit

Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:

·Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhoe, Obstipation und Husten.

Untenstehend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in mehreren Indikationen mit der Anwendung von Gazyvaro in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien assoziiert waren. Die aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen fallen in die Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entsprechend der höchsten Inzidenz, mit der sie in einer der grossen klinischen Studien beobachtet wurden, der jeweiligen Kategorie zugeordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: < 1%).

Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza.

Einzelfälle: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-5: 6,9%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).

Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, febrile Neutropenie.

Gelegentlich: disseminierte intravasale Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: Anaphylaxie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: < 1%).

Häufig: Depression, Angstzustände.

Augenerkrankungen

Häufig: Okuläre Hyperämie*.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).

Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhoe, Schmerzen in Mund und Rachen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1 %), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).

Häufig: Dyspepsie, Kolitis*, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Transaminasenerhöhung*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1 %).

Häufig: Nachtschweiss*, Ekzem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1 %), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1 %), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).

Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 1,0%), Müdigkeit (alle Grade 34,0%, Grad 3-5: 2,5%).

Häufig: Thoraxschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥ 2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.

Erhaltungstherapie bei iNHL-Patienten:

In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (10,8%), febrile Neutropenie (1,9%), Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,3%).

Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infusionsreaktionen (IRR):

Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung» angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte. In einer Studie zur Beschreibung des Sicherheitsprofils kurzer (etwa 90 Minuten dauernder) Gazyvaro-Infusionen ab Zyklus 2 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ähnelten die Häufigkeit, die Schwere und die Arten der Symptome von IRRs jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Infusionen mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit erhielten.

Neutropenie und Infektionen:

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1 % berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81%(mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.

Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse:

Chronische lymphatische Leukämie

Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.

Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)

Während Zyklus 1 traten Thrombocytopenien häufiger im Gazyvaro plus Chemotherapie Arm auf. Die mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten hatten häufiger eine Thrombozytopenie, die während der Infusion oder in den 24 Stunden danach auftrat (akute Thrombozytopenie) als die Patienten im relevanten Vergleichsarm. Hämorrhagische Ereignisse und hämorrhagische Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 12% bzw. 5% der Patienten auf. Weniger als 1% der Patienten entwickelten hämorrhagische Ereignissen mit tödlichem Ausgang, und keines dieser tödlich verlaufenen UE trat in Zyklus 1 auf.

Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)

DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1’135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatitis-B-Reaktivierung:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Perforation:

Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erleiden, sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass die Patienten während der B-Zell-Depletion eine regelmässige Überwachung des Blutbildes und des erhöhten Infektionsrisikos benötigen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FA03

Wirkungsmechanismus

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcγRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit.

Pharmakodynamik

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 10⁹/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.

Klinische Wirksamkeit

Chronische lymphatische Leukämie

In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.

Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.

Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.

Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei Rituximab plus Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. Rituximab war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro plus Chlorambucil Arm 78,4%, im Rituximab plus Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%.

26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.

44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten < 75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen <0,07 x 10⁹/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.

Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit Rituximab plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95-%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95-%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Rituximab plus Chlorambucil (Stadium 2).

Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)

Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom

In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m²/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).

Weitere wichtige Endpunkte^#

Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).

Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab plus Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).

Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).

Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie.

^# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren

Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.

Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.

Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m²/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m²/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.

Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.

Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.

Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.

Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungzeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2 %) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3 %) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98). 

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)

In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Immunogenität

Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.

Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.

Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.

Pharmakokinetik

Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis eines populationspharmakokinetisches (PK) Modells.

Absorption

Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane C_max-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC_(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane C_max-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC_(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state liegt bei 2,72 L.

Metabolismus

Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten bzw. 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten bzw. 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des genotoxischen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Gazyvaro auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

Reproduktionstoxizität

An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC_0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere C_max betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.

Sonstige

In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [C_max bzw. AUC₀-_{168 h} im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht zur Verdünnung von Gazyvaro verwendet werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Gazyvaro sollte durch eine medizinische Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Gazyvaro eine sterile Nadel und Spritze verwenden.

CLL 1. Infusion (d1 und d2)

Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.

CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen

Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.

Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, um die Lösung zu mischen und übermässige Schaumbildung zu vermeiden.

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

63172 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 1000 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

September 2023.