AIPS - Einzelabfrage

Perjeta^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pertuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 14 ml enthält 420 mg Pertuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierter Brustkrebs

Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Brustkrebs im Frühstadium

Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse > 2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.

Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Perjeta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden.

Patienten, die mit Perjeta behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunhistochemischer (IHC) Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte In-situ-Hybridisierung (ISH) Amplifikationsrate von ≥2,0 aufweisen.

Perjeta sollte mittels intravenöser Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Metastasierender Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium

Die empfohlene Initialdosis von Perjeta beträgt 840 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Weitere Dosen werden in einer Dosis von 420 mg alle 3 Wochen empfohlen und können über eine Zeitspanne von 30 - 60 Minuten verabreicht werden. Nach jeder Infusion von Perjeta wird eine Beobachtungsphase von 30 - 60 Minuten empfohlen.

Kombinationstherapie

Mit einer anschliessenden Infusion von Trastuzumab oder einer Chemotherapie sollte bis nach Ablauf der Beobachtungsphase gewartet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perjeta und Trastuzumab sollten nacheinander verabreicht werden, wobei die Reihenfolge beliebig ist.

Trastuzumab wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.

Bei Patienten, die mit einem Taxan behandelt werden, sollten Perjeta und Trastuzumab vor dem Taxan verabreicht werden.

Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Trastuzumab ist 75 mg/m².

Wenn diese gut vertragen wurde, kann die Dosis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Bei Patienten, die eine Therapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, sollten Perjeta und Trastuzumab nach Abschluss der Anthrazyklingabe verabreicht werden.

Dosisanpassungen

Wenn die Behandlung mit Trastuzumab beendet wird, sollte auch Perjeta nicht weitergegeben werden.

Dosisreduzierungen werden für Perjeta und Trastuzumab nicht empfohlen (siehe die Fachinformation für Trastuzumab).

Hinsichtlich Anpassungen der Chemotherapiedosis ist die betreffende Fachinformation zu beachten.

Therapiedauer

Metastasierender Brustkrebs

Die Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizitäten fortgeführt werden.

Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab fortgesetzt werden.

Brustkrebs im Frühstadium

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Perjeta sollte alle drei Wochen im Einklang mit den vorstehenden Angaben über 3 - 6 Zyklen nach einem der folgenden Therapiepläne verabreicht werden:

·4 präoperative Zyklen Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)

·3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel

·6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m² wird nicht empfohlen).

Für eine neoadjuvante Behandlung mit Perjeta über mehr als 6 Zyklen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Aufgrund unzureichender Evidenz kann die gleichzeitige Anwendung von Perjeta mit einem Anthrazyklin nicht empfohlen werden.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

Zur adjuvanten Behandlung (nach der Operation) sollte Perjeta in Kombination mit Trastuzumab insgesamt ein Jahr lang (maximal 18 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) im Rahmen einer umfassenden Therapie gegen Brustkrebs im Frühstadium, einschliesslich einer Standardchemotherapie auf Anthrazyklin- und/oder Taxanbasis, gegeben werden. Die Anwendung von Perjeta und Trastuzumab sollte an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus begonnen und auch nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Patienten, die eine neoadjuvante Therapie mit Perjeta und Trastuzumab beginnen, sollten diese beiden Wirkstoffe als adjuvante Therapie erhalten, bis insgesamt 1 Behandlungsjahr abgeschlossen ist (maximal 18 Zyklen).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion entwickelt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald die Symptome abklingen, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Behandlungen mit Sauerstoff, Beta-Agonisten, Antihistaminika, schnelle i.v.-Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika können ebenso zur Linderung der Symptome beitragen.

Die Infusion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine Reaktion vom Grad 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bronchospasmus oder ein akutes respiratorisches Distresssyndrom entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion können aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakologischen Daten keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥65 und < 65 Jahren wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Perjeta festgestellt. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Datenlage in Bezug auf Patienten > 75 Jahre ist begrenzt. Für weitere Informationen siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der Grenzen des Normbereichs liegt (siehe Tabelle 1 nachstehend).

