AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

VITRAKVI^® Kapseln/Lösung zum Einnehmen

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Larotrectinibum (ut Larotrectinibi sulfas).

Hilfsstoffe

Kapseln:

Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Drucktinte: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.

Lösung zum Einnehmen:

Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (maximal 0.065 mg/ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174.6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2.0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.

Die Lösung zum Einnehmen enthält maximal 4.17 mg/ml Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln:

Hartkapseln zu 25 mg und 100 mg Larotrectinib.

25 mg Hartkapsel: Weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Grösse 2, in blau bedruckt mit dem «BAYER»-Kreuz und «25 mg» auf dem Kapselkörper.

100 mg Hartkapsel: Weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Grösse 0, in blau bedruckt mit dem «BAYER»-Kreuz und «100 mg» auf dem Kapselkörper.

Lösung zum Einnehmen:

Farblose bis gelbe oder orange oder rote oder bräunliche Lösung.

50 ml Lösung zum Einnehmen enthalten 1 g Larotrectinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

VITRAKVI ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren indiziert:

·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und

·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und

·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.

VITRAKVI ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit VITRAKVI sollte nur von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebstherapien haben.

Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung

Erwachsene Patienten: Die empfohlene Dosis VITRAKVI beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.

Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis VITRAKVI bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m² beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis VITRAKVI bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m² beträgt 100 mg/m² oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Bei der Behandlung von Kindern im Alter unter 3 Monaten ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ausgelassene Dosis

Es darf nicht die doppelte Menge zur selben Zeit eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Patienten sollen die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen. Wenn es nach Einnahme einer Dosis VITRAKVI zu Erbrechen kommt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Bei unerwünschten Wirkungen kann eine zeitweilige Dosisreduktion, ein Behandlungsunterbruch oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.

Bei allen Grad 2 Nebenwirkungen ist es unter Umständen angebracht, die Behandlung fortzusetzen. Es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht verschlimmert.

Alle Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen, die sich nicht auf Anomalien der Leberwerte beziehen:

·VITRAKVI ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf Grad 1 zurückgegangen ist. Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist, erfolgt die Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1.

·VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.

Empfohlene Dosisanpassungen für VITRAKVI sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

^a Pädiatrische Patienten die mit einer Dosis von 25 mg/m² zweimal täglich behandelt werden, sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1.0 m² vergrössert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.

VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen bei Patienten, die VITRAKVI nach drei Dosisanpassungen nicht vertragen.

Für Dosisanpassungen im Falle von Anomalien der Leberwerte während der Therapie mit VITRAKVI ist die nachstehende Tabelle 2 zu beachten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen und Management von VITRAKVI bei Anomalien der Leberwerte

ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ULN = Upper Limit of Normal (oberer Grenzwert des Normbereichs)

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Klinische Daten aus einer pharmakokinetischen Studie haben gezeigt, dass die Larotrectinib-Exposition bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um das 1.46-fache erhöht war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Klinische Daten deuten darauf hin, dass das Alter keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten haben gezeigt, dass die systemische Exposition einer Körperoberflächen-adjustierten Dosis von 100 mg/m² zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von VITRAKVI bei Neugeborenen unter 28 Tagen wurde nicht belegt.

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die VITRAKVI Dosis um 50 % zu reduzieren. Nach dem Absetzen des Inhibitors für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.

Gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4- und P-gp-Induktoren

Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) nicht vermieden werden kann, ist die VITRAKVI Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Geschlecht:

Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Geschlecht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ethnische Unterschiede:

Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die ethnische Herkunft keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Körpergewicht:

Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Körpergewicht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

VITRAKVI ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich. Die Formulierungen sind untereinander austauschbar.

VITRAKVI kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kapseln: Die VITRAKVI Kapseln sind ganz und mit Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf wegen des bitteren Geschmacks nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.

Lösung zum Einnehmen: Die Lösung zum Einnehmen sollte oral mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit einem Volumen von 1 ml oder 5 ml oder enteral über eine Nasen- oder Magensonde verabreicht werden.

