AIPS - Einzelabfrage

MabThera^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rituximabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabile.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 52,6 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 263 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.

Behandlung von vorgängig unbehandelten erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem CD20-positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Behandlung von erwachsenen Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.

Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rheumatoide Arthritis (RA)

MabThera in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV): Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis (GPA/MPA)

MabThera in Kombination mit Glukokortikoiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.

MabThera in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

Pemphigus vulgaris (PV)

MabThera in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von MabThera sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. MabThera kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.

MabThera wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. MabThera darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation bei erwachsenen Patienten für alle Indikationen

Vor jeder Verabreichung von MabThera soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen während der Behandlung

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.

Therapieeinleitung allgemein

Erste Infusion bei erwachsenen Patienten: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen bei erwachsenen Patienten: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.

Erhaltungstherapie

Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).

Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.

Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.

Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m² Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m² Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m² und Cyclophosphamid 250 mg/m² werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteiligung schliessen lassen:

Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.

Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.

Rheumatoide Arthritis

Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.

Erste Infusion:

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.

Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.

Alternative Verabreichung von darauffolgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:

Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g MabThera auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf MabThera, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.

In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.

Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).

Die Behandlung mit MabThera sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.

Liegt der letzte Behandlungszyklus mit MabThera ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.

Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit MabThera die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.

Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA) bei Erwachsenen

Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Induktion einer Remission bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht. Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen

Nach Induktion einer Remission mit MabThera darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera eingeleitet werden.

Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit MabThera innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.

Eine allfällige Kortikosteroidbegleittherapie sollte nach klinischem Ermessen ausgeschlichen werden.

MabThera ist in zwei intravenösen Infusionen zu je 500 mg im Abstand von zwei Wochen zu verabreichen, gefolgt von je einer intravenösen Infusion von 500 mg nach 6, 12 und 18 Monaten und danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung.

Pemphigus vulgaris (PV) beim Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.

Bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Behandlung mit MabThera, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PCP) gemäss lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.

Erhaltungstherapie

Eine intravenöse Erhaltungsinfusion von 500 mg ist nach 12 und 18 Monaten sowie danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung zu verabreichen. Die Gabe von Kortikosteroiden ist gemäss den lokalen Richtlinien und nach ärztlich-klinischem Ermessen auszuschleichen.

Behandlung von Rückfällen

Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.

Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Non-Hodgkin-Lymphom

Prämedikation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

MabThera sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit MabThera angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte MabThera in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von MabThera beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von MabThera erforderlich.

Tabelle 1: Dosierung von MabThera bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit MabThera

Erste Infusion:

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.

Weitere Infusionen:

Nachfolgende Dosen von MabThera können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)

Die klinischen Daten für Kinder und Jugendliche mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sind limitiert. Für Kinder unter 6 Jahren liegen keine klinischen Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder zwischen 2 und 6 Jahren basieren auf simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem PK/PD-Modell.

Prämedikation

Vor der ersten i.v.-Infusion von MabThera wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.

Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Induktion einer Remission

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.

MabThera sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit» «Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV).

Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle Indikationen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Infusionsreaktionen

Die Behandlung mit MabThera kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.

Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.

Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.

Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.

Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.

Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.

Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.

Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sowie Pemphigus vulgaris waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz

Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 10⁹/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Vor der Therapie mit MabThera sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit MabThera eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit MabThera alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit MabThera vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.

Patienten, die entweder mit MabThera und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit MabThera vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).

Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Infektionen

Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis B-Infektionen

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen

Tumorlysesyndrom

MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm³] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm³ beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.

Pädiatrische Patienten

Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).

Non-Hodgkin Lymphom bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre

Bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre, welche eine Behandlung mit Rituximab erhielten (n=6), wurden drei Sepsis Grad 4 und ein Grad 4 Steven-Johnson-Syndrom erfasst. Zudem hatten alle 6 Patienten ein schwerwiegendes Ereignis, darunter eine Sepsis, ein Steven-Johnson-Syndrom und ein Tumorlysesyndrom.

Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis und Pemphigus vulgaris

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis und dem Pemphigus vulgaris wurden nicht untersucht. Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. MabThera sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 52,6 mg Natrium je 10 ml Durchstechflasche und 263,2 mg Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 2,63% bzw. 13,16% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von MabThera und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit MabThera sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 6 Monate nach der Behandlung mit MabThera nicht stillen. Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Muttermilch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4%). In zwei Follow-up-Fällen bei Säuglingen, die gestillt wurden während der Rituximab-Behandlung der Mutter, wurde bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung beschrieben.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit NHL und CLL

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

·IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

·Infektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

·Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2300 erwachsenen und 309 pädiatrischen Patienten, in welchen MabThera als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter «nicht bekannt» gelistet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, ⁺Bronchitis.

Häufig: Sepsis, ⁺Pneumonie, ⁺febrile Infektion, ⁺Herpes zoster, ⁺Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, ⁺akute Bronchitis, ⁺Sinusitis, Hepatitis B¹.

Selten: Schwerwiegende Virusinfektion² einschliesslich Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, Hepatitis C und fulminante Hepatitis, Pneumocystis jirovecii.

Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: neutropenische Infektion*, Harnwegsinfektionen*.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, ⁺febrile Neutropenie, ⁺Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, ⁺Panzytopenie, ⁺Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel³.

Nicht bekannt: Späte Neutropenie³, Hämatotoxizität*.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen⁴, Angioödem, Abfall IgG Spiegel.

Häufig: Überempfindlichkeit.

Selten: Anaphylaxie.

Sehr selten: Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom⁴, Serumkrankheit.

Nicht bekannt: Infusionsbedingte akute reversible Thrombozytopenie⁴.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres Ödem, Gesichtsödem, erhöhte LDH Werte, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle.

Gelegentlich: Störung der Geschmacksempfindung.

Sehr selten: Periphere Neuropathie, Gesichtsnervenlähmung⁵.

Nicht bekannt: Kraniale Neuropathie, sensorische Störungen, Verlust anderer Sinne⁵.

Augenerkrankungen

Häufig: Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis.

Sehr selten: Schwerer Sehverlust⁵.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: Gehörverlust⁵.

Herzerkrankungen

Häufig: ⁺Myokardinfarkt^{4, 6}, Arrhythmie, ⁺Vorhofflimmern, Tachykardie, ⁺Herzerkrankung.

Gelegentlich: ⁺linksventrikuläres Versagen, ⁺supraventrikuläre Tachykardie, ⁺ventrikuläre Tachykardie, ⁺Angina, ⁺Myokardischämie, Bradykardie.

Selten: Schwere Herzerkrankungen^{4, 6}.

Sehr selten: Herzinsuffizienz^{4, 6}.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Sehr selten: Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastische Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmus⁴, Atemwegserkrankung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie.

Selten: Lungenödem, Interstitielle Lungenerkrankung⁷.

Sehr selten: Respiratorische Insuffizienz⁴.

Nicht bekannt: Lungeninfiltrate.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Sehr selten: Magen-Darm-Perforation oder Obstruktion⁷.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, ⁺Alopezie.

Häufig: Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiss, ⁺Hauterkrankungen.

Sehr selten: Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) ⁷.

Nicht bekannt: Pyoderma gangraenosum.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenversagen (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom)⁴.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen.

Häufig: Tumorschmerzen, Zittern, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungserscheinungen, ⁺Fatigue, ⁺Frösteln, ⁺Multiorganversagen⁴, peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit «+» gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.

¹ einschliesslich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL

² Siehe auch unten, Abschnitt «Infektionen»

³ Siehe auch unten, Abschnitt «Hämatologische Nebenwirkungen»

⁴ Siehe auch unten, Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen». Seltene Todesfälle wurden berichtet

⁵ Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der MabThera Therapie auf

⁶ Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden

⁷ Einschliesslich Todesfällen

* unerwünschte Ereignisse

Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf.

Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschliesslich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis B Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten ausserhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit MabThera wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x10⁹/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x10⁹/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschliesslich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschliesslich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschliesslich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC).

