AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe “Unerwünschte Wirkungen”.

POTELIGEO 4 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Mogamulizumabum

Hilfsstoffe

Acidum citricum monohydricum, glycinum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente farblose Lösung.

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Mogamulizumab in 5 ml Konzentrat. Dies entspricht 4 mg/ml.

Mogamulizumab wird mittels DNA-Rekombinationstechnik aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

POTELIGEO ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS), die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben (siehe “Klinische Wirksamkeit”).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden und sollte nur von medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld durchgeführt werden, in dem Reanimationsgeräte zur Verfügung stehen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Mogamulizumab als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten. Die Anwendung erfolgt wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten 28-tägigen Zyklus. Anschliessend erfolgen die Infusionen alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes nachfolgenden 28-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.

POTELIGEO sollte innerhalb von 2 Tagen nach einem geplanten Termin verabreicht werden. Wird eine Dosis um mehr als 2 Tage versäumt, sollte die nächste Dosis so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollte der Dosierungsplan fortgesetzt werden, wobei die Dosen an den neu angesetzten Terminen zu verabreichen sind.

Für die erste POTELIGEO-Infusion wird eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und Antihistaminikum empfohlen. Wenn eine Infusionsreaktion auftritt, ist die Prämedikation auch bei den nachfolgenden POTELIGEO-Infusionen zu verabreichen.

Änderung der Dosis

Dermatologische Reaktionen

Bei Patienten, die Mogamulizumab erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten, von denen einige schwer und/oder schwerwiegend waren.

·Im Fall eines (arzneimittelassoziierten) Ausschlags mit Schweregrad 2 oder 3 (mässig oder schwer) muss die Behandlung mit Mogamulizumab unterbrochen werden. Der Ausschlag sollte angemessen behandelt werden, bis er sich zu Grad 1 oder weniger (leichter Schweregrad) verbessert; zu diesem Zeitpunkt kann die Mogamulizumab-Behandlung wieder aufgenommen werden.

·Bei Auftreten eines lebensbedrohlichen Hautausschlags (Grad 4) muss POTELIGEO dauerhaft abgesetzt werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

·Die Infusion von POTELIGEO sollte bei leichten bis schweren (Grad 1-3) Infusionsreaktionen vorübergehend unterbrochen werden und Symptome sollten behandelt werden. Wenn die Infusion nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen wird, sollte die Infusionsrate um mindestens 50% verringert werden. Tritt die Reaktion wiederholt auf, sollte ein Abbruch der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).

·Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (Grad 4) muss POTELIGEO dauerhaft abgesetzt werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von POTELIGEO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe “Pharmakokinetik”).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe “Pharmakokinetik”).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung empfohlen. POTELIGEO wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung geprüft (siehe “Pharmakokinetik”).

Art der Anwendung

POTELIGEO ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten verabreicht werden. Siehe obige Empfehlungen für den Fall des Auftretens von Infusionsreaktionen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe “Sonstige Hinweise”.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in “Zusammensetzung” genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dermatologische Reaktionen

Bei Patienten, die Mogamulizumab erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten, von denen einige schwer und/oder schwerwiegend waren.

Wenn Mogamulizumab an Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS verabreicht wurde, sind bei weniger als 1% der Patienten während der klinischen Studien und auch nach der Markteinführung schwerwiegende Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet worden, darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome oder Anzeichen überwacht werden, die auf SJS oder TEN hindeuten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Verabreichung von POTELIGEO unterbrochen und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden, es sei denn, dass SJS oder TEN ausgeschlossen werden können und die Hautreaktion bis auf Grad 1 oder weniger zurückgegangen ist. Bei Auftreten von SJS/TEN ist eine angemessene medizinische Therapie erforderlich. Für Hinweise zur Änderung der Dosis, siehe “Dosierung/Anwendung”.