Wenn die LVEF den Angaben in Tabelle 1 entsprechend abnimmt und sich nicht verbessert bzw. sich bei anschliessenden Untersuchungen weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Trastuzumab dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen bei linksventrikulärer Dysfunktion

* bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten, muss die LVEF nach Beendigung der Anthrazyklingabe bei ≥50 % liegen, bevor mit der Gabe von Perjeta und Trastuzumab begonnen werden kann.

Verspätete Dosisgabe

Für Empfehlungen zur Vorgehensweise bei verspäteten oder ausgelassenen Dosen siehe nachstehende Tabelle 2.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Vorgehensweise bei verspäteten oder ausgelassenen Dosen

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Arzneimitteln, die die HER2-Aktivität hemmen, einschliesslich Perjeta, sind Abnahmen der LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) berichtet worden.

Bei Patienten, die eine vorgängige Behandlung mit Anthrazyklinen oder eine vorgängige Radiotherapie im Brustbereich erhalten haben, besteht ein höheres Risiko für eine Abnahme der LVEF. Bei der Mehrzahl der Fälle mit symptomatischer Herzinsuffizienz unter adjuvanter Behandlung handelte es sich um Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤ 50 %, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf < 50 % während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Trastuzumab und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit > 360 mg/m² Doxorubicin oder dessen Äquivalent).

Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥ 50 %). Die Gesamtinzidenz der symptomatischen Abnahmen der LVSD und LVEF in der neoadjuvanten Phase der klinischen Studien war jeweils übereinstimmend (siehe «Unerwünschten Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen, Linksventrikuläre Dysfunktion»).

Bezüglich Dosisempfehlungen im Falle einer LVSD siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Unter Behandlung mit Perjeta wurden infusionsbedingte Reaktionen (jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat), einschliesslich Ereignisse mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Behandlung mit Perjeta wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Ereignisse mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen. Perjeta ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt, sollte die Infusion von Perjeta verlangsamt oder die Anwendung unterbrochen werden. Die Infusion sollte sofort abgebrochen und dauerhaft beendet werden, wenn bei dem Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie) auftritt und es sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden. Die Patienten sollten bis zum vollständigen Rückgang der Symptome sorgfältig überwacht werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung basieren.

Diarrhöe

Pertuzumab kann schwere Diarrhöe hervorrufen. Diarrhöe tritt am häufigsten während der gleichzeitigen Gabe einer Taxan-Therapie auf. Zur Behandlung einer Diarrhöe nach der Standardpraxis und den Standardleitlinien vorgehen. Es sollte eine frühzeitige Intervention mit Loperamid, Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytersatz erwogen werden, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle einer schweren oder länger anhaltenden Diarrhöe. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Pertuzumab in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhöe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Pertuzumab wiederaufgenommen werden.

Febrile Neutropenie

Patienten, die mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Behandlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der CLEOPATRA Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, war die höhere Inzidenz febriler Neutropenien mit einer höheren Inzidenz von Mukositis und Diarrhöe assoziiert. Es sollte eine symptomatische Behandlung der Mukositis und der Diarrhöe in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Ereignisse von febriler Neutropenie berichtet.

Interaktionen

Die Wirkung von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Erlotinib, Carboplatin und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Perjeta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Perjeta und 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Es wurden keine Studien mit Perjeta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Die Verabreichung von Perjeta an Cynomolgus-Affen während der Organogenese verursachte Oligohydramnien, verzögerte Entwicklung der Nieren und embryofötalen Tod (siehe «Präklinische Daten»). Basierend auf den tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus ist davon auszugehen, dass Perjeta für das ungeborene Kind schädlich sein kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Stillzeit

Da menschliches IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das mögliche Risiko einer Absorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, sollte die Entscheidung, das Stillen abzubrechen oder die Behandlung mit Perjeta abzusetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung für die Mutter und der Eliminationshalbwertszeit von Pertuzumab (siehe «Pharmakokinetik, Elimination») getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Während der Behandlung mit Perjeta wurden jedoch Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen und Schwindel beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Perjeta wurde bei über 6'000 Patienten mit Brustkrebs sowie in Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt, bei welchen Perjeta in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht wurde.