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Erkrankungen

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP-Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Gruppe während des 2 jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (≥65 Jahre):

Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Erneute Behandlung

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulation – MabThera Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre).

Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten MabThera und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von MabThera zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Langzeitnachbeobachtung bei Erwachsenen:

In einer Studie zur Langzeitnachbeobachtung der Sicherheit erhielten 97 erwachsene Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis entsprechend der üblichen Praxis und nach Ermessen ihres jeweiligen Arztes bzw. ihrer jeweiligen Ärztin bis zu 4 Jahre lang eine Behandlung mit MabThera (Mittelwert 8 Infusionen [Bereich 1-28]). Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem gut beschriebenen Sicherheitsprofil von MabThera bei RA und Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangitis überein, und es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.

Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.

Nicht bekannt: Schwerwiegende Virusinfektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).

Unter der Behandlung mit MabThera wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von MabThera auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.

Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren MabThera-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: IRRs (12,1%).

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie (IgM, IgG und/oder IgA im unteren Normbereich).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).

Häufig: Depression, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).

Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).

Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).

Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Selten: Juckreiz.

Nicht bekannt: toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).

Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).

Allgemeines

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschliesslich GPA oder MPA, überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten

Infusionsbedingte Reaktionen

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von MabThera ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit MabThera behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.

Infektionen

In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.

Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

Malignome

In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurden keine Malignome bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten berichtet.

Hypogammaglobulinämie

Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) beobachtet.

Bei mit MabThera behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämien festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.

Immunogenität

Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff von MabThera (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.

Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vorhandenseins von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit in klinischen Prüfungen mit pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA.

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Pemphigus vulgaris beim Erwachsenen

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen (RA, GPA/MPA) überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥ 5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥ 2 % zwischen der mit MabThera behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit MabThera behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Pemphigus vulgaris

Infusionsbedingte Reaktionen

In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.

In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit MabThera führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.

Infektionen

In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit MabThera behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit MabThera traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).

In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit MabThera Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit MabThera traten schwerwiegende Infektionen auf.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

Laborwertveränderungen

In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit MabThera nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.

In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegel beobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Es wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) sowie Fälle einer Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion berichtet. Andere schwerwiegende Virusinfektionen, von denen einige tödlich verliefen, wurden bei Patienten berichtet, die mit MabThera behandelt wurden.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.

Bei Patienten mit RA sowie mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Immunogenität

In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit MabThera behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV ist unklar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.

Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 dieser Fälle wurde kein unerwünschtes Ereignis berichtet, in 2 Fällen wurden unerwünschte Ereignisse berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

Behandlung

Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FA01

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.

Pharmakodynamik

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von MabThera auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.

Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.

Insgesamt 23 von 99 (23%) mit MabThera behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit MabThera behandelt werden, ist unklar.

Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten

Monotherapie

In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m² MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI_95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.

Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber MabThera.

Kombination mit CVP

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).

Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten

In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit MabThera (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.

Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung durchgeführt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 4).

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 4).

Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera im Hinblick auf PFS und EFS, (Tabelle 4).

Tabelle 4: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der MabThera Erhaltungstherapie gegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)

* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten.

NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht.

In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera übereinstimmend bestätigt werden.

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten

In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit MabThera plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit MabThera (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in der Dosis von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.

Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben

Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe MabThera 42,2 Monate, gegenüber 14,3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit MabThera im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit MabThera, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).

Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 6). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).

Tabelle 6: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR: nicht erreicht; ^a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 1,4 mg/m² bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m²/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m² plus CHOP (R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.

Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76,2% und in der CHOP-Gruppe 62,4% (p= 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.

In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0,83 bzw. 0,95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten

In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m² Fludarabin, 250 mg/m² Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m² verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m².

In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 Monate und in der FC Gruppe 32,5 Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).

Die Gesamtansprechrate betrug 86,1% vs. 72,7%, das komplette Ansprechen (CR) 36,0% vs. 17,2% (p <0,0001).

In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC Gruppe und 20,6 Monate in der FC Gruppe (p= 0,0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51,9 Monate.

