AIPS - Einzelabfrage

VPRIV^® 400 U

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Velaglucerasum alfa.

Eine Durchstechflasche enthält 400 Einheiten Velaglucerase alfa.

Hilfsstoffe

Saccharum, Natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, Polysorbatum 20.

Natriumgehalt: 12.15 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 100 Einheiten* Velaglucerase alfa pro ml.

* Eine Enzymeinheit ist definiert als die Menge Enzym, die erforderlich ist, um ein Mikromol p-Nitrophenyl β-D-glucopyranosid zu p-Nitrophenol pro Minute bei 37 °C umzuwandeln.

VPRIV ist ein weisses bis weissliches Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Velaglucerase alfa wird gentechnologisch in einer menschlichen Zelllinie produziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

VPRIV ist indiziert für die langfristige Enzymersatztherapie (EET) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1.

Dosierung/Anwendung

Die VPRIV-Behandlung muss durch einen in der Versorgung von Patienten mit Gaucher-Krankheit erfahrenen Arzt überwacht werden. Nur bei Patienten, die mindestens drei Infusionen erhalten und ihre Infusionen gut vertragen haben, kann auch eine Anwendung zu Hause unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 E/kg verabreicht alle 2 Wochen als 60-minütige intravenöse Infusion.

Dosisanpassungen können individuell für jeden Patienten vorgenommen werden anhand vom Therapieerfolg und der Aufrechterhaltung der Therapieziele. In klinischen Studien wurden Dosierungen im Bereich von 15 bis 60 E/kg alle zwei Wochen geprüft.

Patienten, die gegenwärtig wegen Morbus Gaucher Typ 1 mit Imiglucerase behandelt werden, können unter Beibehaltung der Dosis und Anwendungshäufigkeit auf VPRIV umgestellt werden.

Für Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Es gibt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Siehe «Pharmakokinetik».

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann der gleiche Dosierungsbereich (15 bis 60 E/kg) wie bei anderen erwachsenen Patienten angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen beträgt 60 E/kg verabreicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Zwanzig der 94 Patienten (21%), die VPRIV in klinischen Studien erhielten, waren im pädiatrischen Altersbereich (4 bis ≤17 Jahre). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velaglucerase alfa bei Kindern im Alter von unter 4 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile bei den pädiatrischen und erwachsenen Patienten waren ähnlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Wie bei anderen intravenösen proteinhaltigen Arzneimitteln sind Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Solche Reaktionen, einschliesslich Symptome passend zu Anaphylaxie, wurden bei Patienten in klinischen Studien und in der Erfahrung nach Markteinführung berichtet. Deshalb sollte eine angemessene medizinische Hilfeleistung rechtzeitig verfügbar sein, wenn VPRIV verabreicht wird. Wenn eine schwere Reaktion auftritt, sind die medizinischen Standards für Notfallbehandlung zu befolgen.

Die Behandlung mit VPRIV sollte mit Vorsicht vorgenommen werden bei Patienten, welche Symptome einer Überempfindlichkeit auf eine andere Enzymersatztherapie gezeigt haben.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit VPRIV behandelt wurden. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren mild. Die häufigsten beobachteten Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren: Kopfschmerzen, Benommenheit, Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie und Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur. Bei den therapie-naiven Patienten traten die meisten infusionsbedingten Reaktionen während den ersten 6 Monaten der Behandlung mit VPRIV auf. In den klinischen Studien mit VPRIV wurde über eine anaphylaktoide Reaktion bei einem einzelnen Patienten berichtet. Allerdings wurden keine Antikörper gegen Velaglucerase alfa bei diesem Patienten festgestellt. Über weitere infusionsbedingte Reaktionen von Unbehagen im Brustkorb, Dyspnoe, Juckreiz und Erbrechen wurde auch in der Erfahrung nach Markteinführung berichtet.

