AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Sondelbay^®

Composizione

Principi attivi

Teriparatide ADNr (rhPTH[1-34]), prodotto in E. coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante, è identico alla sequenza con aminoacido 34 N-terminale dell’ormone paratiroideo umano endogeno.

1 ml contiene 250 µg di teriparatide.

Sostanze ausiliarie

Acido acetico glaciale (E260), Sodio acetato (E262), Mannitolo (E241), Metacresolo, Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH, E507), Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH, E524) e Acqua per preparazioni iniettabili.

1 ml contiene 0,1 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in un iniettore preriempito per iniezione sottocutanea. Soluzione incolore, limpida.

Un iniettore preriempito da 2,4 ml contiene 600 µg di teriparatide (corrispondenti a 250 µg per ml).

L'iniettore preriempito è destinato a un trattamento di 28 giorni. Ciascuna dose da 80 µl contiene 20 µg di teriparatide.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Sondelbay trova indicazione nel trattamento di donne in post-menopausa con osteoporosi manifesta e con elevato rischio di fratture. Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi è stata dimostrata una riduzione significativa dell’incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali.

Sondelbay è indicato negli uomini con osteoporosi primaria o ipogonadica con elevato rischio di fratture. Negli uomini con osteoporosi primaria o ipogonadica Sondelbay aumenta la densità minerale ossea.

Trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi negli adulti con elevato rischio di fratture.

Posologia/impiego

L’impiego è consentito soltanto ai medici con esperienza specifica nel trattamento dell’osteoporosi.

La dose raccomandata di Sondelbay è di 20 µg al giorno, somministrati sotto forma di iniezione sottocutanea giornaliera nella coscia o nell’addome.

L’efficacia e la sicurezza non sono dimostrate in caso di trattamento di oltre 24 mesi. Pertanto, si raccomanda un trattamento della durata massima di 24 mesi.

Ai pazienti che assumono poco calcio e vitamina D con gli alimenti, si consiglia un’assunzione supplementare di queste sostanze.

Non sussistono esperienze nell’associazione di Sondelbay con terapie anti-riassorbitive dell’osteoporosi (ad es. con bisfosfonati).

Dopo la conclusione della terapia con teriparatide possono essere impiegate nei pazienti altre terapie dell’osteoporosi.

I pazienti devono essere istruiti a seguire le corrette tecniche d’iniezione. Le istruzioni per l'uso dell'iniettore preriempito sono comprese nel foglietto illustrativo.

La sicurezza e l’efficacia di teriparatide nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Sondelbay non deve essere somministrato a bambini o adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) né a giovani adulti con epifisi non saldate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Controindicazioni

Sondelbay non deve essere usato in caso di

·pazienti con ipersensibilità a teriparatide o ad una delle sostanze ausiliarie;

·ipercalcemia preesistente (a causa del rischio di aggravamento dell’ipercalcemia);

·grave disturbo della funzionalità renale;

·gravidanza, allattamento.

Sondelbay è controindicato anche in caso di

·pazienti con altre osteopatie metaboliche, ad eccezione dell’osteoporosi primaria (incluso l’iperparatiroidismo e la malattia di Paget) e di pazienti che presentano un aumento della fosfatasi alcalina di origine non nota;

·precedente terapia radiante dello scheletro; precedente terapia radiante con sorgente di radiazione esterna o impiantata, con parti scheletriche nel campo di irradiazione;

·bambini e adolescenti: Teriparatide non è stata studiata nei bambini. Sondelbay non deve essere usato nei bambini e nei giovani adulti con epifisi non ancora saldate;

·pazienti con metastasi ossee pregresse o attuali o con tumori ossei maligni.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei ratti si è verificato, in relazione con la dose e con la durata del trattamento, un aumento dell’incidenza di osteosarcomi (tumori ossei maligni) (cfr. «Dati preclinici»).

Fino alla disponibilità di ulteriori dati, la durata di trattamento raccomandata di 24 mesi non deve essere superata.

La terapia della durata di 24 mesi con teriparatide non deve essere ripetuta.