Die Gesamtansprechrate betrug 69,9% vs. 58,0%, das komplette Ansprechen (CR) 24,3% vs. 13,0% (p <0,0007).

CD20-positive DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten

Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit MabThera wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert («B-hoch»), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.

Insgesamt wurden 328 randomisierte Patienten in zwei Behandlungsarmen – LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie plus MabThera) – in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen, wobei ein Patient im Alter unter 3 Jahren MabThera in Kombination mit LMB-Chemotherapie erhielt.

Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit MabThera), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).

Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit MabThera wechseln.

Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für MabThera zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für MabThera plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.

Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87,3 % (95% KI: 81,2 %, 91,6 %) bzw. 95,1 % (95% KI: 90,5 %, 97,5 %) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0,36 [95% KI: 0,16–0,81]).

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.

Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.

Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit MabThera gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.

Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1'000 mg und 2x 500 mg). MabThera wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.

Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von MabThera als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.

Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).

Auswirkung auf die Krankheitsaktivität

In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 7). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl)).

Tabelle 7: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

³ p≤0,0001; ⁴ p≤0,001; ⁵ p <0,05

RF = Rheumafaktor

In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von MabThera in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).

Bei den mit MabThera behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter MabThera erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 8).

Tabelle 8: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet

RF = Rheumafaktor

Radiographisch ermitteltes Ansprechen

In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe MabThera + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 9).

Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2x 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.

Tabelle 9: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Auswirkung auf die Lebensqualität

Die mit MabThera behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 10 und 11) an. Bei den mit MabThera behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.

Tabelle 10: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen

Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,

-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert

Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,

-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert

Tabelle 11: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

¹ Methotrexat

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter MabThera grösser als unter Methotrexat allein.

Laborwerte

Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.

In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit MabThera und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.

Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit MabThera ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).

Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 Wochen stabil.

Die Auswirkung von MabThera auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von MabThera auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit MabThera – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter MabThera im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.

Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit MabThera. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die MabThera naïv waren (n=306), und solche, die bereits eine Behandlung mit MabThera erhalten hatten (n = 45).

Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2 x 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).

Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).

Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei erwachsenen Patienten

Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder MabThera (375 mg/m²), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 12). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.

Tabelle 12: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der MabThera-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der MabThera-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei pädiatrischen Patienten

Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).

Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von MabThera mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von MabThera in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von MabThera erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.

Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.

Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).

Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:

In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.

Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.

Anschlussbehandlung

Die Anschlussbehandlung wurde in der Studie nicht spezifisch definiert, sondern erfolgte nach klinischem Ermessen und nach dem Ermessen des Prüfers und ist entsprechend heterogen.

Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18

Pemphigus vulgaris des Erwachsenen

PV-Studie 1 (Studie ML22196)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.

Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der Mabthera-Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der MabThera -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.

Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit MabThera und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der MabThera-Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg MabThera an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg MabThera erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg MabThera wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der MabThera-Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg MabThera in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.

Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥ 2 Monate).

Ergebnisse der PV-Studie 1

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von MabThera und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥ 2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)

PV-Studie 2 (Studie WA29330)

In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).

135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit MabThera 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.

Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von MabThera im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.

Ergebnisse der PV-Studie 2

Die Studie zeigte die Überlegenheit von MabThera gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).

Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)

Pharmakokinetik

Absorption

MabThera wird intravenös verabreicht.

Distribution

Der mittlere C_max-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m² war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von MabThera in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (C_max) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).

Metabolismus

Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Pädiatrische Patienten

Die PK-Charakteristika von MabThera bei pädiatrischen Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Leberfunktionsstörungen/Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Genotoxizität/Kanzerogenität

Genotoxizität und Kanzerogenität von MabThera wurden nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht. Rituximab wurde in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zwischen MabThera und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

MabThera darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2-8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤30°C. Die zubereitete Infusionslösung von MabThera in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

MabThera ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

Für die Zubereitung von MabThera sind sterile Nadeln und Spritzen zu verwenden. Die erforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54378 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 2 [A]

Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2023.