AIPS - Einzelabfrage

OPDIVO hat befristet zugelassene Indikationen, siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

OPDIVO^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nivolumab.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,11 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die wenige helle Partikel enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von ungefähr 340 mOsm/kg.

Jeder ml Konzentrat enthält 10 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 4 ml enthält 40 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 10 ml enthält 100 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 12 ml enthält 120 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 24 ml enthält 240 mg Nivolumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation

Melanom adjuvant

OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Ordentlich zugelassene Indikationen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

OPDIVO ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie indiziert.

Neoadjuvante Behandlung von NSCLC

OPDIVO ist in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung von resezierbarem (Tumorgrösse ≥4cm oder positiven Lymphknotenbefall) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer PD-L1-Tumorexpression ≥1% bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Malignes pleurales Mesotheliom (MPM)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab bei erwachsenen Patienten für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren malignen pleuralen Mesothelioms indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):

·mit nicht epitheloider Histologie.

·mit epitheloider Histologie und einer PD-L1 Expression ≥1%.

Melanom

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Melanom adjuvant

OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)

OPDIVO ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) nach autologer Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplant, ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Kolorektales Karzinom (CRC)

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Urothelkarzinom (UC)

OPDIVO ist in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit einer PD-L1 Tumorexpression ≥1% indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Muskel-invasives Urothelkarzinom (MIUC) adjuvant

OPDIVO ist indiziert für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskel-invasivem Urothelkarzinom (MIUC) mit einer PD-L1 Expression ≥1% nach erfolgter vollständiger (R0) radikaler Resektion des MIUC und einem hohen Rezidivrisiko basierend auf pathologischer Evidenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und die

·eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben oder

·keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC)

OPDIVO ist in Kombination mit Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥10 Expression indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien indiziert.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom (OSCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

OPDIVO ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs (OC oder GEJC) adjuvant

OPDIVO ist für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit vollständig reseziertem Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs mit pathologischer Resterkrankung nach vorangegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kolorektales Karzinom

Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie (lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, MIUC adjuvant, GC/GEJC)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie für fortgeschrittenes Melanom oder adjuvant Melanom

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie für adjuvant OC oder GEJC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten für die ersten 16 Wochen, gefolgt von 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn OC oder GEJC Patienten vom 240 mg alle 2 Wochen Dosierungsschema auf das 480 mg alle 4 Wochen Dosierungsschema nach 16 Wochen gewechselt werden, sollte die erste 480 mg Dosis 2 Wochen nach der letzten 240 mg Dosis verabreicht werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC; MPM; OSCC)

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Ipilimumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab finden Sie in der Fachinformation von Ipilimumab.

Melanom

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Bei Bedarf kann die Infusionsdauer von Ipilimumab auf 30 Minuten verkürzt werden. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von Ipilimumab verabreicht werden.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

RCC, CRC

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

MPM, OSCC

Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg OPDIVO verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Ipilimumab).

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie (NSCLC im Frühstadium, UC, OSCC und GC/GEJC/OC)

Neoadjuvante Behandlung von resezierbarem NSCLC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO beträgt 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie am gleichen Tag über 3 Zyklen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Für die Behandlung mit OPDIVO soll das UC eine PD-L1 Expression ≥1% aufweisen, die durch einen für OPDIVO validierten Test bestimmt wurde (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die empfohlene Dosis von OPDIVO ist 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit 70 mg/m² Cisplatin an Tag 1 und 1000 mg/m² Gemcitabin an den Tagen 1 und 8 alle drei Wochen für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von einer Nivolumab Monotherapie-Phase. Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Bitte beachten Sie auch die Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin. Die empfohlene Gemcitabin-Dosis für die Kombination weicht von der Gemcitabin-Dosierung ab, die in den Fachinformationen empfohlen wird.

OSCC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie.

GC/GEJC/OC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO ist 360 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie alle drei Wochen oder 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie alle zwei Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib (RCC)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit einmal täglich 40 mg Cabozantinib oral auf leerem Magen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach Cabozantinibeinnahme) eingenommen.

Therapiedauer

Adjuvante Behandlung (Melanom, OC oder GEJC, MIUC)

Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung beträgt 12 Monate.

MPM, OSCC, GC/GEJC/OC

Die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei MPM und OSCC und mit OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie bei OSCC und GC/GEJC/OC sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu 24 Monate fortgesetzt werden.

Bei OPDIVO in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie sollte die Behandlung mit OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Nivolumab Dosis fortgesetzt werden.

Alle anderen zugelassenen Indikationen

Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird (Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht).

Bei OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib sollte die Behandlung mit OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Cabozantinib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Cabozantinib.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird für OPDIVO, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika, nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Wenn OPDIVO in Kombination verabreicht wird, siehe die Fachinformation des anderen Kombinationstherapeutikums für Hinweise zur Dosierung.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die Ipilimumab Fachinformation konsultiert werden.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib verabreicht wird, kann das Nebenwirkungsmanagement eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern. Für empfohlene Dosisanpassungen von Cabozantinib beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen soll die Fachinformation von Cabozantinib konsultiert werden. Das Vorgehen bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, ist auch in diesem Abschnitt weiter unten beschrieben.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, sollte für die Dosierung der anderen Therapeutika deren Fachinformation konsultiert werden. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis für OPDIVO wird nicht empfohlen. Falls eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, kann mit den anderen Arzneimitteln fortgefahren werden. Falls die Behandlung nach einem Unterbruch fortgesetzt wird, kann entweder die Kombinationsbehandlung, OPDIVO als Monotherapie oder Chemotherapie alleine fortgesetzt werden, basierend auf der individuellen Evaluation des Patienten.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination
Immunvermittelte unerwünschte Wirkung	Schweregrad	Behandlungsumstellung
Immunvermittelte Pneumonitis	Pneumonitis Grad 2	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
Immunvermittelte Pneumonitis	Pneumonitis Grad 3 oder 4	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Kolitis	Diarrhö oder Kolitis Grad 2	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
	Diarrhö oder Kolitis Grad 3 - OPDIVO Monotherapie oder OPDIVO + Cabozantinib	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
	- OPDIVO + Ipilimumab^a	Die Behandlung dauerhaft absetzen
	Diarrhö oder Kolitis Grad 4	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Hepatitis HINWEIS: Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe Dosierungsempfehlungen im Anschluss an diese Tabelle.	Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2	Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
	Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung	Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3	Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung	Kreatinin-Erhöhung Grad 4	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Endokrinopathien	Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapie^b fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
Immunvermittelte Endokrinopathien	Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Hautreaktionen	Hautausschlag Grad 3	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
	Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)	Die Verabreichung aufschieben
	Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Enzephalitis	Erstes Auftreten moderater oder schwerer neurologischer Anzeichen oder Symptome	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
Immunvermittelte Enzephalitis	Immunvermittelte Enzephalitis	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Myelitis	Alle Grade	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Immunvermittelte Myokarditis	Grad 2 Myokarditis	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist. Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nach Erholung in Betracht gezogen werden.
Immunvermittelte Myokarditis	Grad 3 oder 4 Myokarditis	Die Behandlung dauerhaft absetzen
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen	Grad 3 (erstes Auftreten)	Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen	Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann	Die Behandlung dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.

^b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:

·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkung;

·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkung.

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib beim RCC

Bei Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe die Fachinformation von Cabozantinib bezüglich Behandlungsumstellungen von Cabozantinib.

Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden:

·Wenn ALT oder AST >3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.

·Wenn ALT oder AST >10x ULN oder >3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik“). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind begrenzt.

Daten zu ≥75 Jahre alten Patienten mit adjuvanter Behandlung des Melanoms sind begrenzt.

Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26% der Patienten waren 75 Jahre oder älter.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Opdivo ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.

Ausserhalb der zugelassenen Indikation(en) wurde Opdivo Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS Malignomen, sowie soliden und hämatologischen Tumoren (inklusive Melanom und Hodgkins Lymphom) untersucht. Die vorhandenen Studiendaten weisen auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population auf Grund von mangelnder Wirksamkeit hin. Die derzeit vorliegenden Daten zur Sicherheit sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.

Art der Anwendung

OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2-1,2 µm verabreicht werden.

OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion verdünnt werden.

Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.

Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf

Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.

Anwendung von adjuvanter Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit Stadium IIB oder IIC

Die Analyse des OS steht noch aus, ein Ueberlebensvorteil der adjuvanten Nivolumab Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie CA209-76K wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss einer anti-PD-(L)1 Therapie im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Kolitis

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.

Die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden.

Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).

Immunvermittelte Hepatitis

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.

Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Immunvermittelte Enzephalitis

Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und Zöliakie wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Immunologisch bedingte Myokarditis

Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab

Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren

PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hämatopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.

Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird

PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Autoimmune hämolytische Anämie

Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatotoxizität unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Thromboembolische Ereignisse unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12.5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2.2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für Patienten, welche aus den Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC, MPM oder OSCC ausgeschlossen wurden, liegen keine entsprechenden Daten vor.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen.

Neoadjuvante Behandlung von NSCLC

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, Patienten, die zuvor eine Krebstherapie für eine resezierbare Erkrankung erhalten hatten oder Patienten, bei denen EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen bekannt waren, wurden von der zulassungsrelevanten Studie zur neoadjuvanten Behandlung von resezierbarem NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Malignes pleurales Mesotheliom

Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Melanom

Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.

Nierenzellkarzinom (Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika)

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.

Muskel-invasives Urothelkarzinom

Patienten mit Anzeichen einer Resterkrankung nach der Operation, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung der MIUC ausgeschlossen.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.

Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, Opdivo Monotherapie)

Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJC ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).

Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, Opdivo in Kombination mit Chemotherapie)

Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder mit bestätigter human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positiver Krebserkrankung waren von der Studie zu GC/GEJC/OC Adenokarzinom ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit einer vorangegangenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Daten über Patienten vor, die eine solche Therapie in der adjuvanten Behandlung erhalten haben und im metastasierten Krankheitsstadium erneut behandelt wurden.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant

Patienten mit zervikalem Ösophaguskarzinom als primäre Tumorlokalisation waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg (4 ml Durchstechflasche), 25 mg (10 ml Durchstechflasche) und 60 mg (24 ml Durchstechflasche) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5%, 1,25% bzw. 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Systemische Immunsuppression

Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf OPDIVO nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von OPDIVO wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Nivolumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Basierend auf allen verfügbaren Daten war das Sicherheitsprofil mit Nivolumab 480 mg q4w im Vergleich zu Nivolumab 240 mg q2w oder 3 mg/kg q2w vergleichbar bis auf eine erhöhte Rate an Hypothyreosen (12,7% vs 8,7%) und Hyperthyreosen (9,1% vs 3,9%).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab als Monotherapie
	Nivolumab Monotherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infekt der oberen Atemwege (14,2%)
Häufig	Pneumonie^a, Bronchitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten	Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig	Lymphozytenzahl vermindert (37,5%)^e, Hämoglobinwerte vermindert (33,2%)^e, Leukozytenzahl vermindert (14,6%)^e, Neutrophilenzahl vermindert (12,6%)^a,e, Thrombozytenzahl vermindert (11,7%)^e
Gelegentlich	Eosinophilie
Nicht bekannt	autoimmune hämolytische Anämie^g
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	infusionsbedingte Reaktion^f, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktionen)
Gelegentlich	Sarkoidose
Nicht bekannt	Abstossung eines soliden Organtransplantats^g, graft-versus-host-disease^g, hämophagozytische Lymphohistiozytose^g
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig	Hyperglykämie (28,9%)^e, Hypoglykämie (10,2%)^e
Häufig	Hypothyreose, Hyperthyreose
Gelegentlich	Nebenniereninsuffizienz^j, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Albuminwerte vermindert (19,9%)^e, Hyponatriämie (26,3%)^e Hyperkaliämie (19,2%)^e, verminderter Appetit (17%), Hypokalzämie (16,2%)^e, Hypomagnesiämie (14,0%)^e, Hypokaliämie (10,6%)^e
Häufig	Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypermagnesiämie^e, Hypernatriämie^e, Hyperkalzämie^e
Gelegentlich	metabolische Azidose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen (12,1%)
Häufig	periphere Neuropathie, Schwindel
Gelegentlich	Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)
Selten	Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitis^a,k
Nicht bekannt	transverse Myelitis^g
Augenerkrankungen
Häufig	verschwommenes Sehen, trockenes Auge
Gelegentlich	Uveitis
Nicht bekannt	Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom^g
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie
Gelegentlich	Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), perikardiale Erkrankungen^h, Myokarditis^a,b, Vorhofflimmern
Gefässerkrankungen
Häufig	Hypertonie
Gelegentlich	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Husten (20,6%), Atemnot (15,4%)^a
Häufig	Pneumonitis^a, Pleuraerguss
Gelegentlich	Lungeninfiltration
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Diarrhö (25,2%), Übelkeit (22,1%), erhöhte Lipasewerte (22,1%)^e, erhöhte Amylasewerte (19,3%)^e, Verstopfung (15,8%), Bauchschmerzen (15,3%), Erbrechen (12,6%)
Häufig	Kolitis^a, Stomatitis, Mundtrockenheit
Gelegentlich	Pankreatitis, Gastritis
Selten	Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Erkrankungen der Leber und Galle
Sehr häufig	erhöhte AST (28,4%)^e, erhöhte alkalische Phosphatase (23,9%)^e, erhöhte ALT (22,8%)^e
Häufig	erhöhtes Gesamt-Bilirubin^e
Gelegentlich	Hepatitis
Selten	Cholestase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Rash (23,5%)^c, Pruritus (19,3%)
Häufig	Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
Gelegentlich	Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
Selten	Toxische epidermale Nekrolyse^a,b, Stevens-Johnson Syndrom^a
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%)^d, Arthralgie (16,3%)
Häufig	Arthritis
Gelegentlich	Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis)^a
Selten	Myopathie, Rhabdomyolyse^a,b, Sjögren-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig	erhöhtes Kreatinin (26,8%)^e
Häufig	Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)^a
Selten	tubuläre interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Müdigkeit (42,8%), Pyrexie (13%)
Häufig	Schmerzen, Thoraxschmerzen, Ödemeⁱ

Die in Tabelle 2 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung enthalten.

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.

^e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^f Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».

^g Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^h Perikardiale Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und Dressler Syndrom.

ⁱ Ödeme ist ein Sammelbegriff für generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen und Schwellungen.

^j Beinhaltet Nebenniereninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und akute Nebennierenrindeninsuffizienz.