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

Akute Infusionsreaktionen (IR) wurden bei Patienten beobachtet, die mit Mogamulizumab behandelt wurden. Die IR waren zumeist mild oder mässig ausgeprägt, es gab jedoch einige Berichte über schwere Reaktionen (Grad 3). Die IR treten zumeist während oder kurz nach der ersten Infusion auf (alle innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung), wobei die Inzidenz im Verlauf der nachfolgenden Behandlungen abnimmt.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Anwendung von Mogamulizumab sofort und dauerhaft einzustellen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten.

Wenn eine IR auftritt, sollte die Infusion unterbrochen und eine angemessene medizinische Versorgung eingeleitet werden.

Die Infusion kann nach dem Rückgang der Symptome mit geringerer Infusionsrate wieder aufgenommen werden. Für Hinweise zur Prämedikation und Änderung der Dosis, siehe “Dosierung/Anwendung”.

Infektionen

Bei Probanden mit MF oder SS, die mit Mogamulizumab behandelt wurden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektion und/oder Virusreaktivierung. Die Kombination von Mogamulizumab mit systemischen immunmodulierenden Arzneimitteln oder mit anderen zugelassenen Therapien für MF oder SS wurde nicht geprüft und wird daher nicht empfohlen, insbesondere in Anbetracht des Risikos schwerer Infektionen bei mit Mogamulizumab behandelten Patienten. Topische Steroide oder systemische Corticosteroide in niedriger Dosierung können während der Behandlung mit Mogamulizumab verwendet werden. Das Risiko einer schwerwiegenden Infektion und/oder Virusreaktivierung kann jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit systemischen Immunsuppressiva höher sein. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls umgehend behandelt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Mogamulizumab sollten die Patienten auf Hepatitis-B-Infektion getestet werden. Für Patienten mit positiven Tests auf aktuelle/frühere Hepatitis-B-Infektion wird empfohlen, einen Facharzt mit Kenntnissen in der Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, der in Bezug auf geeignete Massnahmen gegen eine Hepatitis-B-Reaktivierung beraten kann.

Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSCT) nach Mogamulizumab-Gabe

Komplikationen einschliesslich schwerer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) wurden bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS berichtet, die nach der Gabe von Mogamulizumab eine allogene HSCT erhielten.

Den Berichten zufolge besteht ein höheres Risiko für Transplantationskomplikationen, wenn Mogamulizumab innerhalb eines kurzen Zeitraums (etwa 50 Tage) vor der HSCT verabreicht wird. Die Patienten müssen engmaschig auf frühe Hinweise auf transplantationsbedingte Komplikationen beobachtet werden.

Die Sicherheit der Behandlung mit Mogamulizumab nach autologer oder allogener HSCT wurde nicht geprüft.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom (TLS) wurde bei Mogamulizumab-Patienten beobachtet. Am häufigsten wurde TLS im ersten Monat der Behandlung beobachtet. Patienten mit rasch proliferierendem Tumor und hoher Tumorlast sind von TLS bedroht. Bei den Patienten sollten Elektrolytstatus, Hydration und Nierenfunktion, insbesondere im ersten Behandlungsmonat, durch geeignete Labor- und klinische Tests engmaschig überwacht und nach bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung des TLS kann aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elektrolytabweichungen, eine antihyperurikämisch wirksame Therapie und unterstützende Massnahmen beinhalten.

Herzerkrankungen

Ein Fall von akutem Myokardinfarkt wurde in einer klinischen Studie bei einem Patienten mit MF/SS beobachtet, der Mogamulizumab erhalten hatte. In den klinischen Studien gab es bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen Berichte über Stress-Kardiomyopathie (1 Fall) und akuten Myokardinfarkt (1 Fall). Die Probanden hatten eine Krankengeschichte mit verschiedenen Risikofaktoren. Patienten mit Risikofaktoren im Zusammenhang mit Herzerkrankungen sollten überwacht werden, und es sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Grosszell-Transformation (LCT)

Es gibt nur begrenzte Daten über Patienten mit LCT.