·Für Dosen von weniger als 1 ml sollte eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0.1 ml gerundet werden.

·Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0.2 ml gerundet werden.

·VITRAKVI sollte nicht mit Sondennahrung gemischt werden, wenn die Gabe über eine Nasen- oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde führen.

Hinweise zur Anwendung der Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen und Nasen- und Magensonden siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten

Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte VITRAKVI nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Primäre Resistenz

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» dargestellt.

Erworbene Resistenzmutationen

Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschliesslich der klinisch nachgewiesenen erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene erworbene Resistenz gegenüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.

Neurologische Reaktionen

Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=418) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 4 für Wahrnehmungsstörung bei 1 (<1%) Patienten. Grad 3 Reaktionen waren Wahrnehmungsstörung bei 8 (2%), Gangstörung und Gangunfähigkeit bei 6 (1%), Schwindel, und Kopfschmerzen bei je 4 (je 1%), Parästhesie und Dysästhesie bei 3 (<1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, und gestörte Koordination bei je 2 (je <1%), Tremor, und Hyperästhesie bei je 1 (je <1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit VITRAKVI oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung / Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP (alkalische Phosphatase)- und Bilirubinwerte, festgestellt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten ALT- und AST-Erhöhungen traten während der ersten drei Behandlungsmonate auf. Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law) wurden bei Erwachsenen gemeldet.

Bei Patienten mit erhöhten Werten der Lebertransaminasen sollte VITRAKVI abhängig vom Schweregrad vorübergehend ausgesetzt, in der Dosis angepasst oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Leberfunktion, einschliesslich ALT, AST, ALP und Bilirubin, ist vor der ersten Dosis, im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, in den nächsten 6 Behandlungsmonaten monatlich und dann regelmässig während der Behandlung zu überprüfen. Bei Patienten, bei denen Transaminaseerhöhungen auftreten, sind häufigere Untersuchungen notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Frakturen

Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. Die meisten berichteten Frakturen standen im Zusammenhang mit Stürzen, Traumata oder zugrunde liegenden Knochenmetastasen. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer möglichen Fraktur (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) sollten unverzüglich untersucht werden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von VITRAKVI auf die Ausheilung bekannter Frakturen oder zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Embryotoxizität

Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn VITRAKVI bei Schwangeren angewendet wird. Schwangere Frauen, die VITRAKVI erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten VITRAKVI-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Dosisempfehlung für Kinder im Alter unter 3 Monaten

Da aufgrund der sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten für Kinder im Alter unter 3 Monaten nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zu einer deutlich höheren Exposition als bei Erwachsenen kommt (siehe «Pharmakokinetik»), sind Kinder dieses Alters besonders engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu kontrollieren und allenfalls Dosisanpassungen gemäss «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.

Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der VITRAKVI Lösung:

·Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg / kg / Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.

·Natriumbenzoat: Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.

·Benzylalkohol: Das in der VITRAKVI Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0.325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0.065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Interaktionen

Wirkung von Larotrectinib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A4-Substrate:

Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von VITRAKVI (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die C_max und AUC von oralem Midazolam (einem empfindlichen CYP3A4-Substrat) im Vergleich zu Midazolam allein um das 1.7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.

Die Anwendung von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter VITRAKVI muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter VITRAKVI erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A4-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.

Wirkung von Larotrectinib auf andere CYP- und Transportsubstrate:

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6, jedoch kein Induktor von CYP1A2 ist.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 und MATE2 K und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Larotrectinib

Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A, P-Glycoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).

Wirkung von CYP3A4-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:

Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die C_max und AUC von Larotrectinib um das 2.8- bzw. 4.3-fache anstiegen.

Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die C_max und AUC von Larotrectinib um das 1.8- bzw. 1.7-fache anstiegen.

Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die C_max und AUC von Larotrectinib um das 1.5- bis 1.9- bzw. 1.9- bis 2.7-fache erhöhen können.

Wirkung von CYP3A4- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib:

Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) einmal täglich über 11 Tage die C_max und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.

Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A4-Induktor (Efavirenz) die C_max und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 72% reduzieren kann.

Wirkung anderer Transportinhibitoren auf Larotrectinib:

In-vitro ist Larotrectinib kein Substrat für die Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.

Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib:

Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in flüssigen Volumina, die relevant für den Gastrointestinaltrakt sind, im gesamten pH Bereich des Gastrointestinaltrakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib durch pH modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Gebärfähige Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Zeugungsfähige Patienten mit nicht schwangeren gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

VITRAKVI darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von VITRAKVI bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (Siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn VITRAKVI bei Schwangeren angewendet wird (siehe Abschnitt «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.

Stillzeit

Zum Übergang von Larotrectinib in die Muttermilch und den Auswirkungen von Larotrectinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib für Säuglinge sind stillende Frauen anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit VITRAKVI sowie für 3 Tage (6 Plasma-Halbwertszeiten von Larotrectinib und seinen Metaboliten) nach Einnahme der letzten Dosis zu unterbrechen.

Fertilität

Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. Präklinische Fertilitätsstudien mit Larotrectinib wurden nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen bei weiblichen Ratten festgestellt. Eine geringere Fertilität wurde bei Jungratten unter hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Bei Patienten unter VITRAKVI wurden neurologische Reaktionen beschrieben, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis VITRAKVI in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 45 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 90 Jahre), wobei 34% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.

Die Mehrheit (90%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg VITRAKVI zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 90% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m² (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 9.35 Monate (Spanne: 0.0 bis 75.5).

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter VITRAKVI waren muskuloskelettale Schmerzen (41%), Transaminasen erhöht (36%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%), Anämie (29%), Erbrechen (28%), Husten (27%), Obstipation (27%), Leukopenie (26%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (25%), Fieber (25%), Schwindel (22%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).

Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2. Der höchste für VITRAKVI gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf Transaminasen erhöht (ALT, AST), Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, eingeschränkte Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Wahrnehmungsstörung, Fieber, Muskelschwäche, Aszites und Hepatitis.

Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, enterokutane Fistel, Neutropenie, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut, Hypoventilation und Unwohlsein).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» (gesamte Sicherheitspopulation, n =418)*, sowie nach Marktzulassung bei Patienten unter VITRAKVI aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 25.0) aufgelistet.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (41%; Grad ≥3: 4%)ⁱ.

Häufig: Muskelschwäche (Grad ≥3: 0.9%), Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Frakturen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%; Grad ≥3: 3%)ⁱⁱ, Fieber (25%; Grad ≥3: 2%), Ödem (16%; Grad ≥3: 0.5%).

Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 0.7%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Brustkorbbeschwerden, nicht-infektiöse Wundheilungsstörung (Grad ≥3: 0.2%).

Gelegentlich: Kältegefühl.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht (36%. Inklusive ALT erhöht 30%; Grad ≥3: 4%, AST erhöht 29%; Grad ≥3: 4%).

Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 1%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 1%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 0.7%).

Gelegentlich: Hepatitis (Grad ≥3: 0.2%).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Leberschädigung, Fälle von ALT/AST ≥3 x ULN und Bilirubin ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (27%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (18%; Grad ≥3: 2%), verstopfte Nase (10%).

Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, allergische Rhinitis, Hypoxie (Grad ≥3: 2%), Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss (Grad ≥3: 0.5%).

Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.2%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (28%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (27%; Grad ≥3: 0.2%), Diarrhoe (25%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (25%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%; Grad ≥3: 2%).

Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.2%), Aszites (Grad ≥3: 0.7%), anale Inkontinenz.

Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.2%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (29%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (26%; Grad ≥3: 12%), Neutropenie (15%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 3%).

Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.7%), Lymphozytenzahl erhöht, Leukozytose (Grad ≥3: 0.2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (22%; Grad ≥3: 1%), Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 1%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)ⁱⁱⁱ.

Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz, Tremor (Grad ≥3: 0.2%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.7%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.2%), Vertigo.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (18%; Grad ≥3: 0.2%).

Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.2%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Stimmungsstörungen (14%; Grad ≥3: 1%)^iv.

Häufig: Schlafstörungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewicht erhöht (16%; Grad ≥3: 4%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (14%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (12%; Grad ≥3: 0.7%), Hyperlipidämie (11%, Grad ≥3: 1%).

Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad ≥3: 1%), Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.5%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 2%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.2%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 2%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.7%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Amylase erhöht.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekt (14%; Grad ≥3: 2%)^v, Nasopharyngitis (12%).

Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.2%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 1%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 3%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (12%; Grad ≥3: 0.5%).

Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.2%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.2%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.2%), Harninkontinenz, Harnverzögerung.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie (Grad ≥3: 0.5%), Bradykardie.

Gelegentlich: Herzerkrankung (Grad ≥3: 0.2%).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 1%).

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (Grad ≥3: 0.2%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.2%).

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Ohrenbeschwerden.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Kontusion.

Untersuchungen

Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv, Gallensäuren gesamt erhöht.

Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.2%).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Krebsschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Hodenschmerzen.

* wo zutreffend sind Angaben zu Häufigkeit betreffend Schweregrad ≥3 in Klammern angegeben

ⁱ umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Wachstumsschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Thoraxschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen, Sehnenschmerzen

ⁱⁱ umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Fatigue und Asthenie

ⁱⁱⁱ umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Amnesie, Aphasie, Wahrnehmungsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Gedächtnisstörung, mentale Störung, Veränderungen des mentalen Zustandes

^iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Gefühl der Zerfahrenheit, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit

^v umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Zystitis, E. coli verursachte Zystitis, E. coli verursachte Harnwegsinfektion, Niereninfektion, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Harnwegsinfektion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Reaktionen:

Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 10 Patienten (2%), Schwindel, bei 7 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 4 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, bei 3 Patienten (<1%), Gangstörung und Gangunfähigkeit, und gestörte Koordination, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Somnolenz, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je <1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatotoxizität:

Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP- und Bilirubinwerte, festgestellt.

Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 418) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 30% bzw. 29% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei 3 Patienten (<1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei 2 Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 15 (4%) bzw. 14 (3%) Patienten auf. Die meisten ALT und AST Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Bei 2 Patienten (<1%) traten im ersten Monat Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen auf, welche zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 26 (6%) bzw. 23 (6%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 82 Patienten (20%) bzw. 83 Patienten (20%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen oder Unterbrechungen führten, traten bei je 22 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN wurden bei Erwachsenen gemeldet. In manchen Fällen wurde die Behandlung mit VITRAKVI ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen, in anderen Fällen wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frakturen:

Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. In klinischen Studien traten bei 6.2% der erwachsenen Patienten (n=275) und bei 8.4% der pädiatrischen Patienten (n=143) Frakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 13.0 Monate und bei pädiatrischen Patienten 7.5 Monate. Die häufigsten Frakturen betrafen Rippe, Wadenbein und Handgelenk.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten:

Von den 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 143 Patienten (34%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation: n=13< 3 Monate, n=4 ≥3 Monate bis < 6 Monate, n=19 ≥6 Monate bis < 12 Monate, n=10 ≥12 Monate bis < 2 Jahre, n=33 ≥2 Jahre bis < 6 Jahre, n=34 ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, n=30 ≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Die unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden häufiger bei Patienten im Alter von <6 Jahren beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (48% versus 18%), Fieber (46% versus 15%), Leukopenie (38% versus 20%), Husten (36% versus 22%), Transaminasen erhöht (ALT 36% versus 27%, und AST 36% versus 26%), Diarrhoe (33% versus 21%), Neutropenie (30% versus 8%), Hautausschlag (25% versus 14%), Kopfschmerzen (21% versus 13%), Nasopharyngitis (21% versus 7%), Stimmungsstörungen (19% versus 12%), verstopfte Nase (17% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (15% versus 2%), Hypoalbuminämie (15% versus 10%), Kreatinin im Blut erhöht (15% versus 10%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 7%), trockene Haut (13% versus 6%), Thrombozytopenie (12% versus 5%), Hypotonie (12% versus 5%), Hyperkaliämie (12% versus 6%), Hypoglykämie (10% versus 2%), Tachykardie (9% versus 3%), Laktatdehydrogenase erhöht (7% versus 2%), Ekzem (6% versus <1%). Es wurde berichtet, dass Neutropenie zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt hat.