I seguenti gruppi di pazienti presentano un rischio aumentato di sviluppare osteosarcomi e quindi devono essere esclusi dal trattamento con teriparatide (cfr. «Controindicazioni»):

·pazienti con malattia di Paget o con un aumento della fosfatasi alcalina di origine non nota;

·bambini e adolescenti;

·pazienti con anamnesi di terapia radiante dello scheletro.

Ipercalcemia

Teriparatide non è stata studiata nei pazienti con ipercalcemia preesistente. Questi pazienti devono essere esclusi da una terapia con teriparatide, poiché l’ipercalcemia potrebbe aggravarsi. Nei pazienti normocalcemici, dopo l’iniezione è stato osservato un lieve aumento transitorio dei livelli di calcio nel siero. I livelli di calcio nel siero hanno raggiunto il livello massimo dopo 4-6 ore e 16-24 ore dopo ogni somministrazione di teriparatide sono tornati al livello iniziale. Un controllo periodico dei livelli di calcio durante la terapia non è necessario.

Urolitiasi

Teriparatide non è stata studiata nei pazienti con urolitiasi in atto. Nei pazienti con urolitiasi in atto o di recente comparsa, teriparatide va usata con prudenza poiché esiste la possibilità di un aggravamento di questa condizione.

Ipotensione

Durante brevi studi clinici con teriparatide sono stati osservati casi isolati di ipotensione ortostatica transitoria. Questi eventi sono iniziati tipicamente entro 4 ore dalla somministrazione e sono regrediti spontaneamente dopo pochi minuti o, al più tardi, dopo poche ore. Quando si è manifestata un’ipotensione ortostatica transitoria, essa si è verificata durante le prime somministrazioni, si è osservato un miglioramento con il clinostatismo transitorio e non si è ripetuta durante la prosecuzione della terapia.

Esami di laboratorio

Livelli sierici del calcio

Teriparatide aumenta transitoriamente il livello del calcio nel siero, il massimo effetto si osserva circa 4-6 ore dopo la somministrazione della dose. Circa 16 ore dopo la somministrazione, il livello del calcio nel siero torna generalmente (quasi) al valore iniziale. Bisogna sempre tenere in considerazione questi effetti, poiché le concentrazioni del calcio nel siero che si osservano entro le 16 ore dalla somministrazione della dose possono rispecchiare l’effetto farmacologico di teriparatide. Durante gli studi clinici con teriparatide non è stata osservata un’ipercalcemia persistente. Nel caso in cui si dovesse riscontrare un’ipercalcemia persistente è consigliabile interrompere il trattamento con teriparatide fino a ulteriori accertamenti sulle cause dell’ipercalcemia.

Non è consigliato trattare con teriparatide i pazienti affetti da un disturbo ipercalcemico noto, come ad esempio un iperparatiroidismo primario (cfr. «Controindicazioni»).

Livelli urinari del calcio

Teriparatide determina un aumento dell’escrezione del calcio con le urine; tuttavia, negli studi clinici la frequenza di ipercalciuria è risultata simile nei pazienti trattati con teriparatide e in quelli trattati con placebo (cfr. «Farmacologia clinica, farmacodinamica nell’uomo»).

Funzionalità renale

Durante gli studi clinici non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti sulla funzionalità renale. Sono stati rilevati: clearance della creatinina, azoto ureico (BUN), creatinina ed elettroliti nel siero, peso specifico e pH delle urine, sedimento urinario. Non sono stati svolti studi di lunga durata in pazienti con grave insufficienza renale, in pazienti in trattamento dialitico acuto o cronico e neppure in pazienti con trapianto renale funzionante.

È richiesta prudenza nei pazienti con compromissione moderata della funzione renale.

Livelli di acido urico nel siero

Teriparatide determina un aumento delle concentrazioni di acido urico nel siero. Negli studi clinici, il 2,8% dei pazienti trattati con teriparatide ha presentato concentrazioni sieriche di acido urico sopra il limite superiore della norma, contro lo 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, l’iperuricemia non ha determinato un aumento di gotta, artralgia o urolitiasi.