Die Behandlung von infusionsbedingten Reaktionen sollte sich nach der Schwere der Reaktion richten und umfasst das Verlangsamen der Infusionsrate, die Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide und/oder Abbrechen und Wiederaufnehmen der Behandlung mit einer erhöhten Infusionszeit.

Eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden kann nachfolgende Reaktionen in denjenigen Fällen vorbeugen, bei denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war. In klinischen Studien wurden Patienten nicht routinemässig vorbehandelt vor der Infusion mit VPRIV.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 12,15 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0.61% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Für VPRIV liegen begrenzte klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zeigten keine direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, foetale/embryonale Entwicklung, Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Vorsicht ist angezeigt bei der Verschreibung an schwangeren Frauen.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Velaglucerase alfa oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Velaglucerase ist eine synthetische Form von Beta-Glucocerebrosidase, einem normalen Bestandteil der Muttermilch beim Menschen. In Studien zu anderen Formen des Enzyms wurden sehr niedrige Konzentrationen des Enzyms in der Muttermilch gefunden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit VPRIV verzichtet werden soll/die Behandlung mit VPRIV zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übertreten, ist Vorsicht angezeigt bei der Verschreibung an stillenden Müttern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Daten widerspiegeln die Exposition von 94 Patienten mit Typ 1-Gaucher Krankheit, die in 5 klinischen Studien VPRIV in einem Dosisbereich von 15 bis 60 E/kg alle zwei Wochen erhielten. 54 Patienten hatten vorher keine Enzymersatztherapie (Therapie-naiv) und 40 Patienten wurden von Imiglucerase auf VPRIV umgestellt. Zur Zeit der ersten Behandlung mit VPRIV waren die Patienten zwischen 4 und 71 Jahre alt und es umfasste 46 männliche und 48 weibliche Patienten.

Bei den Patienten in den klinischen Studien waren Überempfindlichkeitsreaktionen die schwerwiegendsten Nebenwirkungen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Die am häufigsten beobachteten Symptome von infusionsbedingten Reaktionen waren: Kopfschmerzen, Benommenheit, Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie und Fieber/erhöhte Körpertemperatur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einzige Nebenwirkung, die zu einem Behandlungsabbruch führte, war eine infusionsbedingte Reaktion.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Angaben sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der MedDRA Konvention angegeben. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit wurde anhand von Fällen ermittelt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die ausschliesslich von Berichten nach Markteinführung stammen, sind markiert mit *.

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit VPRIV bei Patienten mit Typ 1 Gaucher Krankheit

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (umfasst allergische Dermatitis und anaphylaktische*/anaphylaktoide Reaktionen).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (33,0%), Benommenheit (16,0%).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen/Oberbauchschmerzen (17,0%).

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (14,9%), Arthralgie (22,3%), Rückenschmerzen (17,0%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (39,4%), Asthenie/Müdigkeit (13,8%), Pyrexie/Körpertemperatur erhöht (18,1%).

Häufig: Beschwerden im Brustkorb*.

Untersuchungen

Häufig: aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Test auf neutralisierende Antikörper positiv.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung bei den therapie-naiven Patienten war eine allergische Dermatitis, welche auf einen einzelnen Patienten beschränkt war. Die schwerwiegendste Nebenwirkung bei den Patienten, die von Imiglucerase auf VPRIV umgestellt wurden, war eine anaphylaktoide Reaktion, welche auf einen einzigen Patienten beschränkt war.