Ältere Patienten:

Von den 418 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren 84 Patienten (21%) ≥65 Jahre und 23 Patienten (6%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (42% versus 36%), Anämie (38% versus 28%) und Hyponatriämie (12% versus 6%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung

Es gibt kein bekanntes Antidot für VITRAKVI. Im Fall einer Überdosierung von VITRAKVI besteht die Behandlung in allgemeinen unterstützenden Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX12

Wirkungsmechanismus

Larotrectinib ist ein oral bioverfügbarer, ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiver, starker und hochselektiver TRK-Inhibitor, der gezielt entwickelt wurde, um Wirkungen auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib ist die TRK-Proteinfamilie mit TRKA, TRKB und TRKC, die durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden.

In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der menschlichen Gene NTRK1, NTRK2, und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen chimärischen onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und steuern die konstitutive Kinaseaktivität mit anschliessender Aktivierung nachgeschalteter Zellsignalisierungspfade, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind, was zu einem Tumor mit NTRK-Fusion führt.

Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK-Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie:

Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg VITRAKVI erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (C_max) und Veränderung des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Überblick über die Studien:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=313). Die untersuchte Population umfasst 272 Patienten mit soliden Tumoren und 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).

Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und -expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 13 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=4), Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Weichteilsarkom (n = 2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).

Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 179 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Weichteilsarkom (n=27), Lungenkarzinom (n=26), Schilddrüsenkarzinom (n=25), Speicheldrüsenkarzinom (n=22), Kolonkarzinom (n=18), Primärer ZNS-Tumor (n=15), Melanom (n=8), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=6), Pankreaskarzinom (n=6), Cholangiokarzinom (n=4), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=3), Prostatakarzinom (n=2), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1), Duodenalkarzinom (n=1), Ösophaguskarzinom (n=1), Gehörgangskarzinom (n=1), Magenkarzinom (n=1), Rektumkarzinom (n=1), Thymuskarzinom (n=1), Urothelkarzinom (n=1), Uteruskarzinom (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).

Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und -expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m² zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 121 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=49), Weichteilsarkom (n =39), Primärer ZNS-Tumor (n=26), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=2), Brustkrebs, sekretorisch (n=1), Melanom (n=1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).

Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 272 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.

Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit NTRK-Genfusion in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).

Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte mehrheitlich auf den folgenden molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 276 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH; 18 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden. In Einzelfällen wurden andere Testverfahren angewendet.

Die Endpunkte für die Wirksamkeitsanalyse auf der gesamten Population waren folgendermassen festgelegt: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen bei gesicherter kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) nach RECIST 1.1 für solide Tumore), bestimmt von einem unabhängigen Expertenkomitee (IRC). Relevanter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DOR).

Baseline-Charakteristika für die 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 90 Jahre); 35% <18 Jahre und 65% ≥18 Jahre; 57% weiss, 29% asiatisch, 2% schwarz und 13% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 49% männlich und 51% weiblich; ECOG PS 0 (51%), 1 (38%), 2 (9%) oder 3 (2%).

92% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 73 % zuvor eine systemische Therapie (Median ein früheres systemisches Therapieregime) erhalten. Siebenundzwanzig Prozent aller Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie erhalten.

Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (25%), infantiles Fibrosarkom (18%), Schilddrüsenkarzinom (11%), Lungenkarzinom (10%), Speicheldrüsenkarzinom (9%) und Kolonkarzinom (7%).