In caso di passaggio a un’altra forma di somministrazione e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Negli studi farmacodinamici teriparatide è stata esaminata in riferimento alle interazioni con idroclorotiazide, furosemide, atenololo nonché con le forme a rilascio ritardato di diltiazem, nifedipina, felodipina e nisoldipina. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

In uno studio condotto su 15 volontari sani, che hanno ricevuto quotidianamente digoxina fino allo stato stazionario, una singola dose di teriparatide non ha modificato l’effetto cardiaco della digoxina. Tuttavia, casi sporadici hanno evidenziato che l’ipercalcemia può predisporre i pazienti alla tossicità digitalica. Nei pazienti digitalizzati, teriparatide deve essere usata con prudenza, poiché determina un aumento transitorio del livello del calcio nel siero.

La somministrazione concomitante di raloxifene oppure una terapia ormonale sostitutiva concomitante non ha modificato né l’azione di teriparatide sui livelli sierici e urinari del calcio, né gli effetti collaterali clinici.

Non sussistono esperienze nell’associazione di teriparatide con altre terapie anti-riassorbitive dell’osteoporosi (ad es. bisfosfonati).

Gravidanza, allattamento

Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l’uomo non è ancora noto. Non è noto se teriparatide passi nel latte materno. Teriparatide non deve essere impiegata durante l’allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Tuttavia, in singoli pazienti è stata osservata ipotensione ortostatica transitoria o vertigine. Questi pazienti devono evitare di guidare un veicolo o di utilizzare macchine fino a quando questi sintomi non saranno scomparsi.

Effetti indesiderati

Nella tabella 1 sono riportati gli eventi indesiderati che si sono manifestati nei 2 studi clinici di fase III, controllati con placebo, in uomini e in donne in post-menopausa, con una frequenza pari o superiore al 2,0% nei gruppi trattati con teriparatide e in più pazienti trattati con teriparatide che nei pazienti trattati con placebo, senza attribuzione di una causalità.

Tabella 1

La tabella 2 mostra la comparsa di eventi indesiderati rari (> 0/1%, < 1%), che si sono presentati nei 2 importanti studi clinici sull’osteoporosi in donne e uomini con maggiore frequenza nei pazienti trattati con teriparatide rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gli eventi indesiderati sono riportati senza l’attribuzione di una causalità.

Tabella 2

Teriparatide può determinare un lieve aumento transitorio del livello sierico del calcio. Il prelievo di campioni di sangue da un paziente deve essere effettuato non prima di 16 ore dall’ultima iniezione di teriparatide.

Teriparatide può causare un lieve aumento dell’escrezione urinaria del calcio; negli studi clinici l’incidenza di ipercalciura, tuttavia, non si è distinta da quella di pazienti trattati con placebo (cfr. «Precauzioni»).

Immunogenicità: in un ampio studio clinico sono stati dimostrati, nel 2,8% delle donne trattate con teriparatide, anticorpi che hanno presentato una reazione crociata con teriparatide. Generalmente, gli anticorpi sono stati dimostrati per la prima volta dopo un trattamento di 12 mesi, e sono diminuiti dopo la sospensione della terapia. Non sono stati riscontrati segni di reazioni di ipersensibilità, di reazioni allergiche, di effetti sul calcio nel siero o di effetti sulla risposta della densità minerale ossea.

La seguente tabella di eventi indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee pervenute dopo l’introduzione sul mercato.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Durante gli studi clinici non sono stati riferiti casi di sovradosaggio. In dosi singole fino a 100 µg teriparatide è stata tollerata in sicurezza. In uno studio clinico sono state tollerate in sicurezza dosi giornaliere di 60 µg per 6 settimane. Gli effetti di un sovradosaggio potrebbero consistere in ipercalcemia a comparsa ritardata o nel rischio di ipotensione ortostatica. Possono altresì manifestarsi nausea, vomito, vertigini e cefalea.

Esperienze di sovradosaggio da segnalazioni spontanee dopo la l’introduzione sul mercato

Sin dall’introduzione sul mercato sono disponibili segnalazioni spontanee di errori di dosaggio, con somministrazione dell’intero contenuto (fino a 800 µg) dell'iniettore preriempito contenente teriparatide in un’unica dose. Gli eventi transitori comprendevano nausea, debolezza/letargia e ipotensione. In alcuni casi in seguito al sovradosaggio non si sono manifestati eventi indesiderati. Non sono stati riportati decessi correlati a un sovradosaggio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per teriparatide. Il trattamento di un presunto sovradosaggio deve comprendere la sospensione temporanea di teriparatide, il controllo dei livelli del calcio nel siero e provvedimenti di sostegno appropriati quali ad esempio l’idratazione.