Sonstiges

Mogamulizumab darf nicht subkutan oder intramuskulär, als schnelle intravenöse Infusion oder als intravenöser Bolus verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit POTELIGEO und nach der Behandlung mindestens 6 Monate lang eine wirksame Verhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mogamulizumab bei Schwangeren vor. Obwohl Mogamulizumab bei Tieren die Plazentaschranke passiert, ergaben tierexperimentelle Studien keine Hinweise, abgesehen von den pharmakologischen Effekten bei Feten, auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe “Präklinische Daten”). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Mogamulizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mogamulizumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass IgG-Antikörper beim Menschen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken. Daher kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte POTELIGEO bei klinischer Notwendigkeit während der Stillzeit eingesetzt werden.

Fertilität

Klinische Daten zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen liegen für Mogamulizumab nicht vor. In Tierstudien wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe “Präklinische Daten”).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mogamulizumab hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit POTELIGEO Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen auftreten können. Patienten sollten angewiesen werden nicht zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen solche unerwünschten Wirkungen auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion (30.0%) und Ausschlag (Medikamentenausschlag) (21.5%), zumeist nicht schwerwiegend, mit dem Schweregrad 1 oder 2.

Schwere Nebenwirkungen waren respiratorische Insuffizienz des Schweregrades 4 (0.9%), Nebenwirkungen des Schweregrades 5 waren Polymyositis und Sepsis (jeweils 0.4%).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie und Fieber (jeweils 1.7%), und Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Zellulitis (jeweils 1.3%).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle : Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die POTELIGEO erhalten (N=233)

^a Follikulitis, Zellulitis, Candidose, Pneumonie, Sepsis, Hautinfektion, Otitis externa, Herpes zoster, Hautinfektion mit Staphylokokken, Harnwegsinfektion, Herpes simplex und Cytomegalie-Virus

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Dermatologische Reaktionen

Bei Patienten, die POTELIGEO erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten. Die Mehrzahl der behandlungsassoziierten dermatologischen Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2 (91%).

Bei 4.3% aller Patienten trat ein Medikamentenausschlag des Schweregrades ≥3 auf. Hinsichtlich der Latenzzeit bis zum Auftreten eines Ereignisses konnte keine bestimmte Tendenz festgestellt werden: Es traten sowohl früh als auch spät einsetzende Ereignisse auf.

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

Infusionsreaktionen wurden bei 30% der mit POTELIGEO behandelten Patienten beobachtet. Die behandlungsassoziierten Infusionsreaktionen waren mehrheitlich (95%) vom Schweregrad 1 oder 2 und traten während oder kurz nach der ersten Infusion auf.

Bei 1.3% aller Patienten traten schwere (Grad 3) Reaktionen auf.

Die Inzidenz von Infusionsreaktionen war nach der ersten Infusion am höchsten (28.8% der Probanden) und ging nach zwei oder mehr Infusionen auf ≤3.8% zurück.

Die bei etwa 6% der Patienten vorgekommenen Infusionsunterbrechungen ereigneten sich zumeist (etwa 90%) während des ersten Mogamulizumab-Behandlungszyklus.

Weniger als 1% der in der Studie 0761-010 behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Infusionsreaktionen ab.

Schwerwiegende Infektionen

Wegen der, durch die Hauterkrankung gestörten Hautintegrität und der immunsuppressiven Wirkungen extrakutaner Manifestationen, besteht bei Patienten mit MF oder SS ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektion, und die Behandlung mit Mogamulizumab kann dieses Risiko erhöhen. Bei 14.6% der Patienten, die Mogamulizumab erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, Pneumonie und Hautinfektionen beobachtet. Die Latenzzeit bis zum Eintritt des Ereignisses nach der ersten Dosis variierte erheblich. Die meisten Infektionen bildeten sich zurück (89.8 %). In der klinischen Studie (0761-010) gab es 2 Berichte über respiratorische Insuffizienz mit tödlichem Ausgang bei Patienten mit schwerer Pneumonie, wobei die Ereignisse mehr als 9 Monate nach Beginn der Behandlung mit Mogamulizumab auftraten.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden nach POTELIGEO-Infusion bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie-Lymphom oder kutanem T-Zell-Lymphom ungefähr 14% der Patienten (44 von 313 auswertbaren Patienten) positiv auf therapiebedingte Anti-Mogamulizumab-Antiköper getestet. Es wurden keine Patienten mit neutralisierenden Antikörpern identifiziert.