Wirksamkeitsergebnisse:

In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=272) betrug die ORR 67% [95 %-Konfidenzintervall (KI): 61, 72]. Bei 62 Patienten (23%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 107 Patienten (39%) erreichten ein partielles Ansprechen. 26 Patienten (10%) wiesen als bestes Tumoransprechen eine Progression auf und 15 (6%) waren nicht auswertbar.

Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 178) betrug 58% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 94) 84%.

Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 52% und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 76%.

Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 3 aufgelistet.

Tabelle 3: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp

ORR: Gesamtansprechrate, DOR: Ansprechdauer

SD: stabile Erkrankung, PD: Krankheitsprogression, NE: nicht auswertbar

-: nicht berechnet oder nicht verfügbar aufgrund fehlenden Ansprechens

+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen

Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 15.7 Monate (Spanne: 0.1 bis 75.5 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2022. 57% der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten und 34% hatten VITRAKVI 24 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.

Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Ansprechdauer 43.3 Monate (Spanne: 0+ bis 65.5+). Bei Patienten mit Tumoransprechen wurde anhaltendes Ansprechen bei 80 % [95 %-KI: 74, 86] der Patienten über 12 Monate oder länger, bei 66 % [95 %-KI: 58, 74] der Patienten über 24 Monate oder länger, bei 54 % [95 %-KI: 45, 63] der Patienten über 36 Monate oder länger beobachtet.

Patienten mit primären ZNS-Tumoren

Insgesamt wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Dabei hatten 40 der 41 Patienten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde von einem unabhängigen Expertenkommittee anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.

Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 11.0 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥18 Jahre, 28 weiss, 7 asiatisch, 2 schwarz und 4 Andere, 20 männlich und 21 weiblich; ECOG PS 0 (21 Patienten), 1 (15 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.

Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (12 Patienten), Astrozytom (11 Patienten), Gliom (11 Patienten), Gangliogliom (1 Patient), Glioneuronaler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).

Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 9 (22%) Patienten beobachtet, wobei bei 1 (2%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 8 (20%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 20 (49%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. 12 (29%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 22% [95 %-KI: 11, 38].

Die mediane Ansprechdauer betrug 12.2 Monate [95 %-KI: 3.7, nicht abschätzbar]. Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die mediane Behandlungsdauer bei 15.0 Monaten (Spanne: 1.7 bis 50.9 Monate).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die C_max bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war.

Die C_max von Larotrectinib war um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC bei gesunden Probanden, denen VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zur C_max und AUC nach Übernachtfasten.

Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (C_max) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der C_max und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0.9.

Metabolismus

Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (19%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (26%).

Elimination

Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1.6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.

Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v. Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29%, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.

Linearität/Nicht Linearität

Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (C_max) von Larotrectinib waren bei gesunden erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC_0-inf von Larotrectinib um das 1.3-, 2- bzw. 3.2-fache beobachtet. Die C_max war mit einem Anstieg um das 1.1-, 1.1- bzw. 1.5-fache leicht erhöht.

Nierenfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der C_max und AUC_0-inf von Larotrectinib um das 1.25- bzw. 1.46-fache beobachtet.

Ältere Patienten

Die AUC bei Patienten ≥65 Jahre oder >80 Jahre war mit der AUC jüngerer Patienten (<65 Jahre) vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (C_max und AUC) bei Kindern und Jugendlichen (28 Tage bis <3 Monate) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m² (maximal 100 mg zweimal täglich) 3-mal höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Allerdings basieren diese Ergebnisse auf pharmakokinetischen Analysen von nur vier Kindern im Alter von unter 3 Monaten und sind daher mit einer relevanten Unsicherheit behaftet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der empfohlenen Dosis war die C_max bei pädiatrischen Patienten (≥3 Monate bis <12 Jahre) höher als bei Erwachsenen, die AUC war jedoch ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten, die älter als 12 Jahre sind, ist es wahrscheinlich, dass die empfohlene Dosis eine ähnliche C_max und AUC ergibt wie bei Erwachsenen.