Proprietà/effetti

Codice ATC

H05AA02

Gruppo farmacoterapeutico: omeostasi del calcio.

Sondelbay è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d’azione

Il paratormone (PTH) endogeno, formato da 84 aminoacidi, rappresenta il regolatore principale del metabolismo del calcio e dei fosfati nelle ossa e nei reni. L’azione fisiologica del PTH comprende la stimolazione dell’osteogenesi tramite azione diretta sulle cellule formatrici delle ossa (osteoblasti); indirettamente invece determina un aumento dell’assorbimento intestinale del calcio, un aumento del riassorbimento del calcio a livello del tubulo e un aumento dell’escrezione renale del fosfato. L’azione biologica del PTH viene mediata tramite il legame a recettori specifici per il PTH sulla superficie cellulare. Teriparatide (rhPTH[1-34]) è il frammento attivo (1-34) del PTH umano endogeno, prodotto tramite tecnologia del DNA ricombinante. Teriparatide si lega a questi recettori con la stessa affinità del PTH e svolge un’azione analoga a quella del PTH su ossa e reni. Come per il PTH endogeno, neppure per teriparatide si prevede che possa verificarsi un accumulo nelle ossa o in altri tessuti.

Farmacodinamica

Teriparatide è un medicamento ricostituente per le ossa per il trattamento dell’osteoporosi. L’effetto di teriparatide sulle ossa dipende dal tipo di esposizione sistemica. La singola somministrazione giornaliera di teriparatide aumenta l’apposizione di nuovo tessuto osseo sulle superfici ossee trabecolari e corticali (sull’endostio e sul periostio) tramite una maggiore stimolazione dell’attività osteoblastica rispetto all’attività osteoclastica. Al contrario, l’eccesso continuo di PTH endogeno può essere nocivo per lo scheletro, perché il riassorbimento delle ossa può risultarne maggiormente stimolato rispetto alla loro ricostruzione.

Efficacia clinica

Il programma clinico comprendeva studi su uomini e su donne in post-menopausa affetti da osteoporosi. Le donne sono state trattate fino a 24 mesi, per poter valutare l’effetto sulle fratture vertebrali. Gli uomini sono stati trattati fino a 14 mesi, per poter valutare l’effetto sulla densità minerale ossea. Delle donne e degli uomini che avevano partecipato a studi sul trattamento con teriparatide, 1930 persone sono state seguite sistematicamente per 18 mesi in uno studio di follow-up dopo il termine del trattamento.

Trattamento delle donne in post-menopausa con osteoporosi

Nello studio di registrazione sono state incluse 1637 donne in post-menopausa (età media: 69,5 anni). All’inizio del trattamento, il 90% delle pazienti presentava una o più fratture vertebrali. Tutte le pazienti hanno ricevuto 1000 mg di calcio al giorno e almeno 400 UI di vitamina D. I risultati del trattamento con teriparatide, della durata massima di 24 mesi (in media 19 mesi), hanno mostrato un’efficacia significativa nella prevenzione delle fratture.

Efficacia sulle fratture vertebrali:

In confronto con placebo, teriparatide somministrata per un periodo mediano di 19 mesi ha ridotto significativamente il rischio e la gravità di nuove fratture vertebrali nelle donne in post-menopausa con osteoporosi. Teriparatide ha ridotto del 65% l’incidenza di una o più nuove fratture vertebrali e del 77% l’incidenza di fratture multiple (tabella 3). Per prevenire una o più fratture vertebrali, 11 donne devono essere trattate per un periodo medio di 19 mesi.

Efficacia sulle fratture non vertebrali:

Teriparatide ha ridotto significativamente, circa del 53%, l’incidenza complessiva delle fratture non vertebrali da osteoporosi, incluse quelle del polso, delle coste, della caviglia, dell’omero, dell’anca, del piede, del bacino e di altre ossa.