In den pivotalen Studien entwickelte 1 der 94 (1%) Patienten IgG-Antikörper auf Velaglucerase alfa. Bei diesem einen Fall wurden die Antikörper in einem in-vitro Test als neutralisierend bestimmt. Keine infusionsbedingten Reaktionen wurden bei diesem Patienten berichtet. Ein weiterer Patient entwickelte IgG-Antikörper gegen Velaglucerase alfa, von denen berichtet wurde, dass sie während einer Verlängerungsstudie neutralisierende Aktivität hatten (Studie 044). Für diesen Patienten wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Velaglucerase alfa berichtet. Es ist nicht bekannt, ob das Vorhandensein von IgG Antikörper auf Velaglucerase alfa im Zusammenhang steht mit einem erhöhten Risiko von Infusionsreaktionen. Keine Patienten entwickelten IgE Antikörper auf Velaglucerase.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit demjenigen bei Erwachsenen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten war vergleichbar mit demjenigen bei Erwachsenen.

Erbrechen

In einigen Fällen kann Erbrechen schwerwiegend sein (Fälle nach Markteinführung).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Information zur Überdosierung mit Velaglucerase alfa vor. In den meisten berichteten Fällen einer Überdosierung wurden keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse beobachtet. Dennoch sollten Patienten bei einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung sorgfältig überwacht werden, und es sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Ein Gegenmittel ist nicht verfügbar. In klinischen Studien betrug die Maximaldosis Velaglucerase alfa 60 Einheiten/kg.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AB10

Pharmakodynamik

Morbus Gaucher ist eine durch eine Mutation im GBA-Gen verursachte autosomal rezessive Erkrankung, die einen Mangel an dem lysosomalen Enzym beta-Glucocerebrosidase hervorruft. Dieser Enzymmangel führt dazu, dass sich hauptsächlich in den Makrophagen Glucocerebroside ansammeln. Das Ergebnis sind dann die Schaumzellen oder «Gaucher-Zellen». Die klinischen Manifestationen dieser lysosomalen Speicherkrankheit spiegeln das Vorkommen von Gaucher-Zellen in der Leber, der Milz, dem Knochenmark, dem Skelett und der Lunge wieder. Die Ansammlung von Glucocerebrosiden in der Leber und Milz führt zu einer Splanchnomegalie. Die Einbeziehung der Knochen in das Krankheitsbild manifestiert sich in Skelettanomalien und Schüben von Knochenschmerzen. Ablagerungen im Knochenmark und Sequestrierung in der Milz rufen eine klinisch signifikante Anämie und Thrombozytopenie hervor.

Der VPRIV-Wirkstoff ist Velaglucerase alfa. Das Enzym wird in einer menschlichen Zelllinie durch Genaktivierung hergestellt. Das Enzym Velaglucerase alfa ist ein Glykoprotein. Das Peptidmonomer hat eine Masse von zirka 63 kDa und besteht aus 497 Aminosäuren mit der Sequenz des natürlichen menschlichen Enzyms Glucocerebrosidase. Von den fünf potentiellen Bindungsstellen für die N-Glykosilierung sind vier besetzt. Die Herstellung des Enzyms Velaglucerase alfa ist so ausgerichtet, dass vorwiegend Glykane mit hohem Mannose-Gehalt eingebaut werden. Dies erleichtert die Phagozytose bei der Mannose-Rezeptor vermittelten Aufnahme in die Zielzelle.

Das Velaglucerase alfa Präparat ergänzt oder ersetzt das Enzym beta-Glucocerebrosidase, das in den Lysosomen die hydrolytische Spaltung von Glucocerebrosiden in Glukose und Ceramid katalysiert. Auf diese Weise reduziert Velaglucerase alfa die Ansammlung von Glucocerebrosiden und korrigiert die mit dem Morbus Gaucher einhergehende Pathophysiologie. VPRIV steigert die Hämoglobinkonzentration und Thrombozytenzahl und reduziert bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 die Leber- und Milzgrösse.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VPRIV wurde in fünf klinischen Studien bewertet, an denen insgesamt 94 Patienten im Alter von 4 Jahren oder älter mit Morbus Gaucher Typ 1 teilnahmen. Die Studien 025, 032 und 039 wurden mit EET-naiven Patienten durchgeführt [EET, Enzymersatztherapie]. Bei der Studie 025EXT handelte es sich um eine Fortführung der Studie 025. Therapie-naive Patienten wurden in jeder Studie unterschiedlich definiert. Die Patienten der Studie 034 wechselten von einer Imiglucerase-Therapie zur Therapie mit VPRIV.