^k Einschliesslich Enzephalitis und limbische Enzephalitis

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Melanom

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

RCC, CRC, MPM und OSCC

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
	Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom*	Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infekt der oberen Atemwege (18%)	Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%)
Häufig	Pneumonie, Bronchitis	Harnweginfekt, Bronchitis
Gelegentlich		aseptische Meningitis
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig	Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)^e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)^e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)^e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)^e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)^e	Hämoglobinwerte vermindert (45%)^e, Lymphozytenzahl vermindert (40%)^e, Thrombozytenzahl vermindert (14%)^e, Leukozytenzahl vermindert (12%)^e, Neutrophilenzahl vermindert (11%)^e
Häufig	Eosinophilie	Eosinophilie
Nicht bekannt	autoimmune hämolytische Anämie^f	autoimmune hämolytische Anämie^f
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl.anaphylaktische Reaktion)	infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
Gelegentlich	Sarkoidose
Selten		Sarkoidose
Nicht bekannt	Abstossung eines soliden Organtransplantats^f, graft-versus-host-disease^f, hämophagozytische Lymphohistiozytose^f	Abstossung eines soliden Organtransplantats^f, hämophagozytische Lymphohistiozytose^f
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig	Hypothyreose (18%)	Hyperglykämie (47%)^e,g, Hypoglykämie (14%)^e,g, Hypothyreose (19%)
Häufig	Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämie^e, Diabetes mellitus^b	Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus,
Gelegentlich	diabetische Ketoazidose^b	Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
Selten		Hypoparathyroidism
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Hyponatriämie (43,8%)^e, Hypokalzämie (32.8%)^e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)^e, Hyperkaliämie (17,3%)^e, Gewichtsverlust (12%)	Hyponatriämie (38%)^e, Hyperkaliämie (27%)^e, Hypokalzämie (26%)^e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)^e, Hyperkalzämie (13%)^e
Häufig	Dehydratation, Hypermagnesiämie^e, Hypernatriämie^e, Hyperkalzämie^e	Hypernatriämie^e, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämie^e, Hypophosphatämie, Dehydratation
Gelegentlich		Metabolische Azidose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%)	Kopfschmerzen (13%)
Häufig	periphere Neuropathie	Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
Gelegentlich	Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis	Enzephalitis^a, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis
Nicht bekannt	transverse Myelitis^f	transverse Myelitis^f
Augenerkrankungen
Häufig	Uveitis, verschwommenes Sehen	Verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
Gelegentlich		Uveitis
Nicht bekannt	Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom^f
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie	Tachykardie
Gelegentlich	Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)^a, Myokarditis^a,b, Vorhofflimmern	Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditis
Nicht bekannt	Perikarditis^f	Perikarditis^f
Gefässerkrankungen
Häufig	Hypertonie	Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Husten (28%), Atemnot (23%)	Husten (23%), Atemnot (20%)
Häufig	Pneumonitis^a, Pleuraerguss	Pneumonitis^a, Pleuraerguss^a
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40.9%)^e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26.2%)^e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)^a	Erhöhte Lipasewerte (41%)^e, erhöhte Amylasewerte (34%)^e, Diarrhö (34%)^h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
Selten	Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie	Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Häufig	Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis	Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
Gelegentlich	intestinale Perforation^a, Duodenitis
Erkrankungen der Leber und Galle
Sehr häufig	erhöhte ALT (52,9%)^e, erhöhte AST (49,3%)^e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)^e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)^e	erhöhte AST (39%)^e, erhöhte ALT (38%)^e, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)^e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)^e
Häufig	Hepatitis	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Rash (57%)^c, Pruritus (40%)	Rash (36%)^c, Pruritus (26%)
Häufig	Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria	Trockene Haut, Erythem, Alopezie
Gelegentlich		Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
Selten	Toxische epidermale Nekrolyse^a,b, Stevens-Johnson Syndrom^a,b	Vitiligo
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)^d, Arthralgie (23%)	Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)^d, Arthralgie (19%)
Häufig	Arthritis	Arthritis, Muskelschwäche
Gelegentlich	Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)^a,b, Rhabdomyolyse^a,b	Myositis, Gelenksteife
Selten		Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig	Erhöhtes Kreatinin (25,2%)^e	erhöhtes Kreatinin (29%)^e
Häufig	Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)^a	Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
Gelegentlich	tubuläre interstitielle Nephritis	tubuläre interstitielle Nephritis
Selten		Nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%)	Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%)
Häufig	Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen	Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
Gelegentlich		Ödeme im Gesicht

^* Melanom, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.

^** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.

^c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.

^d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.

^f Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.

^h Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

OSCC, UC, neoadjuvantes NSCLC und GC/GEJC/OC

Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei GC/GEJC/OC (n=782), oder beim Urothelkarzinom (n = 304), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt.

Im gepoolten Datensatz (n=1572) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (51%), Anämie (45%), Müdigkeit (41%), periphere Neuropathie (34%), verminderter Appetit (32%), Verstopfung (31%), Diarrhö (30%), Erbrechen (26%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%), Hautausschlag (19%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (17%), Ödeme (13%), Husten (12%) und Pruritus (11%).

Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 75% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.

In der Studie CA209-901 waren schwere (Grad 3-4) und schwerwiegende akute Nierenschädigungen die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, welche bei 4,9% bzw. 4,3% der Patienten gemeldet wurden, die Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,0% bzw. 1,4% bei mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, und waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, die bei 3,0% der Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,7% bei den mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, zum Abbruch der Behandlung führten. Bei einem Patienten mit einer akuten Nierenschädigung des Grades 3 in der Gruppe Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin kam es zu einer Verschlechterung mit tödlichem Ausgang.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1572) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
	Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Infekt der oberen Atemwege, Pneumonie
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig	Neutrophilenzahl vermindert (71%)^a, Hämoglobinwerte vermindert (70%)^a, Leukozytenzahl vermindert (67%)^a, Lymphozytenzahl vermindert (61%)^a, Thrombozytenzahl vermindert (57%)^a
Häufig	febrile Neutropenie, Sepsis
Gelegentlich	Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig	Hyperglykämie (39%)^a, Hypoglykämie (13%)^a
Häufig	Hypothyreose, Hyperthyreose
Gelegentlich	Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Hypokalzämie (40%)^a, Hyponatriämie (38%)^a, Hypomagnesiämie (39%)^a, verminderter Appetit (32%), Hypokaliämie (23%)^a, Hyperkaliämie (22%)^a, Hypoalbuminämie (10%)
Häufig	Hypernatriämie^a, Hyperkalzämie^a, Hypermagnesiämie^a,Hypophosphatämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	periphere Neuropathie (34%)
Häufig	Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie
Selten	Guillain-Barré Syndrom
Augenerkrankungen
Häufig	trockenes Auge, verschwommenes Sehen
Gelegentlich	Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie, Vorhofflimmern
Gelegentlich	Myokarditis
Gefässerkrankungen
Häufig	Hypertonie, Thrombose, Embolismus, Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Husten (12%)
Häufig	Atemnot, Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit (51%), erhöhte Amylasewerte (31%)^a, Diarrhö (30%), Verstopfung (31%), Erbrechen (26%), erhöhte Lipasewerte (20%)^a, Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%)
Häufig	Mundtrockenheit, Kollitis
Gelegentlich	Pankreatitis
Nicht bekannt	Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Erkrankungen der Leber und Galle
Sehr häufig	erhöhte AST (38%)^a, erhöhte ALT (31%)^a, erhöhte alkalische Phosphatase (29%)^a, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (15%)^a
Gelegentlich	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Rash (19%)^b, Pruritus (11%)
Häufig	Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie, trockene Haut, Hyperpigmentierung, Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Schmerzen im Bewegungsapparat (18%)^c
Häufig	Arthralgie, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
Selten	Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Müdigkeit (41%), Pyrexie (17%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (13%)

a Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, papulösen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Sakralschmerzen, Schmerzen in der Wirbelsäule.