Effetti sulla densità minerale ossea:

Teriparatide ha aumentato rapidamente la densità minerale ossea delle vertebre lombari. Già dopo 3 mesi è stato osservato un aumento significativo che è proseguito durante l’intero periodo di trattamento. Dopo una durata media del trattamento di 19 mesi, la densità minerale ossea, in confronto con il placebo, è aumentata del 9% nelle vertebre lombari e del 4% nell’anca (p < 0,001). L’efficacia di teriparatide è risultata indipendente dall’età, dal tasso basale del metabolismo osseo e dalla densità minerale ossea all’inizio del trattamento.

Efficacia sul dolore alla schiena:

Teriparatide riduce significativamente l’incidenza e la gravita dei dolori alla schiena. Nelle donne con osteoporosi post-menopausale, in confronto con il placebo, si è verificata una riduzione significativa (p = 0,017) del 26% delle segnalazioni spontanee di dolori alla schiena di nuova comparsa o aggravati.

Effetto sulla perdita di altezza corporea:

Delle 86 donne in post-menopausa che hanno subito fratture vertebrali, le donne trattate con teriparatide hanno perso significativamente meno altezza corporea rispetto alle donne trattate con placebo (p = 0,001).

Istologia ossea:

L’azione di teriparatide sull’istologia ossea è stata esaminata tramite biopsia della cresta iliaca in 61 donne in post-menopausa che erano state trattate fino a 24 mesi con placebo oppure con 20 o 40 µg di teriparatide al giorno. L’aumento della densità minerale ossea e la resistenza alle fratture raggiunti con teriparatide avvengono senza segni di tossicità cellulare o di effetti negativi sull’architettura ossea o sulla mineralizzazione. Questi risultati di campioni ossei umani corrispondono a quelli riscontrati durante studi preclinici in primati.

Efficacia sulle fratture dopo la conclusione del trattamento:

Dopo il termine del trattamento con teriparatide, 1262 donne in post-menopausa dello studio di registrazione sono state incluse in uno studio di follow-up post-terapeutico. Entro 18 mesi circa il 50% delle donne di ciascun braccio di trattamento precedente ha iniziato una terapia omologata dell’osteoporosi in base al parere del proprio medico (senza teriparatide). A tutte le donne sono stati somministrati quotidianamente 1000 mg di calcio e almeno 400 UI di vitamina D.

Durante 18 mesi in media dopo la conclusione del trattamento con teriparatide, nelle donne trattate in precedenza con teriparatide, rispetto a quelle trattate con placebo, si è verificata una riduzione significativa del 40% del rischio relativo di nuove fratture vertebrali. Questa riduzione del rischio relativo è risultata simile nelle donne con o senza trattamento dell’osteoporosi (41% ovvero 37%). Durante l’intero periodo di osservazione, nelle donne precedentemente trattate con teriparatide, rispetto a quelle trattate con placebo, si è verificata una riduzione del rischio di fratture non vertebrali dovute a osteoporosi del 42%.

I dati di questi studi confermano che, indipendentemente dal trattamento successivo, è risultato ridotto il rischio di fratture nelle donne precedentemente trattate con teriparatide.

In uno studio in aperto, 503 donne in post-menopausa con grave osteoporosi e una frattura osteoporotica comparsa nei precedenti 3 anni (l’83% aveva prima ricevuto una terapia dell’osteoporosi) hanno ricevuto teriparatide per un periodo massimo di 24 mesi. Dopo 24 mesi, la densità minerale ossea della colonna lombare era aumentata in media del 10,5%, quella dell’anca in totale del 2,6% e quella del collo femorale del 3,9%. Dal 18^o al 24^o mese l’aumento medio della densità minerale ossea della colonna lombare è stata dell’1,4%, quella dell’anca in totale dell’1,2% e quella del collo femorale dell’1,6%.

L’osteoporosi negli uomini

L’efficacia della somministrazione quotidiana di teriparatide è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, in 437 uomini. Questi uomini presentavano un’osteoporosi idiopatica oppure un’osteoporosi da ipogonadismo primario. Tutti i pazienti hanno ricevuto 1000 mg di calcio e almeno 400 UI di vitamina D al giorno, il trattamento ha avuto una durata massima di 14 mesi.