Sowohl die therapie-naiven Patienten als auch die Patienten, die ihre Imiglucerase-Therapie auf eine VPRIV-Therapie umstellten, erhielten VPRIV einmal alle zwei Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 15 und 60 E/kg lagen. 41 der 54 therapie-naiven Patienten (76%) erhielten eine Anfangsdosis von 60 E/kg alle zwei Wochen. VPRIV wurde als i.v. Infusion über eine Zeitdauer von 60 Minuten verabreicht.

In den Studien 025EXT und 034 wurde den Patienten eine häusliche Therapie angeboten. In der Studie 025EXT erhielten 7 der 10 Patienten (70%) häusliche Therapie zumindest einmal während der 60-monatigen Therapie. In Studie 034 erhielten 25 der 40 Patienten (63%) eine häusliche Therapie zumindest einmal während der 12-monatigen Studie.

Studien an Therapie-naiven Patienten

Bei der Studie 025 handelte es sich um eine 9-monatige informationsoffene Studie an 12 erwachsenen (≥18 Jahre alten) EET-naiven Patienten (in der Studie gelten Patienten als EET-naiv, wenn sie seit mindestens einem Jahr vor Beginn der Studie keine Enzymersatztherapie (EET) erhalten hatten). Die ersten drei Patienten erhielten VPRIV in drei eskalierenden Dosierungen (15, 30, 60 E/kg) und die anderen 9 Patienten begannen die Therapie gleich mit 60 E/kg.

Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Besserungen im Vergleich mit der Ausgangslage zeigten sich für die Hämoglobinkonzentrationen und die Thrombozytenzahlen bereits nach 3 Monaten. Eine Verringerung der Leber- und Milzgrösse wurde sowohl sechs Monate als auch neun Monate nach Therapiebeginn mit VPRIV beobachtet.

Zehn Patienten, die die Studie 025 abgeschlossen hatten, wurden in die informationsoffene Erweiterungsstudie 025EXT aufgenommen, die 8 von ihnen abschlossen. Nach mindestens 12 Monaten ununterbrochener Therapie mit VPRIV war es für alle Patienten angemessen, die VPRIV-Dosis stufenweise von 60 auf 30 E/kg zu reduzieren. Zu dem Zeitpunkt erreichten die Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 zumindest zwei der vier für das erste VPRIV-Therapie-Jahr gesetzten therapeutischen Ziele. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen 30 bis 60 E/kg VPRIV (mittlere Dosis = 35 E/kg). Diese Therapie dauerte bis zu 84 Monate (7 Jahre). Während der Therapie zeigte sich eine anhaltende klinische Wirksamkeit wie durch die Verbesserungen in den Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen sowie durch Verkleinerungen von Leber und Milz nachgewiesen wurde (s. Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere Messwerte und mittlere Änderung der Ausgangswerte in Studie 025EXT – ITT Population

* Basiswerte sind die vor Beginn der Studie 025 gemessenen Ausgangswerte.

** Die letzte MRI Untersuchung war im Monat 81 der Überwachung.

^± Normalisierte % des Körpergewichts.

^# N = 10 für alle Parameter ausser Milzvolumen, bei dem ein Patient ausgeschlossen wurde aufgrund einer intravaskulären metallischen Einrichtung, die die genaue Auswertung der Milz verhinderte. Zum Anrechnen der fehlenden post-baseline Resultate wurde die «Last observation carried forward (LOCF)»-Option gewählt.