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe «Dosierung/Anwendung»)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfsschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infekt der oberen Atemwege (20,6%)^a
Häufig	Pneumonie^b
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig	Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)^x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)^x, Leukozytenzahl vermindert (38,3%)^x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)^x, Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)^x
Häufig	Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
Gelegentlich	infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig	Hyperglykämie (44,7%)^x, Hypothyreose (35,6%)^c, Hypoglykämie (26,0%)^x, Hyperthyreose (10,0%)
Häufig	Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich	Hypophysitis, Thyreoiditis^d
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Hypophosphatämie (69,7%)^x, Hypokalzämie (58,0%)^x, Hypomagnesiämie (52,3%)^x, Hyponatriämie (47,9%)^x, Hyperkaliämie (38,2%)^x, verminderter Appetit (30,3%), Hypokaliämie (21,5%)^x, Hypermagnesiämie (16,6%)^x, Hypernatriämie (12,0%)^x, Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)^x
Häufig	Dehydrierung, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)^e
Häufig	periphere Neuropathie^f
Gelegentlich	autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
Häufig	Tinnitus
Augenerkrankungen
Häufig	trockenes Auge^g, verschwommenes Sehen
Gelegentlich	Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig	Vorhofflimmern, Tachykardie^h
Gelegentlich	Myokarditis
Gefässerkrankungen
Sehr häufig	Hypertonie (37,2%)ⁱ
Häufig	Thrombose^j
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)^l
Häufig	Pneumonitis^k, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)^m, Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (11,9%)ⁿ, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie (15,9%)^o
Häufig	Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
Gelegentlich	Pankreatitis^p, intestinale Perforation^y, Glossodynie
Nicht bekannt	Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	ALT erhöht (79,7%)^x, AST erhöht (78,5%)^x, alkalische Phosphatase erhöht (41,6%)^x, Lipase erhöht (42,5%)^x, Amylase erhöht (42,1%)^x, Gesamtbilirubin erhöht (17,4%)^x
Häufig	Hepatitis^q
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)^r, Pruritus (20,6%)
Häufig	trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
Gelegentlich	Psoriasis, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%)^s
Häufig	Arthritis^t
Gelegentlich	Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig	Kreatinin erhöht (40,4%)^x, Proteinurie (10,9%)
Häufig	Nierenversagen, akute Nierenschädigung
Gelegentlich	Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fatigue (42,5%)^u, Ödeme (13,4%)^v, Pyrexie (14,1%)
Häufig	Schmerzen, Thoraxschmerzen^w

Die in Tabelle 5 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.

^a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis

^b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie

^c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose

^d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis

^e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo

^f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie

^g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie

^h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie

ⁱ Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht

^j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität

^k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung

^l Husten beinhaltet produktiven Husten

^m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration

ⁿ Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen

^o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux

^p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis

^q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis

^r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag

^s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule

^t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis

^u Fatigue beinhaltet Asthenie

^v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung

^w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs

^x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.

^y Todesfälle wurden berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunvermittelte Pneumonitis
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	4,1% (207)	8,0% (36)	8% (103)	5,6% (18)	4,6% (73)
	1-2	3,2% (159)	6,5% (29)	5,66% (73)	4,1% (13)	3,4% (54)
	3-4	0,9% (43)	1,5% (7)*	2,2% (28)	1,6% (5)	1,2% (19)
	5	<0,1% (5)	0	0,2% (2)	0	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		15,0 0,3-85,1	11,57 2,9-54,9	11,9 1,1 - 90,3	26,86 12,3-67,3	24,14 1,6-96,9
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	1,5% (76)	2% (9)	3% (38)	2,5% (8)	1,8% (28)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		113	22	49	10	39
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		1,02 0,4-25,3	1,17 0,4-5,0	1,06 0,5-24,6	1,31 0,7-1,9	1,2 0,5-979,1
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		3,0 0,1-21,3	4,21 0,7-106,6	2,1 0,1-14,0	2,57 0,4-7,9	2,3 0,1-11,6
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		66,7% (138)	91,7% (33)	75,7% (78)	77,8% (14)	70,1% (51)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		7,43 0,1-119,1+	6,14 0,3-35,1	6,1 0,1+-149,3+	7,5 2,1-60,7+	10,4 0,3+-121,3+
* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Immunvermittelte Kolitis
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	25,7% (1292)	55,4% (248)	34,2% (440)	65,3% (209)	31,0% (485)
	1-2	23,5% (1180)	37,7% (169)	29,11% (375)	56,56% (181)	26,5% (416)
	3-4	2,2% (112)	17,6% (79)	5,0% (65)	8,75% (28)	4,4% (69)
	5	0	0	0	0	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		8,14 0,1 - 146,1	4,79 0,1-121,7	8,9 0,1-96,0	13,0 0,3-110,9	4,7 0,1-93,6
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	1,1% (57)	16,3% (73)	3,4% (44)	2,5% (8)	2,0% (31)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		111	98	75	18	31
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		1,01 0,4-5,1	1,11 0,3-12,5	0,97 0,3-15,6	0,82 0,4-4,6	0,98 0,6-2,9
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		2,43 0,1-30,7	4,29 0,1-130,1	2,43 0,1-99,6	1,57 0,1-8,6	2,0 0,13-82,4
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		90,0% (1149)	90,3% (223)	92,2% (400)	75,5% (157)	87,9% (420)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		1,86 0,1-134,6+	3,0 0,1-159,4+	2,1 0,1 - 113,0+	11,86 0,1-139,7+	1,57 0,1-212,3+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Immunvermittelte Hepatitis
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	13,8% (693)	35,5% (159)	21,2% (273)	45,9% (147)	25,1% (395)
	1-2	9,5% (477)	16,1% (72)	13,04% (168)	33,1% (106)	20,5% (320)
	3-4	4,3% (215)	19,4% (74)	8,2% (105)	12,5% (40)	4,9% (62)
	5	<0,1% (1)	0	0	0,3% (1)	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		6,29 0,1 - 132,0	6,14 0,1 - 99,7	7,1 0,1 - 116,7	8,14 0,1-107,9	7,86 0,1-99,0
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	1,3% (66)	9,2% (41)	4,1% (53)	4,7% (15)	1,3% (20)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		94	61	72	31	25
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		1,15 0,4-14,3	1,21 0,4-5,2	1,19 0,4-24,8	0,93 0,4-2,6	1,11 0,4-2,5
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		2,43 0,1 - 22,1	4,0 0,1-138,1	4,0 0,1-61,0	2,0 0,1-41,4	3,14 0,1-100,6
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		69,0% (474)	91,2% (145)	79,9% (218)	72,1% (106)	71,9% (277)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		9,00 0,1-160,6+	4,29 0,1-106,9	5,3 0,1+ - 82,9+	10,29 0,1-92,7+	9,0 0,1-240,0+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC

In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1⁺ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n=10), oder mit Cabozantinib (n=10), oder mit beiden Arzneimitteln (n=25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	7,1% (354)	10,0% (45)	12,5% (161)	19,4% (62)	15,5% (244)
	1-2	6,0% (303)	7,14% (32)	10,5% (135)	17,2% (55)	12,8% (201)
	3-4	1,0% (50)	2,9% (13)	2,0% (26)	2,2% (7)	2,7% (42)
	5	0	0	0	0	<0,1% (1)
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		8,29 0,1-127,1	9,29 0,9-95,0	11,7 0,1 - 102,9	20,71 0,1-107,0	9,07 0,1-108,6
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	0,3% (17)	1,1% (5)	1,2% (16)	0,6% (2)	3,8% (60)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		33	5	26	3	13
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		0,96 0,4-8,3	1,52 0,4-6,6	0,94 0,3-2,5	0,91 0,9-1,0	1,34 0,5-3,2
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		1,86 0,1-67,0	1,57 0,1-6,9	2,5 0,6-25,7	1,0 1,0-3,1	2,04 0,3-4,4
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		68,0% (236)	84,4% (38)	74,2% (118)	56,5% (35)	66,3% (161)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		6,14 0,1-197,7+	2,14 0,1-126,7+	6,3 0,1-172,1+	4,14 0,1-121,9+	8,7 0,1-226,0+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Immunvermittelte Endokrinopathien
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#)	Alle Grade	14,4% (723)	29,5% (132)	24,4% (314)	44,7% (143)	13,5% (212)
	1-2	14,2% (714)	27,9% (125)	23,3% (300)	43,75% (140)	13,4% (211)
	3-4	0,2% (9)	1,6% (7)	1,1% (14)	0,9% (3)	< 0.1% (1)
	5	0	0	0	0	0
Hypophysitis Inzidenz % (#)	Alle Grade	0,4% (21)	8,7% (39)	3,2% (41)	0,6% (2)	<0.1% (2)
	1-2	0,2% (11)	6,7% (30)	1,5% (19)	0,6% (2)	0
	3-4	0,2% (10)	2,0% (9)	1,7% (22)	0	<0.1% (2)
	5	0	0	0	0	0
Hypopituitarism Inzidenz % (#)	Alle Grade	0,2% (9)	1,3% (6)	1,7% (22)	0	0,6% (10)
	1-2	0,1% (7)	0,6% (3)	1,1% (14)	0	0,3% (5)
	3-4	<0,1% (2)	0,7% (3)	0,6% (8)	0	0,3% (5)
	5	0	0	0	0	0
Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#)	Alle Grade	0,8% (40)	4,2% (19)	4,5% (58)	4,4% (14)	0,8% (13)
	1-2	0,6% (29)	2,7% (12)	2,95% (38)	2,5% (8)	0,6% (9)
	3-4	0,2% (11)	1,5% (7)	1,6% (20)	1,9% (6)	0,3% (4)
	5	0	0	0	0	0
Diabetes mellitus Inzidenz % (#)	Alle Grade	0,5% (26)	1,3% (6)	1,9% (25)	0	0,6% (10)
	1-2	0,2% (11)	0,2% (1)	1,16% (15)	0	0,3% (5)
	3-4	0,3% (15)	1,1% (5)	0,8% (10)	0	0,3% (5)
	5	0	0	0	0	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		10,14 0,1-129,1	8,0 0,1-118,0	9,0 0,1-97,1	12,14 2,0-89,7	14,5 0,1-124,3
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	0,5% (25)	2,9% (13)	2,2% (28)	1,3% (4)	0,7% (11)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		40	39	69	6	11
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		0,87 0,4-2,8	1,0 0,4-9,3	0,99 0,4-12,9	1,22 0,5-2,5	1,0 0,7-11,2
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		2,07 0,1-51,1	2.86 0,1-14,0	2,1 0,1-24,3	1,0 0,3-10,7	1,0 0,3-2,3
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		46,8% (376)	43,8% (70)	35,9% (137)	35,4% (52)	37,9% (89)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		56,57 0,14-204,4+	N.A. 0,4-155,4+	N.A. 0,3-185,5+	N.A. 0,9-132,7+	N.A. 0,4-233,6+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Immunvermittelte Hautreaktionen
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	38,2% (1915)	70,1% (314)	49,5% (638)	68,1% (218)	31,9% (501)
	1-2	36,8% (1845)	62,05% (278)	45,42% (582)	57,2% (183)	29,3% (460)
	3-4	1,4% (70)	8,0% (36)	4,1% (53)	10,9% (35)	2,6% (41)
	5	0	0	0	0	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		6,86 0,1-113,3	2,0 0,1-131,6	4,6 0,1 - 103,7	6,21 0,1-98,9	8,14 0,1-109,0
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	0,7% (35)	0,9% (4)	1,0% (13)	2,2% (7)	1,0% (16)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		55	23	44	16	28
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		0,88 0,4-363.6	0,87 0,3-2,6	0,92 0,3-168	0,97 0,4-4717,0	0,96 0,4-320,5
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		1,93 0,1-53,6	1,57 0,3-17,0	2,1 0,1-100,3	1,14 0,6-23,1	0,86 0,1-7,4
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		63,6% (1208)	65.9% (207)	69,5% (443)	63,3% (138)	67,2% (336)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		18,14 0,1-192,7+	11,4 0,1-150,1+	12,0 0,1-176,9+	21,14 0,1-130,6+	12,3 0,1-258,7+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Immunvermittelte Infusionsreaktionen
	Therapie	Monotherapie	Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg	Nivo3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg	Nivo 240 mg + Cabo 40 mg	Nivo + Chemo
	#	5018	448	1288	320	1572
Inzidenz % (#)	Alle Grade	4,6% (229)	4,2% (19)	6,4% (82)	3,4% (11)	9,5% (150)
	1-2	4,3% (215)	4,24% (19)	6,0% (77)	3,4% (11)	8,0% (126)
	3-4	0,3% (14)	0	0,4% (5)	0	1,5% (24)
	5	0	0	0	0	0
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)		2,14 0,1-120,1	3,14 0,1-66,0	3,1 0,1 – 98,1	2,14 0,1-55,7	8,2 0,1-86,0
Dauerhafte Unterbrechung % (#)	Alle Grade	0,1% (5)	0	0,4% (5)	0	1,9% (30)
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)		36	1	13	1	34
Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg)		1,05 0,4-4,8	0,3 0,3-0,3	1,4 0,5-16,5	1,01 1,0-1,0	0,97 0,5-2,5
Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen)		0,14 0,1-23,6	0,14 0,1-0,1	0,1 0,1-0,3	0,14 0,1-0,1	0,14 0,1-11,1
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)		92,1% (211)	78,9% (15)	92,7% (76)	100% (11)	97,3% (146)
Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen)		0,14 0,1-154,0+	0,29 0,1-131,1+	0,1 0,1-111,7+	0,29 0,1-10,9	0,1 0,1-76,1+
+ steht für eine zensierte Beobachtung

Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als in soliden Tumoren. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen in der Studie CA209205 betrug 12,9% (31/240) in der Gesamtpopulation und 20,0% (16/80) in der Kohorte, welche mit Nivolumab behandelt wurde im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin. Ein Fall (0,4%) mit Schweregrad 3-4 wurde berichtet.

Immunvermittelte Enzephalitis

Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.

Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).

Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipilimumab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 97 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 Jahr bis < 18 Jahren (einschliesslich 53 Patienten von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Melanom, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) der Nivolumab-Monotherapie waren Ermüdung/Fatigue (35,9%) und verminderter Appetit (21,9%). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen bei der Nivolumab-Monotherapie hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei einundzwanzig Patienten (33%) traten eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 auf. Zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Nivolumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30%) traten eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollte eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FF01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1-Inhibitoren (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).

Wirkungsmechanismus

Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.

Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.

Pharmakodynamik

keine Angaben.

Atypisches Ansprechen

Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 3874 Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 373 (9,6%) Patienten positiv. 21 Patienten (0,5%) wiesen neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab auf.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 4,9% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,4%.

Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.

Klinische Wirksamkeit

Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Nivolumab Dosierungen von 240 mg alle 2 Wochen, 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch relevanten Unterschiede.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). In der Studie wurde untersucht, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit war.

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 292) oder Docetaxel (n = 290) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 21-85) mit 34% im Alter von ≥65 Jahren und 7% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (92%) und männlich (55%). Bei 39% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 62,5% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (31%) oder 1 (69%). Insgesamt 79% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 28,7% (95% KI: 23,6; 34,0) für Nivolumab und bei 15,8% (95% KI: 11,9; 20,3) für Docetaxel.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieb die ORR bei 19,2% für Nivolumab und bei 12,4% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten (Bereich: 1,8; 33,7⁺) bzw. 5,6 Monate (Bereich: 1,2⁺; 16,8).

Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 11,9% (95% KI: 8,3; 16,2) für Nivolumab und 1,0% (95% KI: 0,2; 3,3) für Docetaxel.

Bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten mit geringer oder keiner tumoralen PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209017) - fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (squamous NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 135) oder Docetaxel (n = 137) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 39-85) mit 44% im Alter von ≥65 Jahren und 11% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (93%) und männlich (76%). Bei 31% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 45% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (24%) oder 1 (76%).

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42,2% (95% KI: 33,8, 50,4) für Nivolumab und bei 24,1% (95% KI: 17,3, 31,5) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 22,9% (95% KI: 16,2; 30,3) für Nivolumab und bei 8,0% (95% KI: 4,3; 13,3) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD-L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieben die ORR bei 20,0% für Nivolumab und bei 8,8% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 25,2 Monaten (Bereich: 2,9; 30,4) bzw. 8,4 Monate (Bereich: 1,4⁺; 18,0⁺).

Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.

Neoadjuvante Behandlung von NSCLC

Randomisierte, offene Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gegenüber platinbasierter Chemotherapie (CA209816)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie über drei Zyklen wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA209816) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und einer messbaren Erkrankung (gemäss RECIST Version 1.1) aufgenommen, deren Tumore resezierbar waren und bei denen es sich um ein histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IB (Tumorgrösse ≥4 cm), II oder IIIA (gemäss der 7. Auflage der AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) Staging-Kriterien) handelte.

Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie aufgenommen. Patienten mit inoperablem oder metastasiertem NSCLC, bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, peripherer Neuropathie des Grades 2 oder höher, aktiver Autoimmunerkrankung oder medizinischen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde nach dem PD-L1-Expressionsniveau des Tumors (≥1% vs. < 1% oder nicht quantifizierbar), dem Krankheitsstadium (IB/II vs. IIIA) und dem Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.

Insgesamt 358 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie (n = 179) oder eine platinbasierte Chemotherapie (n = 179). Die Patienten in der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie alle drei Wochen für bis zu drei Zyklen. Die Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten eine platinhaltige Chemotherapie, die alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen verabreicht wurde. Die platinbasierte Chemotherapie bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 (beliebige Histologie); Pemetrexed 500 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (nicht-squamöse Histologie); oder Gemcitabin 1000 mg/m² oder 1250 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (squamöse Histologie). Im Chemotherapie-Arm gab es zwei zusätzliche Behandlungsoptionen: Vinorelbin 25 mg/m² oder 30 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² oder Docetaxel 60 mg/m² oder 75 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (jede Histologie). Nach der Operation durften die Probanden bis zu 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie und/oder einer postoperativen Strahlentherapie erhalten. Eine adjuvante Immuntherapie war nicht erlaubt.

Tumoruntersuchungen wurden zu Beginn der Studie, innerhalb von 14 Tagen nach der Tumorresektion, alle 12 Wochen nach der Tumorresektion für 2 Jahre, dann alle 6 Monate für 3 Jahre und jedes Jahr für 5 Jahre bis zum Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit durchgeführt.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event free survival; EFS) auf der Grundlage der BICR-Bewertung und die pathologische vollständige Ansprechrate (pathological complete response rate; pCR; Abwesenheit von Resttumor im resezierten Lungengewebe und in den Lymphknoten nach der Tumorresektion) durch verblindete, unabhängige pathologische Überprüfung (blinded-independent pathology review; BIPR). Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, und zu den explorativen Endpunkten gehörte die Durchführbarkeit der Tumorresektion. Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 34-84), wobei 51% der Patienten ≥65 Jahre und 7% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 50% der Patienten waren Asiaten, 47% waren weiss und 71% waren männlich. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (67%) oder 1 (33%); 50% der Patienten hatten PD-L1 ≥1% und 43% PD-L1< 1%; 5% hatten Stadium IB, 17% Stadium IIA, 13% Stadium IIB und 64% Stadium IIIA; 51% hatten eine Plattenepithel- und 49% eine Nicht-Plattenepithel-Histologie; und 89% waren ehemalige/aktuelle Raucher.

In der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie hatten numerisch mehr Patienten (83%) eine definitive Tumorresektion als in der Gruppe mit Chemotherapie (75%).

Bei der abschliessenden pCR-Analyse und der vorab spezifizierten EFS-Zwischenanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 21 Monate) zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR und des EFS für Patienten, die Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, im Vergleich zur Chemotherapie allein.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die Subgruppe der Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1% (explorative Analyse mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 33 Monaten) sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% (CA209816)
	Nivolumab + Chemotherapie (n = 89)	Chemotherapie (n = 89)
ereignisfreies Überleben^e (EFS per BICR)
Ereignisse	23 (25.8%)	40 (44.9%)
Hazard Ratio^a (95% KI)	0.46 (0.28, 0.77)
Median (Monate)^b (95% KI)	NR (44.42, NA)	26.71 (13.40, NA)
Rate (95% KI) nach 12 Monaten	82.7 (72.6, 89.4)	62.0 (50.2, 71.7)
Rate (95% KI) nach 24 Monaten	76.3 (65.3, 84.2)	51.9 (40.1, 62.5)
Rate (95% KI) nach 36 Monaten	72.1 (60.7, 80.7)	47.1 (35.2, 58.0)
pathologische vollständige Ansprechrate (pCR per BIPR)
Ansprechen (n)	29	2
pCR (95% KI), %^c	32.6 (23.0, 43.3)	2.2 (0.3, 7.9)
Differenz (95% KI)^d	30.3 (19.9, 40.7)

^a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.

^b Kaplan-Meier-Schätzung.

^c Basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.

^d Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für die ungewichtete Differenz wurde nach der Newcombe-Methode berechnet.

^e Die minimale Nachbeobachtungszeit für EFS betrug 33 Monate, Daten-Cut-off 06-Sept-2022; pCR-Daten-Cut-off: 28-Jul-2020.

Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben (OS) (Mindestnachbeobachtungszeit von 33 Monaten) betrug die explorative, deskriptive Hazard-Ratio für OS bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1% 0,37 (95% KI: 0,20, 0,71) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie.

Malignes pleurales Mesotheliom

Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m² Cisplatin und 500 mg/m² Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m² Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.

Unter den 605 randomisierten Probanden lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie . Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium 3 und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.

Bei der geplanten Interimsanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der OS für Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse waren 419 Probanden verstorben (bestätigte Todesereignisse aufgrund jeglicher Ursache seit Randomisierung). Die minimale Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 22 Monate.

Die HR für OS war 0,74 (96,6% KI: 0,60, 0,91; stratified log-rank test p-Wert=0,002). Das mediane OS betrug 18,1 Monate (95% KI: 16,8; 21,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 14,1 Monate (95% KI: 12,5; 16,2) für Chemotherapie.

Die HR für PFS war 1,0 (95% KI: 0,82; 1,21), das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 7,2 Monate (95% KI: 6,9; 8,1) für Chemotherapie. Die objektive Ansprechrate war 39,6% (95% KI: 34,1; 45,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 42,7% (95% KI: 37,1; 48,5) für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate (95% KI: 8,1; 16,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 6,7 Monate (95% KI: 5,3; 7,1) für Chemotherapie.

Patienten mit nicht-epitheloider Histologie hatten eine HR für OS von 0,46 (95% KI: 0,31, 0,70) und ein medianes OS von 16,9 Monaten unter Behandlung mit Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab und 8,8 Monaten im Chemotherapie-Arm.

Basierend auf explorativen Post-hoc-Analysen zeigt Tabelle 7 eine Zusammenfassung der Wirksamkeit (mOS, mPFS, HR) von Nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. Chemotherapie (chemo) nach Histologie und PD-L1 kombinierten Untergruppen.

