AIPS - Einzelabfrage

Avastin^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bevacizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

α,α-trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas anhydricus, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.

1 ml Konzentrat enthält 1,35 mg Natrium, d.h. 5,42 mg bzw. 21,67 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.

1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Avastin (Bevacizumab) ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:

·5-Fluorouracil/Folinsäure

·5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan

·Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)

Avastin ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne Avastin indiziert.

Metastasiertes Mammakarzinom

Avastin (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Avastin ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.

Ovarialkarzinom

Nicht-vorbehandelte Patienten

Avastin ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten

Avastin in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).

Rezidivierende, platin-resistente Patienten

Avastin ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.

Zervixkarzinom

Avastin ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis Avastin sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.

Nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreichen.

Infusionen mit Avastin dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:

Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Avastin wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.

Die empfohlene Dosierung von Avastin in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse

Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.

Ovarialkarzinom

Nicht vorbehandelte Patienten: Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten: Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-resistente Patienten: In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Avastin 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Avastin 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Zervixkarzinom

Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.

Die empfohlene Dosis von Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Avastin ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.

Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln

Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Avastin behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Avastin endgültig abgesetzt werden.

Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Avastin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes

Patienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.

Blutungen

Patienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Avastin ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Avastin sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.

Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Avastin in Kombination mit diesen Substanzen vor.

Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Avastin vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Avastin zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit Avastin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Avastin eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Avastin behandelt wurden.

Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Avastin liegen keine Erfahrungen vor.

Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Avastin behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Avastin behandelt werden.

Hypertonie

Bei mit Avastin behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Avastin adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Avastin bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Avastin eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Avastin den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).

Enzephalopathie

Hypertensive Enzephalopathie

Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)

In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Avastin abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Avastin an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.

Arterielle Thromboembolie

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Avastin sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Avastin. Bei der Behandlung solcher Patienten mit Avastin ist daher Vorsicht geboten.

Venöse Thromboembolien

Patienten unter einer Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Avastin abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte.

Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Avastin-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Neutropenie

Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Avastin behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilung

Avastin kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Avastin unterbrochen werden.

In Zusammenhang mit der Anwendung von Avastin wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Avastin-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Proteinurie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Avastin behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen

Es besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock) und infusionsbedingten Reaktionen. In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Avastin eng zu monitorieren.

Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Infusion dauerhaft abzusetzen und es sind geeignete medizinische Therapien anzuwenden.

Wenn infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen (Grad ≥3) ist Avastin dauerhaft abzusetzen.

Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor. Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.

Immunogenität

Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Avastin untersucht. Bei 14 von 2'233 Patienten, wurden Antikörper gegen Avastin nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.

Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Avastin ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Avastin entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex-vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.

Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Avastin zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.

Kiefernekrose

Bei Krebspatienten unter Avastin-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.

Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Avastin und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.

Vor Beginn einer Behandlung mit Avastin sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

Avastin ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Avastin wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Avastin kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit Avastin bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Avastin sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab

Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Avastin beobachtet. Bei Patienten, die eine Avastin-Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Avastin Clearance nachgewiesen.

Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer Arzneimittel

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie (AVF3135g) zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38.

Die Ergebnisse einer Studie (NP18587) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigten, dass Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Capecitabine und dessen Metaboliten sowie auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin hatte (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts).

Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Cisplatin nach.

Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzten Anzahl geprüfter Patienten erlauben die Resultate der Studie BO17704 keinen sicheren Schluss zu ziehen zum Einfluss von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Die Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.

Pharmakodynamische Interaktionen

In-vivo-Daten

Nicht-steroidale Antirheumatika und Antikoagulanzien

Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Avastin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kombination von Bevacizumab und Sunitinib

In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.

MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib reversibel.

Strahlentherapie

Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Avastin (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Avastin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Avastin den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Avastin hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Avastin beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Avastin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Avastin fortgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird und Avastin das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit Avastin abstillen, bzw. nach der letzten Verabreichung von Avastin mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Fertilität

Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine Behandlung mit Avastin eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen Fähigkeiten auswirken könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 5'700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Avastin (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt.

Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:

·Gastrointestinale Perforationen.

·Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.

·Arterielle Thromboembolie.

Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.

Selten: Nekrotisierende Fasziitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen, infusionsbedingte Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Ovarialinsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.

Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.

Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie Syndrom (PRLS).

Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.

Herzerkrankungen

Häufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.

Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie, Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.

Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.

Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale Hämorrhagie.

Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis, Proktalgie.

Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Ulzeration.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.

Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie.

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Avastin wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie.

Häufig: Harnweginfektion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.

In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3% bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7% (einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.

Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%–1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Studien mit Avastin wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp. Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade) berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Avastin 8,3% und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden muss.

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Avastin behandelten Patientinnen und 1,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit dem Magen-Darm-Trakt.

Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Avastin im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.

Blutungen

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0–4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.

Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).

Tumorassoziierte Hämorrhagien

Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.

Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Avastin Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Avastin und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.

Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Avastin, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die Plattenepithel-Histologie.

Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.

Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Avastin + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.

Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.

Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.

In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Avastin. In der Gruppe ohne Avastin wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS-Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Avastin berichtet.

In allen klinischen Studien mit Avastin wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Avastin erforderlich machte, weniger häufig um Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint dosisabhängig zu sein.

Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Avastin bis zu 42,1%, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.

Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Avastin oder eine Hospitalisation zur Folge.

In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Avastin-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom

In einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten neurologische Folgeschäden erlitten haben.

Thromboembolien

Arterielle Thromboembolien

Es wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.

Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Avastin war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.

In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Avastin und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Avastin in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Avastin arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.

Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Avastin plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.

Chronische Herzinsuffizienz (CHF)

Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Avastin verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Avastin vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Avastin wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.

Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m² eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.

Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Da Avastin die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.

In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Avastin-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Avastin behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Unter Anwendung von Avastin sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»).

In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Avastin behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.

In einer Studie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) betrug die Inzidenz der postoperativen Wundheilungskomplikationen (einschliesslich Dehiszenz der Wunde an der Stelle der Kraniotomie und Austreten der Zerebrospinalflüssigkeit) 3,6% bei Patienten, die mit Avastin Monotherapie behandelt wurden und 1,3% bei Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Irinotecan behandelt wurden.

Proteinurie

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Avastin erhielten, über Proteinurie im Bereich von 0,7%-38% berichtet.

Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.

Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Schock), infusionsbedingte Reaktionen

In einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Avastin in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen gemeldet als bei Patienten, die ausschliesslich mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Inzidenz dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Avastin ist als häufig einzustufen (bis zu 5% bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden).

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»

Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Infektionen

Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Avastin in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Avastin gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.

Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Avastin berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose auf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten.

Ältere Patienten

In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Avastin behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).

Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Laborwertveränderungen

Unter der Behandlung mit Avastin kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.

Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Avastin in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:

Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Avastin mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Avastin ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FG01

Wirkungsmechanismus

Avastin hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Pharmakodynamik

Avastin (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es hergestellt wird, führte bei Xenotransplantat-Tumormodellen bei Nacktmäusen in humanen Tumoren zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität vermindert.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Kombinationstherapien mit Avastin, Erstlinientherapie (Übersicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Avastin (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Avastin wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:

·AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).

·AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).

·AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).

·NO16966: Avastin 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Avastin 5 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

Kombinationstherapien mit Avastin, Zweitlinientherapie (Übersicht)

Zwei Studien mit Avastin wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Avastin (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Avastin-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147). In diesen Studien wurde Avastin in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:

·E3200: Avastin 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

·ML18147: Avastin 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Avastin 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Avastin-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.

Studiendetails

AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Avastin (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Avastin in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.

Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Avastin zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Avastin-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Avastin, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Avastin in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

^a 5 mg/kg alle 2 Wochen.

^b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.

AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.

AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Avastin 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.

NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Avastin 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Avastin 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2x 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Avastin doppelblind.

Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.

Tabelle 2: Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC)

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Avastin in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX-Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.

Tabelle 3: Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966)

* Primäre Analyse wie durch das Protokoll definiert.

ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Avastin 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Avastin + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Avastin-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Avastin zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200

^a 10 mg/kg alle 2 Wochen.

^b Bezogen auf den Kontrollarm.

Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Avastin als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Avastin-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Avastin 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Avastin plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Avastin-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Avastin zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Avastin zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Avastin-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147 Gesamtpopulation, n= 819

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Die Resultate zur Wirksamkeit pro Chemotherapie waren konsistent mit den Resultaten der Gesamtpopulation.

Metastasiertes Mammakarzinom

ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Avastin in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m² i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Avastin (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Avastin als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.

65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und 49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen waren ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Tabelle 6: Studie E2100 – Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC, bei dem es sich histologisch nicht vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.

Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Avastin in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS); zu den sekundären Endpunkten der Studie zählte die Gesamtüberlebenszeit.

Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m² Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m² Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Avastin als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Avastin-Armen konnten die Patienten mit Avastin alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.

Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704

^a Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Avastin (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Avastin zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Avastin wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Avastin/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705

Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Avastin.

97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Avastin-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Avastin und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Avastin + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Avastin + IFN alfa-2a behandelten Patienten.

AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Avastin 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Avastin in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Avastin 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Avastin 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Avastin + Placebo-Studienarm und dem Avastin + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.

Glioblastom (WHO Grad IV)

AVF3708g: In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, nicht-vergleichenden Studie (Studie AVF3708g) wurden die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Avastin bei der Behandlung von Patienten mit Glioblastom untersucht.

Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Avastingabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Avastin Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Avastin in Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m² i.v. oder 340 mg/m² i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g

¹ ORR wurde anhand der modifizierten MacDonald Kriterien bestimmt.

* Die obere Grenze des Konfidenzintervalls konnte nicht bestimmt werden.

Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Avastin-Arm länger als im Kombinationsarm (Avastin + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.

Ovarialkarzinom

BO17707 (ICON7): in Studie BO17707 wurden 1528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.

Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen.

Arm 2: Avastin (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Avastin für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.

Primärer Endpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Die Resultate der Studie sind in Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7)

¹ Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.

² Finale Analyse des OS (Overall Survival – Gesamtüberlebenszeit), nachdem etwa 46,7% der Patientinnen verstorben waren.

Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:

·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Avastin (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Avastin allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben. Weitere Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Beurteilung des primären Endpunktes.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095

** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.

GOG-0213: GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Avastin und der Weiterbehandlung mit Avastin als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.

Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:

·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.

·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Avastin (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Avastin (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Es wurden auch die objektiven Ansprechraten (objective response rates, ORR) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213

* Intent-to-Treat-Kollektiv mit messbarer Krankheit zum Studienbeginn

Die Behandlung mit 15 mg/kg Avastin alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Avastin-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.

Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:

·CT-Arm (Chemotherapie allein):

·Paclitaxel 80 mg/m² als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.

·Topotecan 4 mg/m² als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m² über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.

·PLD 40 mg/m² als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.

·CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):

·Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m² an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.

In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA)

Bei allen in dieser Tabelle dargestellten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Randomisierte Patientinnen mit messbarer Erkrankung vor Beginn der Behandlung.

** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.

Zervixkarzinom

GOG-0240: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.

Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitspro-gression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem

·Paclitaxel 135 mg/m² i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder

·Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder

·Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder

·Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m² i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.

Es wurden Patientinnen eingeschlossen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom, mit adenosquamösem Karzinom oder mit einem Adenokarzinom des Zervix, die nicht für eine kurative Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kamen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12,9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16,8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p= 0,0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die zusätzliche Verabreichung von Avastin zur Standardtherapie zeigte bei pädiatrischen Patienten, bei zwei klinischen Phase-II-Studien, keinen klinischen Nutzen, sowohl bei pädiatrischen Patienten mit hochgradigem Gliom, als auch bei pädiatrischen Patienten mit metastasierendem Rhabdomyosarkom oder nicht-rhabdomyosarkomatösem Weichgewebesarkom.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1–10 mg/kg und in Phase II 3–20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.

Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).

Geringe Albuminwerte und eine hohe Tumorlast sind generell Anzeichen für die Schwere der Erkrankung. Im Vergleich zu typischen Patienten mit medianen Werten hinsichtlich Albumin und Tumorlast war die Bevacizumab Clearance bei Patienten mit geringen Serumalbuminwerten um annähernd 30% und bei Patienten mit einer höheren Tumorlast um 7% beschleunigt.

Absorption

Entfällt.

Distribution

Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.

Metabolismus

Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis ¹²⁵I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Epiphysenentwicklung

In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Avastin bei Tieren in der aktiven Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt trat bei Expositionen auf, die – gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen – etwas unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen.

Wundheilung

Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.

Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.

Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.

Albumin

Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Avastin durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Avastin durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Avastin auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Avastin nicht ganz ausgeschlossen werden.

Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Avastin behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Avastin hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Avastin und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. Avastin darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 30 Tage bei 2–8 °C sowie weitere 48 Stunden bei 2 °C–30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung mit Avastin darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Avastin eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge Avastin aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4–16,5 mg/ml gehalten werden.

Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.

Da Avastin kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der zubereiteten Lösung geachtet werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56922 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml) [A]

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml) [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2023.