Wie die Beurteilung ihrer MRT-Scans ergab, hatte sich bis zum Monat 57 der Messwert der Knochenmarksbelastung in der Lendenwirbelsäule (BMB-Score) bei allen dieser 8 Patienten um mindestens 2 Punkte verbessert. Verbesserungen gegenüber den prätherapeutischen Ausgangswerten der durchschnittlichen Z-Scores für die Knochenmineraldichte von Lendenwirbelsäule und Schenkelhals wurden in Monat 24 (0,4; 95% KI 0,1; 0,7) bzw. Monat 33 (0,4; 95% KI 0,2; 0,6) beobachtet. Nach sieben Jahren Behandlung lag der durchschnittliche Anstieg der Z-Score im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert bei 0,7 (95% KI 0,4; 1,0) für die Lendenwirbelsäule und bei 0,5 (95% KI 0,2; 0,7) für den Schenkelhals. Verglichen mit dem prätherapeutischen Ausgangswert der Knochendichte wurden keine Patienten auf einem höherem Schweregrad nach der WHO-Klassifikation eingestuft.

Bei Studie 032 handelte es sich um eine 12-monatige, randomisierte, doppelblinde Wirksamkeitsstudie mit 25 Patienten in Parallelgruppen. Die Patienten waren 4 Jahre alt oder älter und waren EET-naiv. (In dieser Studie galten Patienten als EET-naiv, wenn sie in den letzten 30 Monaten vor Studienteilnahme keine EET erhalten hatten.) Teilnahmebedingung für die Patienten war eine Morbus Gaucher-bedingte Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Splanchnomegalie. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen randomisiert entweder 45 E/kg VPRIV (N = 13) oder 60 E/kg VPRIV (N = 12). Nach 12 Therapiemonaten ergab sich ein Dosis-bedingter positiver Effekt zugunsten der Therapie mit 60 E/kg im Vergleich zur Therapie mit 45 E/kg (s. Tabelle 3).

Tabelle 3: Mittlere Änderungen der Hauptparameter für die Wirksamkeit über dem Basiswert nach 12 Monaten in therapie-naiven Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (Studie 032)

* p-Wert (auf gepaarten t-Tests basierend).

** statistisch signifikant nach Berichtigungen aufgrund mehrerer Messungen (für die folgenden Endpunkte: mittlere Änderung der Hämoglobinkonzentrationen vom Beginn der Studie über 12 Monate [nur für die 45 E/kg-Gruppe] und gesondert in jeder randomisierten Therapiegruppe mittlere Änderungen in den Thrombozytenzahlen sowie Leber- und Milzabmessungen.)

Anmerkung: Das Normalgewicht der Milz ist 0,2% und das Normalgewicht der Leber ist 2,5% des Körpergewichts.

Die Milz und Leber verkleinerten sich in grösserem Masse in der 60-E/kg-Gruppe. Als Vielfaches der Normalgrösse dargestellt verkleinerte sich im Mittel die Leber in der 60-E/kg-Gruppe vom 1,46-fachen auf das 1,22-fache (mittlere Reduktion = 17%) und die Milz vom 14,0-fachen auf das 5,75-fache (mittlere Reduktion = 50%). Dagegen verkleinerte sich im Mittel die Leber in der 45-E/kg-Gruppe vom 1,40-fachen auf das 1,24-fache (mittlere Reduktion = 6%) und die Milz vom 14,5-fachen auf das 9,50-fache (mittlere Reduktion = 40%).

Die 9-monatige 039-Studie war eine randomisierte, doppelblinde und kontrollierte Vergleichsstudie auf Nichtunterlegenheit (gegenüber Imiglucerase) und Wirksamkeitsstudie mit Parallelgruppen an 34 Patienten, die 4 Jahre alt oder älter und EET-naiv waren. (Als EET-naiv galten in der Studie alle Patienten, die in den letzten 12 Monaten vor Studienteilnahme keine EET erhalten hatten.) Teilnahmebedingung für die Patienten war eine Morbus Gaucher-bedingte Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Splanchnomegalie. Alle zwei Wochen erhielten die Patienten entweder 60 E/kg VPRIV (N = 17) oder 60 E/kg Imiglucerase (N = 17).