Zu diesen Studien zählten die Pivotstudien CLEOPATRA (n = 808 insgesamt; n = 453 mBC Patienten mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 insgesamt; n = 309 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie), TRYPHAENA (n = 225 insgesamt; n = 218 mit Perjeta als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und APHINITY (n = 4804 insgesamt; n = 2364 mit Perjeta als adjuvante Behandlung in Kombination mit Trastuzumab und einer Taxan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Anthrazykline). Die UAWs in den Perjeta-Behandlungsarmen dieser Studien werden in nachfolgender Auflistung zusammengefasst.

Da Perjeta zusammen mit Trastuzumab und Chemotherapie angewendet wird, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen einer unerwünschten Reaktion und einem bestimmten Arzneimittel schwer feststellen.

Wie aus diesen kombinierten Daten hervorgeht, waren Diarrhöe, Alopezie, Übelkeit, Müdigkeit, Neutropenie und Erbrechen die häufigsten UAW (≥30 %). Die häufigsten UAW vom NCI-CTCAE Grad 3-4 (≥10 %) waren Neutropenie und febrile Neutropenie. Im adjuvanten Setting waren Grad 3-4 oder schwerwiegende Diarrhöe, Anämie, Übelkeit und Erbrechen häufiger, wenn Perjeta in Kombination mit Anthrazyklin-freien Chemotherapien verabreicht wurde, als mit Anthrazyklin-basierten Chemotherapien (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenie (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestiv.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).

Gelegentlich: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Übelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme.

Unerwünschte Wirkungen in der klinischen Studie WO29217 (BERENICE)

Es wurde eine unverblindete Phase-II-Studie im neoadjuvanten Setting durchgeführt (klinische Studie WO29217, BERENICE), um die kardiale Sicherheit der Behandlung mit Perjeta mit den folgenden neoadjuvanten Regimes zu bewerten: ddAC→T + PH und FEC → D + PH (H = Trastuzumab; P = Paclitaxel; ddAC = dosisintensiviertes Doxorubicin und Cyclophosphamid; D = Docetaxel; FEC = Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid).

In der Studie BERENICE, in der 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel im Anschluss an 4 Zyklen ddAc verabreicht wurden, waren Übelkeit, Diarrhöe, Alopezie, Erschöpfung (Fatigue), Obstipation, periphere Neuropathie und Kopfschmerzen die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren Neutropenie, febrile Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, verringerte Anzahl der Leukozyten, Anämie, Diarrhöe, periphere Neuropathie, erhöhte Alaninaminotransferase und Übelkeit.

Wenn 4 Zyklen Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Anschluss an 4 Zyklen FEC verabreicht wurden, waren Diarrhöe, Übelkeit, Alopezie, Asthenie, Obstipation, Erschöpfung (Fatigue), Schleimhautentzündung, Erbrechen, Myalgie und Anämie die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 30 %). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen vom Grad 3 – 4 (> 2 %) waren febrile Neutropenie, Diarrhöe, Neutropenie, verringerte Anzahl der Neutrophilen, Stomatitis, Erschöpfung (Fatigue), Erbrechen, Schleimhautentzündung, neutropenische Sepsis und Anämie.

Unerwünschte Reaktionen, die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, traten bei 14 % der Patienten auf, die nach ddAC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und bei 8 % der Patienten, die nach FEC mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 1 %), die zur dauerhaften Beendigung der Gabe einer Komponente der neoadjuvanten Behandlung führten, waren periphere Neuropathie, verringerte Ejektionsfraktion, Diarrhöe, Neutropenie und infusionsbedingte Reaktion.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgende unerwünschte Arzneimittelreaktion wurde anhand von Post-Marketing-Erfahrungen mit Perjeta, basierend auf spontanen Fallberichten und Literaturfällen, identifiziert. Die unerwünschte Arzneimittelreaktion ist gemäss MedDRA Systemorganklassen aufgeführt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumor-Lyse-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Trastuzumab + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta + Trastuzumab + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8 % vs. 1,5 %).

In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs war die LVSD-Inzidenz in der Studie NEOSPHERE (WO20697) in der mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Perjeta und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.

Zu den Inzidenzen von LVSD und symptomatischer LVSD in der Studie TRYPHAENA (BO22280) siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Studie BO22280».