Sicherheit nach der letzten Dosis

Von den 320 Probanden mit Mogamulizumab-Exposition in der Studie 0761-010 hatten 21 (6.6%) mindestens eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (SUAW), die innerhalb von 90 Tagen nach dem Datum der letzten Gabe des Prüfpräparates auftrat.

Dabei wurden SUAWs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, unter folgenden Systemorganklassen (SOC) erfasst: Infektionen und parasitäre Erkrankungen (7 [2.2%] Patienten), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (5 [1.6%] Patienten), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (4 [1.3%] Patienten), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (3 [0.9%] Patienten), Leber- und Gallenerkrankungen (2 [0.6%] Patienten) und Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (2 [0,6%] Patienten). Für alle übrigen SOCs wurden SUAWs bei 1 Patienten (0,3%) berichtet.

Das in den 90 Tagen nach der letzten Mogamulizumab-Dosis beobachtete Sicherheitsprofil stimmt mit dem während der Behandlung mit der Studienmedikation beobachteten überein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entsprach das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem erwachsener Patienten. Eine Ausnahme bildeten dermatologische Reaktionen (54.5%) und Infusionsreaktionen (33.3%), die bei älteren Probanden häufiger auftraten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Für Mogamulizumab liegen keine Informationen über eine Überdosierung vor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einschliesslich der Vitalfunktionen engmaschig überwacht werden (mindestens 1 Stunde lang) und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (monoklonale Antikörper)

ATC-Code

L01FX09

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Mogamulizumab ist ein defucosyliertes, humanisiertes IgG1-Kappa-Immunglobulin, das selektiv an CCR4 bindet, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor für CC-Chemokine, der am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschliesslich der Haut beteiligt ist, was zu einer Depletion der Zielzellen führt. CCR4 wird auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert, darunter auch T-Zell-Malignome wie MF und SS, bei denen eine CCR4-Expression inhärent ist.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Mogamulizumab in der Behandlung von Patienten mit Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS) wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Studie (0761-010) mit 372 erwachsenen Patienten nachgewiesen, die im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Mogamulizumab oder mit Vorinostat zugewiesen wurden. Jeder Arm umfasste 186 Patienten. Die Mogamulizumab-Infusion wurde im ersten 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 sowie an den Tagen 1 und 15 der nachfolgenden 28-tägigen Zyklen einmal wöchentlich mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Vorinostat wurde beginnend am ersten Tag der 28-tägigen Zyklen einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 400 mg oral verabreicht. Vorinostat-Patienten mit fortschreitender Erkrankung oder inakzeptablen Toxizitäten durften zur Mogamulizumab-Therapie wechseln. Zum Cutoff-Termin im Dezember 2016 hatten Patienten, die den Therapiearm gewechselt hatten, bis zu 46 Monate lang Mogamulizumab erhalten. Die Behandlung mit Mogamulizumab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Eintritt einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Ausgeschlossen aus der Studie waren Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, Metastasen des zentralen Nervensystems und Erkrankungen, die den Einsatz systemischer Corticosteroide oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel erforderten, oder Patienten mit einer behandlungsbedürftigen aktiven Infektion einschliesslich HIV, oder Hepatitis B oder C. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≥2 waren ebenfalls ausgeschlossen. Zu Studienbeginn hatten 38% eine Erkrankung im Stadium IB-II, 10% im Stadium III und 52% im Stadium IV. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Ausgangsniveau der CCR4-Expression in der Hautbiopsie in diese Studie aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), basierend auf der Beurteilung durch den Prüfer. Dabei wurde ein zusammengesetztes Kriterium für das allgemeine Ansprechen verwendet, das alle potenziell betroffenen Krankheitskompartimente (Haut, Blut, Lymphknoten und innere Organe) berücksichtigt.