Nach 9-monatiger VPRIV-Therapie betrug der mittlere absolute Anstieg in den Hämoglobinkonzentrationen 1,624 g/dl (±0,223 SE) über dem Basiswert. Dieser Anstieg in der Hämoglobinkonzentration erwies sich als klinisch und statistisch nicht unterlegen im Vergleich zur Imiglucerase (Die mittlere Therapie-Differenz bezüglich der durch VPRIV oder Imiglucerase in neun Monaten gegenüber dem Basiswert hervorgerufenen Änderung war [VPRIV – Imiglucerase]: 0,135 g/dl). Nach 9-monatiger Therapie mit VPRIV ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen VPRIV und Imiglucerase in der Wirkung auf die Thrombozytenzahlen, auf die Leber- und Milzgrösse sowie auf die verstrichene Zeit bis zur ersten beobachteten Wirkung auf das Hämoglobin (definiert als 1 g/dl Erhöhung über dem Basiswert).

Studie an Patienten, die von der Imiglucerase- zur VPRIV-Therapie wechselten

Bei der 12-monatigen 034-Studie handelte es sich um eine informationsoffene Sicherheitsstudie an 40 Patienten im Alter von 4 Jahren oder älter, die vor Studienbeginn mindestens 30 Monate lang ununterbrochen mit 15 bis 60 E/kg Imiglucerase behandelt worden waren. Bedingung für die Studienteilnahme war es, dass die Imiglucerase-Dosis zumindest in den letzten sechs Monaten vor Studienbeginn konstant war. In der VPRIV-Therapie erhielten die Patienten dann dieselbe Zahl von Einheiten auf dieselbe Weise wie zuvor in der Imiglucerase-Therapie. Die Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen wurden als Änderung im Vergleich zum Basiswert dargestellt, der beim Abbruch der Imiglucerase-Therapie gemessen wurde.

Wenn Patienten von Imiglucerase auf VPRIV umgestellt wurden, verblieben die Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen während der 12-monatigen Behandlung auf dem therapeutischen Niveau. Der Basiswert für die Hämoglobinkonzentration war im Mittel 13,8 g/dl (Bereich: 10,4; 16,5) und nach 12 Monaten VPRIV-Therapie war die mittlere Hämoglobinkonzentration 13,5 g/dl (Bereich: 10,8; 16,1). Der Basiswert für die Thrombozytenzahlen war im Mittel 162× 10⁹/l (Bereich: 29,0; 399,0). Nach 12 Monaten VPRIV-Therapie war der Mittelwert 174× 10⁹/l (Bereich: 24,0; 408,0).

Die Studie 058 war eine offene klinische Unbedenklichkeitsstudie mit 211 Patienten, von denen 205 Patienten zuvor mit Imiglucerase behandelt und 6 Patienten nicht vorbehandelt waren. 57 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter (56/57 waren von Imiglucerase zu VPRIV gewechselt). Die von Imiglucerase wechselnden Patienten erhielten VPRIV-Infusionen jede zweite Woche in der gleichen Anzahl Einheiten wie Imiglucerase; dabei lag die Dosierung im Bereich von 15 bis 60 E/kg. Patienten, die von einer Dosis <15 E/kg Imiglucerase wechselten, erhielten VPRIV in einer Dosierung von 15 E/kg.

Die zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten erhielten im Mittel 8 VPRIV-Infusionen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 15,1 Wochen. Das Sicherheitsprofil dieser Patienten glich dem in anderen klinischen Studien beobachteten Profil. Nur 1 von 163 beurteilten Patienten entwickelte Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper während der Studie.

Bei den zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten blieben die durchschnittlichen Hämoglobinkonzentrationen und die Blutplättchenanzahl während der gesamten Studie anhaltend im Normalbereich.