In der neoadjuvanten Phase der BERENICE-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer LVSD (kongestive Herzinsuffizienz nach NCI-CTCAE v.4) der NYHA-Klasse III/IV in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit der Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) - Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe kein Patient (0 %) eine symptomatische LVSD entwickelte.

Die Inzidenz einer asymptomatischer LVSD (Abnahme der Ejektionsfraktion um ≥10 Prozentpunkte (PT) gemäss NCI-CTCAE v.4) betrug in der mit der dosisintensivierten AC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 7 % und in der mit der FEC-Chemotherapie und anschliessend mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %. Eine Abnahme der LVEF um ≥10 % und ein Abfall auf unter 50 % bei Messung mittels ECHO/MUGA traten bei 6,5 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Paclitaxel nach ddAC behandelten Patienten und bei 2 % der mit Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC behandelten Patienten auf. In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer LVEF-Abnahme um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % bei < 1 % (0,6 % der mit Perjeta behandelten Patienten gegenüber 0,2 % der placebobehandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe und 66,7 % in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoff erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse trat bei Patienten unter Behandlung mit einem Anthrazyklin auf. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Abnahmen der LVEF um mindestens 10 %-Punkte gegenüber dem Anfangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, von denen sich zum Datenschnitt 79,7 % der mit Perjeta behandelten und 80,6 % der mit Placebo behandelten Patienten wieder erholt hatten.

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8 % und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.

In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Gabe wurde Perjeta am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente verabreicht. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % - 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schwere der Ereignisse stimmten mit den Beobachtungen in der CLEOPATRA-Studie überein, wobei die Reaktionen überwiegend leicht oder mittelschwer waren. In der APHINITY-Studie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 21 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Perjeta (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) und bei 18 % der Patienten im Placeboarm auf. Die Inzidenz von Reaktionen vom Grad 3-4 betrug im Perjeta-Arm 1 % und im Placeboarm 0,7 %.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Die meisten Reaktionen wurden als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.

In der CLEOPATRA-Studie betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Perjeta behandelten Patienten 11,3 %, von denen 2,5 % bzw. 2,0 % vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3-4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In den Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung korrelierten die Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse mit den in der CLEOPATRA-Studie beobachteten. In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der TRYPHAENA- als auch in der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab) behandelten Gruppe mit 13,2 % bzw. 7,6 % am höchsten, wobei es sich bei 2,6 % bzw. 1.3 % um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.

In der APHINITY-Studie betrug die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta behandelten Gruppe 5 % und in der Placebogruppe 4 %.

Diarrhöe

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhöe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und traten in den ersten Behandlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhöe vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 9,3 %, im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Perjeta behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Ereignisse von Diarrhöe sprachen gut auf eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhöe auf, im Vergleich zu 33,6 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat Diarrhöe bei 72,3 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Ereignisse leicht bis mittelschwer.

In der APHINITY Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhöe im mit Perjeta behandelten Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhöe Grad ≥3 wurde bei 9,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 3,7 % im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhöe (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhöe war folgenderweise nach Chemotherapie-Regime aufgeschlüsselt: (Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab; AC = Anthracycline; TCH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab): 67 % in dem mit Ptz + H + AC-Chemo behandelten Arm, 85 % in dem mit Ptz + TCH behandelten Arm, 41 % in dem mit Pla + H + AC-Chemo behandelten Arm, 62 % in dem mit Pla + TCH behandelten Arm. Die Inzidenz von Diarrhöen nahm nach Ende der Chemotherapie ab und betraf 18,1 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 9,2 % der Patienten im Placebo-Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie. Die mediane Dauer von Diarrhöe jeglichen Grades betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 8 Tage und in der Placebogruppe 6 Tage. Die mediane Dauer von Grad ≥3 Diarrhöe betrug in der mit Perjeta behandelten Gruppe 20 Tage und in der Placebogruppe 8 Tage. In der mit Perjeta behandelten Gruppe mussten mehr Patienten wegen Diarrhöe als schwerwiegendem unerwünschten Ereignis stationär aufgenommen werden (2,4 %) als in der Placebogruppe (0,7 %).

Die Diarrhöe-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95 % KI 21,0, 23,6) im Perjeta-Arm vs. +9,2 (95 % KI 8,2, 10,2) im Placeboarm. Die Diarrhöe-Symptomatik kehrte im Perjeta-Arm nach Abschluss der HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück.