Alle Patienten im Mogamulizumab- bzw. im Vorinostat-Arm hatten eine histologisch bestätigte Diagnose von Mycosis fungoides (MF) (56.5% bzw. 53.2%) oder Sézary-Syndrom (SS) (43.5% bzw. 46.8%) und hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die häufigsten vorherigen systemischen Therapien in Europa waren Bexaroten (70%), Interferon (59%), Methotrexat (49%), extrakorporale Photopherese (ECP) (31%) und Gemcitabin/Gemcitabin-Therapieregimes (28%).

Die mediane Expositionsdauer betrug für Mogamulizumab 5.6 Monate (Bereich: <1 bis 45.3 Monate). 56% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 6 Zyklen und 25% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 12 Zyklen.

Zum Zeitpunkt des Screenings betrug das mediane Alter der Patienten 64 Jahre (Bereich 25 bis 101 Jahre), 49.5% waren 65 Jahre oder älter und 58.1% waren männlich.

Die CCR4-Expression wurde retrospektiv anhand von prätherapeutisch genommenen Hautbiopsien (formalinfixiert, in Paraffin eingebettet) mittels Immunhistochemie beurteilt. Im Mogamulizumab-Arm war das prätherapeutische Expressionsniveau von CCR4 bei 75% der Patienten (N=140) verfügbar. Bei 100% der Patienten wurde CCR4 in ≥1% der Lymphozyten festgestellt und bei 96% (134/140) wurde CCR4 in ≥10% der Hautlymphozyten festgestellt.

Von den Patienten, die randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden waren, wechselten 136 Patienten (73.1%) während der Studie zu Mogamulizumab. Gründe für den Wechsel zu Mogamulizumab waren Krankheitsprogression (109 Patienten) und Therapieunverträglichkeit (27 Patienten).

Das mediane PFS betrug für den Mogamulizumab-Arm 7.7 Monate (95% KI: 5.67, 10.33) gegenüber 3.1 Monate (95% KI: 2.87, 4.07) für den Vorinostat-Arm; daraus ergibt sich eine Hazard-Ratio von 0.53 (95% KI: 0.41, 0.69), p<0.0001 (2-seitiger, stratifizierter Log-Rank-Test). Der Prozentsatz der ohne Krankheitsprogression lebenden Patienten war 6, 12, 18 und 24 Monate nach Beginn der randomisierten Behandlung bei Mogamulizumab grösser (55.3%, 38.3%, 28.0% und 14.1%) als bei Vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% und 7.2%).

Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtansprechen (ORR), ORR nach dem Crossover und die Dauer des Ansprechens (DOR).

Das Gesamtansprechen wurde als zusammengesetztes Ergebnis aus Messungen in den einzelnen Kompartimenten angegeben. Ein Ansprechen galt nur dann als bestätigt, wenn es bei zwei aufeinander folgenden Gesamtbewertungen der Erkrankung nachgewiesen werden konnte.

Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung von ORR und DOR sowie das Ansprechen nach Kompartiment. Das Ansprechen in den inneren Organen konnte aufgrund der begrenzten Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit viszeraler Beteiligung nicht beurteilt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mogamulizumab bei Patienten mit viszeraler Beteiligung ist aufgrund fehlender Daten derzeit unbestimmt.

Tabelle 2: Ansprechen im Zeitraum der randomisierten Therapiezuweisung in der Studie 0761-010 (Intention-to-treat)

Hinweis: Die Gesamt-Ansprechrate basiert auf dem zusammengesetzten Ergebnis für das allgemeine Ansprechen.

^a: Ermittlung des P-Wertes mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Adjustierung nach Erkrankungstyp, Erkrankungsstadium und Region.