Extensionsstudie 044

Diese offene Extensionsstudie schloss 95 Teilnehmer (73 Erwachsene und 22 Kinder) der vorangegangenen Studien 032, 034, 039 zur Weiterbehandlung mit VPRIV ein, von denen 57 ursprünglich therapie-naiv waren. Die Gesamtdauer der Enzymersatztherapie zum Ende dieser Extensionsstudie betrug mindestens 2 Jahre und die mittlere Beobachtungsdauer 4,5 Jahre (min. 2,3 Jahre, max. 5,8 Jahre).

Die Ergebnisse der Extensionsstudie belegen, dass die in den früheren Studien beobachteten Behandlungseffekte auf Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Organvolumen, Knochenmineraldichte und Körpergrösse auch 24 Monate nach Initiierung einer Enzymersatztherapie fortbestehen, bei unverändertem Sicherheitsprofil.

In der Gruppe therapie-naiver Patienten beobachtete man eine Erhöhung der Hämoglobinkonzentration (2.75 g/dl, 95% CI: 2,28; 3,22) und der Thrombozytenzahl (87,85× 10⁹/l, 95% CI: 72,69; 103,00) nach 24 Monaten VPRIV-Behandlung im Vergleich zum Basiswert, bei gleichzeitiger Abnahme der Organgrösse von Leber (-1,21% des normalisierten Körpergewichts (KG), 95% CI: -1,50; -0,91) und Milz (-2,66% des normalisierten KG, 95% CI: -3,50; 1,82). Gleichartige Ergebnisse zeigten sich in der Gruppe von Patienten mit 9-monatiger Imiglucerase-Behandlung gefolgt von einer 15-monatigen VPRIV-Behandlung. Die Umstellung auf VPRIV-Behandlung nach einer Langzeitbehandlung mit Imiglucerase hatte keine therapeutisch relevanten Auswirkungen auf die Hämoglobinkonzentration (Änderung -0,05 g/dl, 95% CI: -0,34; 0,25), die Thrombozytenzahl (Änderung 9,03× 10⁹/l, 95% CI: -2,60; 20,66) sowie die Organgrösse von Leber (Änderung -0,026% des normalisierten KG; 95% CI: -0,10; 0,047) und Milz (Änderung -0,11% des normalisierten KG; 95% CI: -0,191; -0,029.

Bei den Kindern wurden Anstiege des Z-Score für die durchschnittliche Körpergrösse bei der gesamten nicht vorbehandelten Patientengruppe während der 60-monatigen Behandlung beobachtet.

Ähnliche Behandlungseffekte wurden während 48 Monaten bei Kindern beobachtet, die während 9 Monaten Imiglucerase und nachfolgend VPRIV erhielten. Kinder, die nach einer Langzeitbehandlung mit Imiglucerase in der Studie 034 auf VPRIV wechselten, wiesen einen grösseren durchschnittlichen prätherapeutischen Z-Score für die Körpergrösse auf und ihr durchschnittlicher Z-Score für die Körpergrösse blieb über die ganze Zeit beständig.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen (PK) VPRIV-Eigenschaften in Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 E/kg wurden an insgesamt 37 Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 untersucht. In drei klinischen Studien erhielten die Patienten bis zu zwei Jahre lang alle zwei Wochen (2-W) 60-minütige intravenöse VPRIV-Infusionen (s. Tabelle 4).

Zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 gab es keine manifesten pharmakokinetischen Unterschiede. An den Tagen der pharmakokinetischen Beurteilung wurde kein Proband in den pharmakokinetischen Studien positiv auf Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper getestet. Daher war es nicht möglich, die Wirkung einer Antikörperreaktion auf das pharmakokinetische Profil von Velaglucerase alfa zu beurteilen.