In questo studio, negli uomini, teriparatide ha portato a un rapido aumento della densità minerale ossea delle vertebre lombari. Questo aumento è stato precoce e significativo dopo soli 3 mesi ed è proseguito durante l’intera durata del trattamento. Dopo una durata media del trattamento di 11 mesi, rispetto al placebo, la densità minerale ossea della colonna vertebrale è aumentata in media del 5% e quella dell’anca dell’1%. L’aumento della densità minerale ossea è risultata simile negli uomini con osteoporosi ipogonadica o idiopatica. L’efficacia di teriparatide è risultata indipendente dall’età, dal tasso basale del metabolismo osseo e dalla densità minerale ossea all’inizio del trattamento.

Tabella 3

* p < 0,001 rispetto al placebo.

** IC = intervallo di confidenza.

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi

L’efficacia di teriparatide in uomini e donne che hanno ricevuto un trattamento sistemico con glucocorticoidi di lunga durata (almeno 5 mg/giorno di prednisone o un suo equivalente per almeno 3 mesi) è stata dimostrata nella fase iniziale, della durata di 18 mesi, di uno studio in doppio cieco randomizzato di 36 mesi, con controllo attivo (alendronato 10 mg/giorno) (N = 428). Prima di iniziare lo studio, il 28% dei pazienti presentava una o più fratture vertebrali dimostrate radiologicamente. Tutti i pazienti hanno ricevuto 1000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D al giorno.

A questo studio hanno partecipato donne in post-menopausa (N = 277), donne in pre-menopausa (N = 67) e uomini (N = 83). Le donne in post-menopausa, prima di iniziare il trattamento, avevano un’età media di 61 anni, un T-score medio della densità minerale ossea della colonna lombare di -2,7 e assumevano una dose giornaliera media di 7,5 mg di prednisone equivalente. Il 34% presentava una o più fratture vertebrali dimostrate radiologicamente. Le donne in pre-menopausa avevano un’età media di 37 anni, un T-score medio della densità minerale ossea della colonna lombare di -2,5 e assumevano una dose giornaliera media di 10 mg di prednisone equivalente. Il 9% presentava una o più fratture vertebrali dimostrate radiologicamente. Gli uomini avevano un’età media di 57 anni, un T-score medio della densità minerale ossea della colonna lombare di -2,2 e assumevano una dose giornaliera media di 10 mg di prednisone equivalente. Il 24% presentava una o più fratture vertebrali dimostrate radiologicamente.

Il 69% dei pazienti ha concluso la fase iniziale di 18 mesi dello studio. Al termine della fase iniziale di 18 mesi, la densità minerale ossea della colonna lombare durante il trattamento con teriparatide è aumentata significativamente (7,2%) in confronto al trattamento con alendronato (3,4%) (p < 0,001). Con teriparatide è stato riscontrato un aumento della densità minerale ossea dell’anca in totale del 3,6%, con alendronato del 2,2% (p < 0,01); mentre la densità minerale ossea del collo femorale con teriparatide è aumentata del 3,7% e con alendronato del 2,1% (p < 0,05).

Tra il 18^o e il 24^o mese, con teriparatide la densità minerale ossea della colonna lombare è aumentata ulteriormente dell’1,7%, quella dell’anca in totale dello 0,9% e quella del collo femorale di un ulteriore 0,4%.

Un esame radiologico della colonna vertebrale, eseguito dopo 36 mesi su 169 pazienti trattati con alendronato e su 173 pazienti trattati con teriparatide ha dimostrato che in 13 pazienti trattati con alendronato (7,7%) era comparsa una nuova frattura vertebrale, rispetto a 3 pazienti trattati con teriparatide (1,7%) (p = 0.01). In 15 su 214 pazienti trattati con alendronato (7%) si è verificata una frattura non vertebrale, in confronto ai 16 su 214 pazienti trattati con teriparatide (7,5%) (p = 0,84).

Nelle donne in pre-menopausa, tra l’inizio del trattamento e l’endpoint a 18 mesi dello studio, nel gruppo trattato con teriparatide si è presentato un aumento significativamente maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare (4,2% rispetto a -1,9%; p < 0,001) e dell’anca in totale (3,8% rispetto a 0,9%; p = 0,005) che nel gruppo trattato con alendronato. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun effetto significativo sul tasso di frattura.

Farmacocinetica

Dopo iniezione sottocutanea teriparatide presenta una biodisponibilità assoluta del 95%. L’assorbimento è rapido.