KI: Konfidenzintervall; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen

Es gibt nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit geringer (<10%) CCR4-Expression in der Haut. In der Studie 0761-010 gab es 10/290 auswertbare Patienten mit CCR4-Expression <10%. Davon waren 6 randomisiert dem Mogamulizumab-Arm zugewiesen worden, und 4 waren randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden und anschliessend zu Mogamulizumab gewechselt. Bei diesen 10 Probanden mit geringer (<10%) CCR4-Expression wurden keine Fälle von bestätigtem Ansprechen beobachtet.

Bei den mit Mogamulizumab behandelten Patienten im Krankheitsstadium IB/II lag die bestätigte ORR bei 17.6% gegenüber 8.3% bei Vorinostat, und die Ansprechraten auf Kompartimentebene (Blut, Haut, Lymphknoten) waren bei ihnen höher als bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Insgesamt betrug die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens bei den mit Mogamulizumab behandelten Probanden im Krankheitsstadium IB/II 4.7 Monate, gegenüber 3.9 Monaten bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Bei den Patienten im Krankheitsstadium IB/II kann angesichts der begrenzten Anzahl von ansprechenden Probanden und der Unfertigkeit der Daten keine Aussage über die Dauer des Ansprechens getroffen werden.

Die Zeit bis zu einem Ansprechen auf Kompartimentebene betrug bei Patienten im Stadium IB/II etwa 3 Monate, was der Zeit bis zum Ansprechen in der ITT-Population insgesamt (etwa 3 Monate) entspricht. Wenn nach 3 Monaten Behandlung kein Ansprechen auf Kompartimentebene oder kein Gesamtansprechen beobachtet wird, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu pädiatrischen Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) (MF und SS sind Subtypen des CTCL) anerkannt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Mogamulizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie-Lymphom (ATL) und CTCL über einen Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg geprüft. Die Anwendung erfolgte wöchentlich oder alle 2 Wochen als Mehrfachdosen von Mogamulizumab und beinhaltete das empfohlene Therapieregime von 1.0 mg/kg (Tage 1, 8, 15 und 22 im ersten 28-tägigen Zyklus und an den Tagen 1 und 15 in den nachfolgenden 28-tägigen Zyklen). Die PK-Populationsanalyse umfasste 444 Patienten, die Mogamulizumab in sechs klinischen Studien erhielten. Die Mogamulizumab-Exposition stieg proportional mit der Dosis über den Dosisbereich von 0.1 mg/kg bis 1.0 mg/kg.

Absorption

Mogamulizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Nach der PK-Populationsanalyse betrug der geometrische Mittelwert [% Variationskoeffizient (CV%)] des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) 3.57 Liter (20.1%).

Metabolismus

Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV%]) der Clearance (CL) 12.0 ml/h (83.7%) und der geometrische Mittelwert der Eliminations-Halbwertzeit (t_1/2) 17 Tage (65.5%).

Linearität und Akkumulation

Mogamulizumab zeigt eine dosisabhängige lineare PK in einem Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg. Nach einer PK-Populationsanalyse wurden die Steady-State-Konzentrationen von Mogamulizumab nach 12 Wochen wiederholter Verabreichung unter Anwendung des empfohlenen Regimes erreicht. Die systemische Akkumulation betrug das 1.7-Fache. Bei einer Powermodell-Analyse war keine Abweichung von der Dosisproportionalität erkennbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Wirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] zwischen 60 und 89 ml/min; n=157), mässiger (CrCl zwischen 59 und 30 ml/min; n=80) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl weniger als 30 ml/min; n=2) beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Die Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [TB] kleiner oder gleich der Normobergrenze [ULN: upper limit of normal] und AST grösser als ULN, oder TB kleiner als das 1- bis 1.5-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=80) oder mit mässiger (TB grösser als das 1.5- bis 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=3) Leberfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB grösser als das 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert) wurde Mogamulizumab nicht geprüft.