Absorption

Für alle Dosierungen stieg die Velaglucerase alfa-Serumkonzentration in den ersten 20 der 60 Minuten langen Infusion rapide an. Danach stieg die Serumkonzentration weniger rapide und erreichte die Höchstkonzentration C_max typischerweise 40 bis 60 Minuten nach dem Beginn der Infusion. Sobald die Infusion beendet war, sank die Velaglucerase alfa-Serumkonzentration schnell mit einem mono- oder biphasigen Verlauf. Dabei war die mittlere Halbwertszeit (t_½) zwischen 5 und 12 Minuten für die Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 E/kg.

Distribution

Velaglucerase alfa wies ein nahezu lineares pharmakokinetisches Profil (d.h. ein PK-Profil erster Ordnung) auf. C_max und die AUC als Indikator für die Wirkstoffverweildauer stiegen ungefähr linear proportional zur Dosierung an. Das schnelle Verschwinden (Serum-Clearance) der Velaglucerase alfa aus dem Serum (im Mittel mit Geschwindigkeiten zwischen 6,7 und 7,6 ml/min/kg in der 032-Studie) ist im Einklang mit einer schnellen Aufnahme durch Makrophagen über Mannose-Rezeptoren.

Elimination

In beiden Dosierungsgruppen der 032-Studie blieb die Velaglucerase alfa-Clearance bei Kindern im Alter zwischen 2 und 17 Jahren (N = 7) im selben Bereich wie die Clearance-Werte für erwachsene Patienten im Alter zwischen 19 und 62 Jahren (N = 15).

Tabelle 4: Pharmakokinetisches Profil des VPRIV in Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1

Alle Werte sind Mittelwerte ± SD (Standardabweichungen)

* N = 9

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten von üblichen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Toxizität auf die Fortpflanzung und die Entwicklung zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da es keine Untersuchungen zur Kompatibilität gibt, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituierte und verdünnte Lösung unmittelbar zu verwenden. Falls sie nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und Bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders. Das rekonstituierte oder verdünnte Präparat sollte nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) unter Lichtschutz gelagert werden. Die Infusion sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Zeitpunkt der Rekonstitution begonnen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Betreffend Aufbewahrungsvorschrift des rekonstituierten und/oder des verdünnten Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

VPRIV ist ein lyophilisiertes Pulver, das rekonstituiert und verdünnt werden muss und das nur für die intravenöse Infusion bestimmt ist und durch einen 0,22 µm-Filter verabreicht wird. VPRIV enthält kein Konservierungsmittel und die Durchstechflaschen sind für den Einmalgebrauch. Nicht verwendete Lösung ist zu entsorgen.

Die aseptische Technik ist einzuhalten.

VPRIV sollte wie folgt zubereitet werden:

1. Die zur Rekonstitution benötigte Anzahl Durchstechflaschen anhand des individuellen Gewichtes und der empfohlenen Dosis des Patienten bestimmen. Die Anweisungen für die Rekonstitution in der Tabelle 5 befolgen.

Tabelle 5: Anweisungen zur Rekonstitution

2. Nach der Rekonstitution die Durchstechflaschen behutsam mischen. NICHT SCHÜTTELN.

3. Vor dem weiteren Verdünnen ist die Lösung in den Durchstechflaschen visuell zu prüfen; die Lösung sollte klar bis leicht opaleszent und farblos sein; nicht verwenden, falls die Lösung verfärbt ist oder Fremdpartikel vorhanden sind.

4. Das berechnete Volumen Arzneimittel von der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnehmen und das erforderliche Gesamtvolumen in 100 ml einer 0,9% NaCl-Lösung für die i.v.-Verabreichung verdünnen. Behutsam mischen. NICHT SCHÜTTELN!

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61297 (Swissmedic).

Packungen

20 ml (400 U) Durchstechflasche aus Glas (Typ I Glas) mit Gummistopfen (Fluororesin beschichteter Butyl Gummi), einteilige Versiegelung und Flip-off Verschluss.

VPRIV 400 U: Packung mit 1 Durchstechflasche [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2021.