Dopo iniezione sottocutanea di una dose da 20 µg, la concentrazione molare di picco di teriparatide ha superato brevemente, per 30 minuti, di 4-5 volte l’intervallo di riferimento superiore della concentrazione di PTH endogeno (65 pg/ml [7,0 pM]) e in seguito si è abbassata entro 3 ore a una concentrazione non rilevabile. L’esposizione media sistemica (PTH endogeno più teriparatide) entro un periodo di 24 ore non ha superato il limite superiore dei valori normali e si colloca al di sotto dei livelli riscontrati nei pazienti con lieve iperparatiroidismo.

Il volume di distribuzione è di circa 1,7 l/kg.

Teriparatide viene eliminata tramite clearance epatica ed extraepatica (circa 62 l/h nelle donne e 94 l/h negli uomini). Non sono stati svolti studi sul metabolismo e sull’escrezione di teriparatide, tuttavia, si presume che il metabolismo periferico del PTH si svolga prevalentemente nel fegato e nei reni.

L’eliminazione è rapida. L’emivita di teriparatide, dopo somministrazione sottocutanea, è di circa 1 ora; corrispondente al tempo occorrente per l’assorbimento dal sito di iniezione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica in correlazione con l’età (range da 31 a 85 anni). Non sono necessari adeguamenti della dose in riferimento all’età.

Sesso

L’esposizione sistemica a teriparatide negli uomini è inferiore di circa il 20-30% rispetto a quella nelle donne. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze sesso-specifiche riferibili alla sicurezza, alla tollerabilità o all’effetto farmacodinamico. Un adeguamento della dose in base al sesso non è necessario.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disfunzione renale cronica di lieve, moderata o grave entità, dopo la somministrazione di una singola dose di teriparatide, non sono state rilevate differenze clinicamente significative in riferimento alla farmacocinetica e alla sicurezza.

Tuttavia, i pazienti con funzione renale ridotta (CrCl < 30 ml/min) con teriparatide hanno mostrato un aumento dell’AUC e del t_½ e un minore aumento del calcio sierico e urinario, mentre la C_max è rimasta invariata. Studi a lungo termine sull’efficacia e sulla sicurezza non sono stati svolti su pazienti con concentrazioni sieriche della creatinina di < 177 µmol/l. Non sono stati effettuati studi su pazienti dializzati.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca stabile (New York Heart Association Class I-III e in più disfunzione cardiaca dimostrata), ai quali sono state somministrate 2 dosi singole di 20 µg di teriparatide, non sono state riscontrate modificazioni clinicamente rilevanti in riferimento a farmacocinetica, pressione arteriosa, frequenza cardiaca o ad altri parametri di sicurezza. Non è necessario un aggiustamento della dose a causa di insufficienza cardiaca da lieve a moderata. Non sono disponibili dati di pazienti con insufficienza cardiaca grave.

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con funzionalità epatica ridotta non sono state studiate. I dati preclinici indicano che teriparatide viene metabolizzata principalmente nelle cellule di Kupffer epatiche. Pertanto, è improbabile che le malattie caratterizzate da riduzione della funzione epatocitaria abbiano un effetto clinicamente significativo sull’esposizione sistemica da teriparatide (cfr. «Proprietà/effetti»).

Dati preclinici

Cancerogenicità

Nei ratti trattati pressoché per tutta la vita con iniezioni di teriparatide di 5, 30 o 75 µg/kg si è verificato un intenso aumento della formazione ossea dose-dipendente e un aumento dell’incidenza di osteosarcomi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In tutti i gruppi di dosaggio sono stati osservati sia nei ratti di sesso femminile sia in quelli di sesso maschile osteosarcomi, tumori ossei maligni rari nei ratti. Gli osteosarcomi si sono presentati nei ratti soltanto in correlazione con un intenso aumento dell’osteogenesi. Teriparatide non ha determinato un aumento dell’incidenza di qualsiasi altra neoplasia nei ratti.