Ausschlag

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z.B. eine topische oder orale Akne-Behandlung, an.

In der NEOSPHERE Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten.

In der TRYPHAENA Studie traten Ausschläge bei 36,8 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Perjeta-Arm vs. 20,3 % der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.

Laborauffälligkeiten

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen (86,3 % bei den mit Perjeta behandelten Patienten und 86,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der Patienten).

In der NEOSPHERE Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 – 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %, darunter Neutropenie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.

In der APHINITY Studie lag die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 - 4 gemäss NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta, Trastuzumab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, einschliesslich 28,3 % bzw. 26,5 % Neutropenien vom Grad 4.

Febrile Neutropenie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Behandlungsgruppen zu mindestens einem Ereignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neutropenie-Ereignisse waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine febrile Neutropenie trat bei 13,7 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asiatischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz febriler Neutropenie beobachtet. Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz febriler Neutropenie in der mit Perjeta behandelten Gruppe (25,8 %) höher als in der mit Placebo behandelten Gruppe (11,3 %).

In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 7,5 % der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie trat febrile Neutropenie bei 17,1 % der neoadjuvant mit Perjeta + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA Studie war die Häufigkeit von febriler Neutropenie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie beobachtet. In der NEOSPHERE Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit Perjeta, Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten febrile Neutropenie auf, im Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten asiatischen Patienten.

In der APHINITY Studie trat eine febrile Neutropenie bei 12,1 % der mit Perjeta behandelten Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE Studien wurde in der APHINITY Studie eine höhere Inzidenz febriler Neutropenien bei mit Perjeta behandelten asiatischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen beobachtet (15,9 % der mit Perjeta behandelten Patienten und 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Immunogenität

Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper untersucht, die sich gegen den Wirkstoff von Perjeta richten (Anti-Drug Antibodies, ADA). 6,7 % (25/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 3,3 % (13/389) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1 % (16/392) der mit Perjeta behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Bei keinem dieser Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ADA standen.

Unerwünschte Wirkungen bei älteren Patienten

In den Studien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und BERENICE waren 464 Patienten, die mit Perjeta behandelt wurden, ≥ 65 Jahre alt und 47 waren ≥ 75 Jahre alt. Die häufigsten (≥ 10 %) unerwünschten Reaktionen vom Grad 3-4 in beiden Altersgruppen waren Neutropenie (22 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 23 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), febrile Neutropenie (12 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 13 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre), Diarrhöe (15 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre, 17 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre) und Anämie (15 % in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre).

Die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades war bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre mindestens 5 % höher als bei Patienten der Altersgruppe < 65 Jahre: Verminderter Appetit (13 % höher), Anämie (7 % höher), Gewichtsabnahme (7 % höher), Asthenie (7 % höher), Dysgeusie (7 % höher), periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie (jeweils 5 % höher) und Diarrhöe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FD02

Wirkungsmechanismus

Perjeta (Pertuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des HER2 Rezeptors, während Trastuzumab an die Domäne IV bindet. Dadurch blockiert Pertuzumab die Ausbildung der liganden-abhängigen Heterodimerisierung des HER2 mit anderen Mitgliedern der HER Familie einschliesslich HER1, HER3 und HER4.

Pharmakodynamik

In der Folge hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalübertragungswege, Mitogen-aktivierte Protein (MAP)-Kinase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalübertragungswege kann zu Zellwachstumsstillstand und Apoptose führen. Ausserdem vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Während Pertuzumab allein die Proliferation von menschlichen Tumorzellen hemmt, verstärkt die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die Antitumorwirkung in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen.

Klinische Wirksamkeit

Metastasierender und lokal rezidivierender Brustkrebs

Studie WO20698

Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Trastuzumab und Docetaxel oder Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS beurteilt durch eine unabhängige Prüfeinrichtung). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das durch den Prüfer beurteilte PFS, die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur Symptomprogression gemäss dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95 % KI 0,51, 0,75; p < 0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.

Bei der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte eine Interimsanalyse des Gesamtüberlebens einen nicht signifikanten Trend in Richtung eines Überlebensvorteils zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe.

Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0,66; p = 0,0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37,6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebogruppe (54,4 %) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8 %)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.

Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8 % (69,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2 % in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95 % KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).

Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0,97; 95 % KI 0,81, 1,16).

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Studie WO20697

In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Trastuzumab plus Docetaxel, Perjeta plus Trastuzumab plus Docetaxel, Perjeta plus Trastuzumab oder Perjeta plus Docetaxel.

Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht.

Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m²), Epirubicin (90 mg/m²), Cyclophosphamid (600 mg/m²) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Trastuzumab alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Trastuzumab erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.

Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) in der Brust (ypT0/is) bzw. Brust und Lymphknoten ypT0/isN0.

Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49 - 50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71 %), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7 % der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32 % war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61 % operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8 % vs. 29,0 %, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3 % vs. 21,5 %; p = 0,0063.

Tabelle 3: NEOSPHERE: Ergebnisse zur Wirksamkeit (ITT Population)

Die Raten der pathologisch kompletten Remissionen in Brust und Lymphknoten (tpCR) sowie die Grössenordnung der Verbesserung unter Perjeta waren in der Subgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Langzeitdaten

Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) HR 0,69 (95 % KI 0,34, 1,40); Krankheitsfreies Überleben (DFS) HR 0,60 (95 % KI 0,28, 1,27).

Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6 % (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9 % (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (HR 0,54 (95 % KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).

Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; HR 0,68; 95 %; KI 0,36, 1,26).

Studie BO22280

Die Phase II Studie TRYPHAENA erfasste bei 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) die kardiale Sicherheit verschiedener Therapiekombinationen.

Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Trastuzumab in gleichen Dosierungen wie in Studie NEOSPHERE enthielten:

·3 Zyklen FEC mit Perjeta und Trastuzumab, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Trastuzumab.

·3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Trastuzumab.

·6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab in Kombination mit Perjeta (Anthrazklin-freies Regimen).

5-Fluorouracil (500 mg/m²), Epirubicin (100 mg/m²), Cyclophosphamid (600 mg/m²) (FEC) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m² ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m² verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77 %)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6 % der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25 % war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69 % operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.

Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel erhalten hatte, 8,3 %, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3 % und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3 % (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Trastuzumab und Docetaxel), und ebenso 1,3 % in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.

Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2 % (95 % KI 44,1, 67,8), 54,7 % (95 % KI 42,7, 66,2) und 63,6 % (95 % KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Adjuvante Behandlung

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.

Studie BO25126 (APHINITY)

Bei der APHINITY-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 4'804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, denen der Primärtumor vor der Randomisierung chirurgisch entfernt wurde. Die Patienten wurden randomisiert, um Perjeta oder ein Placebo in Kombination mit adjuvantem Trastuzumab und einer Chemotherapie zu erhalten. Die Prüfärzte wählten für die Patienten individuell eine der folgenden Chemotherapien mit oder ohne Anthrazykline:

·3 oder 4 Zyklen mit FEC oder 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel.

·4 Zyklen mit AC oder EC, gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel.

·6 Zyklen mit Docetaxel in Kombination mit Carboplatin (Anthrazklin-freies Regimen).

Perjeta und Trastuzumab wurden beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus insgesamt 52 Wochen lang (maximal 18 Zyklen) oder bis zum erneuten Auftreten der Erkrankung, dem Widerruf der Einwilligung der Patienten oder dem Auftreten unbeherrschbarer Toxizität alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). 5-Fluoruracil, Epirubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin wurden in Standarddosen verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Bestrahlungs- und/oder eine Hormontherapie nach der klinischen Standardvorgehensweise vor Ort.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (invasive disease-free survival, IDFS), definiert als die Dauer des Zeitraums von der Randomisierung bis zum ersten erneuten Auftreten eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinoms, dem erneuten Auftreten von Fernmetastasen, dem Auftreten eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.

Die demografischen Daten waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und mehr als 99 % der Patienten waren weiblich. Die meisten Patienten wiesen einen Tumor mit Lymphknotenbefall (63 %) und/oder einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (64 %) auf und waren kaukasisch (71 %).