Andere besondere Patientengruppen

Die Wirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Mogamulizumab wurden in PK-Populationsanalysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die CL von Mogamulizumab: Alter (Bereich: 22 bis 101 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (ausser japanisch, für Populationen anderer Ethnien sind nur begrenzte Daten verfügbar), Nierenfunktionsstörung, leichte oder mässige Leberfunktionsstörung, Krankheits-Subtyp (Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS)), Grad der CCR4-Expression oder ECOG-Status, wobei zu beachten ist, dass Patienten mit ECOG PS ≥2 von den klinischen Studien ausgeschlossen waren.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Wirksamkeit

Die Expositions-Reaktions-Analyse ergab, dass in der Pivotal-Studie die Wirksamkeit nicht mit der Mogamulizumab-Exposition korrelierte. Die anhand der PFS-Verbesserung gemäss Prüfarztbeurteilung gemessene Wirksamkeit war nicht mit einer zunehmenden Mogamulizumab-Exposition assoziiert.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität/Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität oder Kanzerogenität mit Mogamulizumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In einer tierexperimentellen Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zeigte die Verabreichung von Mogamulizumab an trächtige Cynomolgus-Affen im Zeitraum vom Beginn der Organogenese bis zur Geburt kein Potenzial für embryo-fetale Letalität, Teratogenität oder Wachstumsretardierung der Feten. Es ist bekannt, dass IgG-Moleküle im Allgemeinen die Plazentaschranke passieren und, dass Mogamulizumab-Konzentrationen sind im fetalen Plasma nachgewiesen wurden. Wie ein Rückgang der CCR4-exprimierenden Lymphozyten zeigte, kann eine pharmakologische Aktivität von Mogamulizumab bei Feten festgestellt werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung möglicher Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an geschlechtsreife Affen über bis zu 26 Wochen wurden keine mit Mogamulizumab assoziierten toxischen Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Mogamulizumab soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über die gleiche intravenöse Leitung infundiert werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit “EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

POTELIGEO enthält keine Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel sofort verdünnt und infundiert werden (siehe “Hinweise für die Handhabung”).

Nach der Zubereitung der Infusion

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) unter Umgebungslicht nachgewiesen.

Diese zeitliche Begrenzung schliesst die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während des Infusionsvorganges ein. Aus mikrobiologischer Sicht muss die Lösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für das gebrauchsfertige Produkt vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Normalerweise dürfen sie nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe “nach der Zubereitung der Infusion”.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung

·Das Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüfen. POTELIGEO ist eine klare bis leicht opaleszente farblose Lösung. Bei Trübung, Verfärbung oder Partikeln die Durchstechflasche entsorgen.

·Das für die Zubereitung der Infusionslösung für die 1 mg/kg-Dosierung benötigte Volumen an POTELIGEO wird anhand des Körpergewichtes des Patienten berechnet (siehe “Dosierung/Anwendung”). Unter Einhaltung aseptischer Technik das erforderliche Volumen an POTELIGEO in die Injektionsspritze aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 0.9%iger (9 mg pro ml) Natriumchloridlösung zur Injektion übertragen. Die verdünnte Lösung durch behutsames Überkopfschwenken mischen. Nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte im Bereich von 0.1 mg/ml bis 3.0 mg/ml liegen.

·Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anwendung

·Die verdünnte Lösung ist mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (PO) verträglich.

·POTELIGEO darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.

·POTELIGEO ist ausschliesslich zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nicht subkutan, intramuskulär, als Bolus-Dosis oder als schnelle intravenöse Infusion verabreicht werden.

·Die Infusionslösung muss über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten durch eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die ein steriles 0.22-Mikron (oder äquivalentes Produkt) Inline-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.

Zulassungsnummer

67444 (Swissmedic)

Packungen

5 ml Lösung in einer 10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ-I-Glas) mit einem Gummistopfen, einem Aluminiumverschluss und einer Verschlusskappe aus Polypropylen.

Packung mit 1 Durchstechflasche [A].

Zur ausschliesslichen Verwendung im Spital gemäss Art. 26 Abs. 4 VAM.

Zulassungsinhaberin

Kyowa Kirin Sàrl, Genève

Stand der Information

Mai 2022