Un secondo studio sulla cancerogenicità ha evidenziato che la comparsa di osteosarcomi è correlata alla dose e alla durata del trattamento. Ratti di sesso femminile con scheletro maturo, che hanno ricevuto rispettivamente per 6 o 20 mesi dosi giornaliere di teriparatide da 5 mg/kg, non hanno sviluppato osteosarcomi. Questo livello posologico senza effetti osservati (no-observed-effect-level [NOEL]) in riferimento a neoplasie ossee corrisponde a un’esposizione sistemica 3 volte maggiore di quella di 20 µg (circa 0,3 µg/kg) somministrata a donne in post-menopausa ed a uomini sulla base dell’AUC.

Nonostante l’importanza di questi risultati per l’uomo non sia nota, non sono stati osservati osteosarcomi né durante gli studi clinici né durante il periodo di osservazione successivo al trattamento. Non sono stati osservati tumori ossei neppure nelle scimmie ovariectomizzate, tenute in osservazione per i 18 mesi o per i 3 anni successivi alla conclusione della terapia. Un aumento cronico dei livelli ematici del PTH, come quello che compare clinicamente nell’iperparatiroidismo primario o secondario, non si associa a un aumento del rischio di osteosarcomi.

Studi sugli animali hanno dimostrato che l’intensa riduzione dell’afflusso di sangue al fegato riduce l’apporto di PTH nel principale sistema di degradazione e quindi anche l’escrezione del PTH (1-84). Studi in vitro hanno dimostrato che il principale sistema di degradazione è rappresentato da cellule fagocitarie di alta capacità, specifiche del fegato, situate nei capillari sinusoidali epatici. Queste cellule di Kupffer epatiche, e non gli epatociti, frammentano il PTH (1-34) e il PTH (1-84). Successivamente, i frammenti vengono eliminati dal circolo sanguigno tramite i reni.

Teratogenicità

Teriparatide non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti, nei topi o nei conigli. Con dosi superiori a 3 µg/kg, nelle coniglie gravide si è verificata mortalità embrionale ovvero fetale, riconducibile all’aumento dei valori del calcio nel sangue. Con dosi fino a 300 µg/kg teriparatide non ha determinato alcuna compromissione della fertilità di ratti di sesso maschile o femminile.

Mutagenicità

Teriparatide non si è dimostrata come genotossica in nessuno dei seguenti sistemi sperimentali: test di Ames sulla mutagenesi batterica con o senza attivazione metabolica, test sul linfoma del topo riferibile alle mutazioni delle cellule mammarie, test di aberrazione cromosomica sulle cellule ovariche del criceto cinese e test in vivo del micronucleo di topo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C. Dopo il primo utilizzo, Sondelbay può essere conservato per un massimo di 28 giorni alla temperatura sopra indicata. Altre modalità e tempi di conservazione del prodotto in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C), non congelare. Non usare il medicamento se è stato congelato. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. L'iniettore preriempito deve essere riposto in frigorifero immediatamente dopo l’uso. Riporre il tappo sull'iniettore preriempito quando non è in uso per proteggere la cartuccia da danni e dalla luce. Non conservare l'iniettore preriempito con l'ago inserito.

Sondelbay può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) fino a 3 giorni quando non può essere tenuto in frigorifero, dopodiché deve essere riposto in frigorifero e utilizzato entro 28 giorni dalla prima iniezione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sondelbay viene fornito con un iniettore preriempito. Ogni iniettore deve essere usato da un solo paziente. Per ciascuna iniezione deve essere usato un ago nuovo, sterile. Ogni confezione di Sondelbay contiene le istruzioni per l'uso che descrive in modo esauriente come utilizzare l'iniettore preriempito. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Il dispositivo può essere usato con aghi per iniettore preriempito (31G o 32G; 4 mm, 5 mm o 8 mm).

La data della prima iniezione deve essere annotata sulla scatola esterna e/o sull'iniettore preriempito di Sondelbay.

L'iniettore preriempito non deve essere utilizzato se la soluzione appare torbida, colorata o contiene particelle.

Numero dell’omologazione

68534 (Swissmedic)

Confezioni

Iniettore preriempito con 2,4 ml soluzione iniettabile: 1 [B]

Tipo e contenuto del contenitore

2,4 ml di soluzione in cartuccia (di vetro siliconato di Tipo I), con un pistone (in gomma bromobutilica), chiusura a disco (chiusure in alluminio rivestito con bromobutile), assemblati in un iniettore preriempito. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Agosto 2022