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 45,4 Monaten wurde in der APHINITY-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des IDFS führte, was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 19 % (HR = 0,81, 95 % KI 0,66, 1,00, p = 0,0446) im Vergleich zu Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie entsprach. Die Häufigkeiten der IDFS Ereignisse betrugen bei Gabe von Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie verglichen mit Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie 94,06 % bzw. 93,24 % nach 3 Jahren und 92,28 % bzw. 90,58 % nach 4 Jahren.

Die Behandlung mit Perjeta + Trastuzumab + Chemotherapie führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen der sekundären Endpunkte IDFS (einschliesslich zweiter primärer Krebserkrankungen, bei denen es sich nicht um Brustkrebs handelte) (HR 0,82; 95 % KI 0,68, 0,99; p = 0,0430) und krankheitsfreies Überleben (HR 0,81; 95 % KI 0,67, 0,98; p = 0,0327) im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo + Trastuzumab + Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse waren 80 Todesfälle (3,3 %) in der Pertuzumab Gruppe und 89 Todesfälle (3,7 %) in der Placebogruppe eingetreten.

Ergebnisse der Subgruppenanalyse

Bei Patienten in bestimmten Hochrisikogruppen war der Nutzen von Perjeta stärker ausgeprägt, insbesondere bei Patienten mit Lymphknoten-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung. Die geschätzten IDFS-Raten in der Subgruppe mit Lymphknotenbefall betrugen bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,0 % vs. 90,2 % nach 3 Jahren und 89,9 % vs. 86,7 % nach 4 Jahren (HR = 0,77, 95 % KI 0,62, 0,96), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 23 % entspricht. In der Subgruppe ohne Lymphknotenbefall betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 97,5 % versus 98,4 % nach 3 Jahren und 96,2 % vs. 96,7 % nach 4 Jahren (HR = 1,13, 95 % KI 0,68, 1,86).

In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,8 % vs. 91,2 % nach 3 Jahren und 91,0 % vs. 88,7 % nach 4 Jahren (HR = 0,76, 95 % KI 0,56, 1,04), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 24 % entspricht.

In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 94,8 % vs. 94,4 % nach 3 Jahren und 93,0 % vs. 91,6 % nach 4 Jahren (HR = 0,86, 95 % KI 0,66, 1,13), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 14 % entspricht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3,11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2,46 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden grundsätzlich wie andere Proteine abgebaut.

Elimination

Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0,235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wird kein Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Exposition gegenüber Pertuzumab erwartet, es wurden jedoch nur begrenzte Daten von Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion in die populationspharmakokinetische Analyse eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5 % (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1 % (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Teratogenität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD 25 und GD 70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt.

Weitere Daten

Wöchentliche intravenöse Gaben von Pertuzumab in Dosen bis zu 150 mg/kg/Dosis wurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Unter Dosen von 15 mg/kg und darüber wurden behandlungsbedingte intermittierende leichte Diarrhöen festgestellt. Bei einer Subgruppe der Affen führte die chronische Dosierung (7 bis 26 wöchentliche Dosen) zu Episoden einer Diarrhöe-bedingten Dehydratation, die mit intravenöser Flüssigkeitsersatztherapie behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Perjeta und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder PVC-freien Polyolefin-Beuteln beobachtet.

Glucoselösung (5 %) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat.

Perjeta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Chemische und physikalische Stabilität der fertig verdünnten Infusionslösung wurde bei lichtgeschützter Lagerung für 24 Stunden bei bis zu 30 °C und bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Perjeta enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Sorgfalt ist bei der Zubereitung zur Gewährleistung der Sterilität der zubereiteten Lösung erforderlich und daher sollte die Verdünnung von Perjeta durch Medizinalpersonen unter Anwendung aseptischer Techniken erfolgen.

Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2x 14 ml) soll aus der Durchstechflasche mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 % Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.

Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich.

Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5 %) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden.

Nach dem Verdünnen sollte die Lösung für die Initialdosis, für die zwei Durchstechflaschen benötigt werden, eine Nennkonzentration von 3,0 mg/ml Pertuzumab enthalten, und für die nachfolgende Dosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, 1,6 mg/ml Pertuzumab.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

62510 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 420 mg/14 ml (30 mg/ml) [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2022.