Die Daten, die die Exposition bei Kleinkindern (28 Tage bis <6 Jahre) unter der empfohlenen Dosis definieren, sind begrenzt (n=33).

Genetische Polymorphismen

Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht:

Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3.8 kg bis 179.4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren in vitro und in vivo-Studien beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, zentralnervöse, respiratorische und gastrointestinale System an verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Hund und Affe) untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach Expositionen (C_max), die etwa dem 6-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei Ratten keine neurologischen Verhaltensbefunde nach Expositionen (C_max), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen und hatte bei Mäusen keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Funktion. Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen (C_max), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten beschleunigte Larotrectinib den intestinalen Übergang und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von Magensaft.

Systemische Toxizität

Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis, die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.

Mutagenität

Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests (Ames) und in vitro-Tests zur Mutagenese bei Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus negativ.

Karzinogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.

Embryotoxizität / Teratogenität

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0.6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. Larotrectinib hatte in Dosen, die etwa dem 2-fachen (Ratten) bzw. 10-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die Spermatogenese (Ratten) und die männlichen Reproduktionsorgane (Ratten und Affen).

In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 3-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.

Juvenile Toxizität

Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0.2, 2 und 7.5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0.6, 6 und 22.5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0.2 bzw. 0.6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0.02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0.5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7.5 bzw. 22.5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Lösung zum Einnehmen:

Nach Anbruch im Kühlschrank (2 - 8°C) maximal 10 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln:

In der Originalverpackung nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Kapseln beschädigt aussehen.

Lösung zum Einnehmen:

In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Flasche fest verschlossen halten. VITRAKVI Lösung darf nicht eingenommen werden, wenn die Flasche oder der Verschluss Beschädigungen aufweisen oder Flüssigkeit austritt.

Hinweise für die Handhabung

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen

·Verwenden Sie eine geeignete Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit CE-Kennzeichnung und gegebenenfalls einen Flaschenadapter (28 mm Durchmesser).

·Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0.1-ml-Graduierung.

·Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0.2-ml-Graduierung.

·Öffnen Sie die Flasche: Drücken Sie den Schraubdeckel der Flasche herunter und drehen Sie diesen gegen den Uhrzeigersinn.

·Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut fixiert ist.

·Nehmen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, und stellen Sie sicher, dass der Kolben vollständig heruntergedrückt ist. Stecken Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf nach unten.

·Befüllen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen durch Herunterziehen des Kolbens mit einer kleinen Menge Lösung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um Luftblasen zu entfernen.

·Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der verschriebenen Menge in ml entspricht.

·Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus dem Flaschenadapter.

·Drücken Sie den Kolben langsam herunter und spritzen Sie die Lösung auf die Wangeninnenseite, um ein natürliches Schlucken zu ermöglichen.

·Verschliessen Sie die Flasche mit dem Originalschraubdeckel (dabei den Adapter nicht entfernen).

Nasen- oder Magensonde

·Verwenden Sie eine geeignete Nasen- oder Magensonde. Der Aussendurchmesser der Nasen- oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische Sondendurchmesser und -längen sowie davon abgeleitete Primingvolumina sind in Tabelle 4 aufgeführt.

·Die Ernährung sollte unterbrochen und die Sonde mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden. HINWEIS: Siehe Ausnahmen bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme in dem direkt unten aufgeführten Unterpunkt.

·Die Gabe von VITRAKVI in die Nasen- oder Magensonde sollte mit einer geeigneten Spritze erfolgen.

·Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden, um sicherzustellen, dass VITRAKVI verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.

·Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme kann ein minimales Spülvolumen von 0.5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um VITRAKVI zu verabreichen.

·Die Ernährung kann fortgesetzt werden.

Tabelle 4: Empfohlene Sondenmasse nach Altersgruppe

Zulassungsnummer

Kapseln: 67281 (Swissmedic).

Lösung zum Einnehmen: 67282 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln

Kapseln zu 25 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)

Kapseln zu 100 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)

Lösung zum Einnehmen

Packung mit 2 Flaschen zu je 50 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

September 2023