Tabelle 7: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression

	Epithelioid		Nicht-epithelioid
	PD-L1<1%	PD-L1 ≥1%	PD-L1<1%	PD-L1 ≥1%
	Nivo+Ipi vs. Chemo (N=47 vs 62)	Nivo+Ipi vs. Chemo (N=173 vs 162)	Nivo+Ipi vs. Chemo (N=10 vs 16)	Nivo+Ipi vs. Chemo (N=59 vs 57)
OS
Median OS (95% CI), mo	17.3 (10.1, 24.6) vs. 18.1 (14.1, 22.0)	18.0 (17.1, 21.9) vs. 15.5 (13.6, 20.5)	15.7 (4.8, 24.8) vs. 11.8 (6.9, 15.6)	16.9 (12.3, 25.2) vs. 7.7 (6.9, 9.8)
OS HR (95% CI)	0.99 (0.63, 1.56)	0.81 (0.63, 1.06)	0.69 (0.28, 1.67)	0.43 (0.28, 0.66)
PFS per BICR
Median PFS (95% CI), mo	4.2 (2.7, 6.2) vs. 8.2 (7.0, 11.1)	6.9 (5.6, 8.2) vs. 7.7 (7.0, 8.3)	3.5 (1.4, 21.0) vs. 8.5 (4.7, 12.5)	8.6 (6.8, 13.9) vs. 5.3 (4.3, 5.7)
PFS HR (95% CI)	1.91 (1.24, 2.94)	0.99 (0.76, 1.28)	1.12 (0.42, 2.95)	0.46 (0.28, 0.74)

*Nivo = nivolumab; Ipi = Ipilimumab, chemo = Chemotherapie, mo = Monate.

In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).

Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m² Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.

Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m² alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m² alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4⁺-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3⁺-13,6⁺).

Bei der Interims-OS Analyse und beim 24-Monate Follow-up gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (41%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten ein erhöhtes LDH (51,5%) und Hirnmetastasen (20,2%) als im Chemotherapie-Arm (erhöhtes LDH, 38,3%; Hirnmetastasen, 13,5%).

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.

Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.

Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.

Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.

44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).

Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.

Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.

Melanom adjuvant nach vollständiger Resektion

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab im Vergleich zu Placebo (CA20976K)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und einem histologisch bestätigten, vollständig operativ resezierten Melanom im Stadium IIB oder IIC (American Joint Committee on Cancer, 8. Auflage) aufgenommen. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine vollständige Resektion des primären Melanoms (R0) und einer negativen Sentinel-Lymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie aufgenommen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit okulären/uvealen oder mukosalen Melanom, vorgängigen Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern, sowie Patienten mit einer früheren Melanomtherapie ausser einer Operation und Patienten mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie.

Insgesamt 790 Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Nivolumab (n = 526), das alle 4 Wochen über 30 Minuten in einer Dosis von 480 mg intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem T-Stadium der AJCC 8th Edition (T3b vs. T4a vs. T4b). Die Tumoruntersuchungen wurden in den Jahren 1-3 alle 26 Wochen und von Monat 36 bis Monat 60 alle 52 Wochen durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsnachweis war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt bewertete rezidivfreie Überleben wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), des Auftretens eines neuen primären Melanoms oder des Todes aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das metastasenfreie Überleben (DMFS).

Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne: 19 bis 92), 61% waren Männer und 98% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status-Score lag zu Beginn bei 0 (94 %) oder 1 (6%). Sechzig Prozent hatten ein Melanom im Stadium IIB und 40 Prozent im Stadium IIC.

In einer primären, vorab spezifizierten Interimsanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der RFS durch Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001) nachgewiesen. Das OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht formell bewertet. Bei einem medianen Follow-up von etwa 24 Monaten betrug die Gesamtzahl der Todesfälle 21 (4,0%) in der Nivolumab Gruppe und 16 (6,1%) in der Placebo Gruppe. Die Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen und 100 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Entfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.

Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 18-86), 58% waren männlich und 95% waren weiss. ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (90%) oder 1 (10%). Die Mehrheit der Patienten waren im Krankheitsstadium Stage III (81%, Stadium IIIB 34%, Stadium IIIC 47%) und 19% waren in Stage IV. 42% der Patienten waren positiv auf die BRAF V600 Mutation, 45% waren BRAF Wildtyp und für 13% war der BRAF Status unbekannt. 48%der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32% eine Ulzeration des Tumors. 34% der Patienten hatten gemäss klinischem Studientest eine tumorale PD-L1-Expression ≥5%. Unter den Patienten mit quantifizierbarer tumoraler PD-L1 Expression war die Verteilung zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.

Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.

Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.

480 mg alle 4 Wochen Dosierung bei Melanom

Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab Monotherapie (CA209915)

Im Nivolumab Monotherapie Arm der Studie wurden insgesamt 917 Patienten mit komplett reseziertem Stage IIIb/c/d oder Stage IV Melanom im adjuvanten Setting mit 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). Bei einem minimalen follow-up von 24 Monaten resultierte die Behandlung mit 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen in RFS Raten von 74,3%, 68,3% und 64,6% nach 12, 18 und 24 Monaten. Diese Werte sind konsistent mit den RFS Raten, die in Studie CA209238 (Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen) berichtet wurden.

Nierenzellkarzinom

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab vs. Everolimus (CA209025)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209025) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine oder zwei antiangiogene Therapien, insgesamt aber nicht mehr als 3 vorangegangene, systemische Therapien, zu einer Progression gekommen ist. Eine weitere Voraussetzung war ein Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70%. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin), einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus, welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab (n = 410) oder Everolimus (n = 411) zu erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer antiangiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7⁺ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Everolimus zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 398 Ereignisse vorlagen (70% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (98,52% KI: 0,57; 0,93; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0018). Das mediane OS betrug 25 Monate (95% KI: 21,7; NE) für Nivolumab und 19,6 Monate (95% KI: 17,6; 23,1) für Everolimus. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,2% (85,7; 91,8) bzw. 76,0% (71,5; 79,9) für Nivolumab; und 81,2% (77,0; 84,7) bzw. 66,7% (61,8; 71,0) für Everolimus. Der OS-Nutzen wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.

Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.

Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapie-phase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.

Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4⁺ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2⁺ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.

Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.

Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%), der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib (CA2099ER)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem, RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren, Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz, Patienten mit Tumorinvasion in die grossen Blutgefässe (im Magen-Darm-Trakt oder der oberen Atemwege), Patienten mit Magen-Darm-Fisteln (Perforation oder Obstruktion), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Patienten mit Blutungsanfälligkeit oder therapeutischer Antikoagulation und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern aus. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht. Die erste Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60, dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bestimmt durch das BICR. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten OS und ORR als wichtige sekundäre Endpunkte nach hierarchischer statistischer Testung.

Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73.9%) und weiss (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäss IRT) lag bei 22,4 % der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Nivolumab und Cabozantinib behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.

Bei einem minimalen Follow-up von 10,6 Monaten zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Vorteil bei PFS, OS und ORR für Patienten, die, im Vergleich zu Sunitinib, auf Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib randomisiert wurden. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,6 Monate (95% KI: 11,17; 22,93) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,48; 95% KI: 0,37, 0,61). PFS-Ereignisse traten in 114 der 249 Patienten (45,8%) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 156 der 256 Patienten (61%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die HR für OS betrug 0,56 (95% KI: 0,40, 0,79). Das mediane OS wurde nicht erreicht (NE) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und nicht erreicht (NE) in der Sunitinib Gruppe (95% KI: 19,68; NE). OS-Ereignisse traten in insgesamt 57 der 249 Patienten (22,9%) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 88 der 256 Patienten (34,4%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die anhand BICR beurteilte und bestätigte ORR gemäss RECIST v1.1 betrug 52,2% (95% KI: 45,8; 58,6) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,0% (95% KI: 18,0; 28,7) in der Sunitinib Gruppe.

Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41, 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50, 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL im Anschluss an eine ASCT und die Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurde in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Multikohortenstudie der Phase 2 (CA209205) bewertet.

In Kohorte B waren 80 Patienten eingeschlossen, die im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin-Behandlung alle 2 Wochen 3 mg/kg Nivolumab über 60 Minuten intravenös als Monotherapie erhielten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), bestimmt von einen Independent Radiological Review Committee (IRRC). Als ein weiteres Wirksamkeitskriterium diente die Dauer des Ansprechens. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.

Das mediane Alter betrug 37 Jahre (Altersspanne: 18-72). Die Mehrzahl der Patienten war männlich (64%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (52,5%) oder 1 (47,5%). 49% der Patienten hatten ≥5 vorherige systemische Therapiezyklen erhalten. 92,5% der Patienten hatten eine vorherige ASCT und 7,5% hatten ≥2 vorherige ASCT. Die mediane Dauer von der jüngsten Transplantation bis zur ersten Dosis der Studientherapie betrug 3,4 Jahre (Streuung: 0,2-19,0).

In Kohorte B dieser Studie erzielten 68% (KI 95%: 56; 78) der Patienten ein objektives Ansprechen, wobei 8% (KI 95%: 3; 16) eine vollständige Remission und 60% (KI 95%: 48; 71) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,1 Monate (KI 95%: 8,7; NE; Streuung: 0,0⁺; 14,2⁺). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 11,1) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 15,4 Monaten (Streuung: 1,9; 18,5).

CA209039 war eine unterstützende, offene, multizentrische Dosiseskalations- und Multidosisstudie der Phase 1b zu Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten mit 23 cHL-Patienten, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, von denen 15 Patienten zuvor eine Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie im Anschluss an eine ASCT erhalten hatten, was vergleichbar mit Kohorte B der Studie CA209205 war. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war die vom Prüfarzt beurteilte ORR, die retrospektiv vom IRRC bewertet wurde.

In dieser Studie hatten 9 der 15 Patienten (60%) mit vorheriger Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie nach einer ASCT ein objektives Ansprechen erzielt, das bei allen als Teilremission eingestuft wurde.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 240), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Investigator's Choice), bestehend aus entweder Cetuximab (n = 15), 400 mg/m² Ladedosierung gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich, oder Methotrexat (n = 52), 40 bis 60 mg/m² wöchentlich, oder Docetaxel (n = 54), 30 bis 40 mg/m² wöchentlich, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorhergehender Behandlung mit Cetuximab. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über eine vom Prüfarzt definierte Progression gemäss RECIST Version 1.1 hinaus, wurde für Patienten die Nivolumab erhielten gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28–83) mit 31% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (83%) und weiss (83%). Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (20%) oder 1 (78%). 77% waren aktive/frühere Raucher, 90% waren im Krankheitsstadium IV und 66% hatten zwei oder mehr Läsionen. Der Anteil Patienten, die 1, 2 oder 3 und mehr vorhergehende Therapien erhalten hatten betrug 45%, 34% und 20%. 25% waren HPV-16 positiv.

Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.

Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3⁺) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5⁺; 8,5⁺) für Investigator's Choice.

Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Kolorektales Karzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie und Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2)

Insgesamt erhielten 74 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und OS.

Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26–79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.

In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9). Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.

Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen follow-up von 66,2 Monaten erzielten 37,8% (KI 95%: 26,8; 49,9) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, davon 17,6% ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS betrug weiterhin 6.6 Monate (KI 95%: 4,1, 30,7) und die PFS Rate nach 60 Monaten betrug 29,3% (KI 95%: 18,8; 40,5). Das mediane Gesamtüberleben betrug 44,2 Monate (KI 95%: 20,9; 75,1) und die Überlebensrate nach 60 Monaten 45,9% (KI 95%: 34,3; 56,8).

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2)

Insgesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.

In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43.7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.

Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen follow-up von 60 Monaten erzielten 62,2% (KI 95%: 52,8; 70,9) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, davon 26,9% ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS wurde nicht erreicht und die PFS Rate nach 60 Monaten betrug 53,2% (KI 95%: 43,1; 62,2). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht und die Überlebensrate nach 60 Monaten betrug 67,9% (KI 95%: 58,7; 75,5).

Urothelkarzinom

Randomisierte offene Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie (CA209901)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie, gefolgt von Nivolumab Monotherapie, mit einer maximalen Behandlungsdauer von bis zu 24 Monaten ab der ersten Nivolumab Dosis, wurden in der randomisierten offenen Studie CA209901 bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom untersucht, die für Cisplatin geeignet waren.

In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologischem oder zytologischem Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms mit Beteiligung des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre eingeschlossen. Eine vorherige systemische Therapie des metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren UC war nicht gestattet. Eine vorherige neoadjuvante Chemotherapie oder eine vorherige adjuvante platin-basierte Chemotherapie nach radikaler Zystektomie war gestattet, sofern das Rezidiv ≥12 Monate nach Abschluss der Therapie erfolgte. Eine vorherige intravesikale Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde. Eine Radiotherapie (mit oder ohne Chemotherapie) mit kurativer Intention war gestattet, wenn die Behandlung ≥12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde. Eine palliative Strahlentherapie war erlaubt, sofern sie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen wurde.

Es wurden 608 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) oder eine Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Expressions-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), bestimmt mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test, und Lebermetastasen (ja vs. nein). Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich 32 bis 86), wobei 49% der Patienten ≥65 Jahre und 11% der Patienten ≥75 Jahre alt waren; die Mehrzahl der Patienten war weiss (72%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status zu Beginn der Studie war 0 (53%) oder 1 (46%). 36,3% der Patienten hatten ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 63,7% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1%.

Insgesamt haben 92 Patienten (49 in der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie und 43 in der Gruppe mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie) nach mindestens einem Cisplatin-Zyklus von Cisplatin zu Carboplatin gewechselt.

Die mediane Dauer der Therapie war in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe länger (7,4 Monate) als in der Chemotherapie Gruppe (3,7 Monate). Im Chemotherapie Arm kam es bei 191 von 304 Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und 124 Patienten erhielten eine anschließende PD-(L)1 ICI-Therapie (124/304, 40,8%). Die Daten der Studie CA209901 erlauben keinen Vergleich der Erstlinientherapie mit Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin mit einer sequentiellen Therapie, die aus einer Erstlinientherapie mit Standardchemotherapie und einer anschließenden Zweitlinientherapie mit einem PD-(L)1-Immun-Checkpoint-Inhibitor besteht.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS bei allen randomisierten Patienten. Bei einem medianen Follow-up von 7,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%, die mit Nivolumab plus Chemotherapie gefolgt von Nivolumab (n=112) behandelt wurden, im Vergleich zur Chemotherapie allein (n=109). Die HR für das OS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,74 (95% KI: 0,52, 1,04), mit einem medianen OS von 25,1 Monaten (95% KI: 17,3, 35,6) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 15,3 Monaten (95% KI: 11,7, 24,9) für Chemotherapie (n=109). Die HR für das PFS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,58 (95% KI: 0,4, 0,8), mit einem medianen PFS von 8,1 Monaten (95% KI: 7,1, 11,4) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 6,1 Monaten (95% KI: 5,8, 7,6) für Chemotherapie (n=109).

Einarmige Phase-2-Studie CA209275

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209275) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, oder innerhalb von 12 Monaten nach oder während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7 % der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).

Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8⁺-26,2⁺ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „⁺“ steht für eine zensierte Beobachtung.

Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.

Phase-1/2-Studie CA209032

CA209032 war eine open-label Phase 1/2 multi-Kohortenstudie, welche eine Kohorte von 78 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie für Studie CA209275 beinhaltete, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie für Urothelkarzinom behandelt wurden. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten war die, durch den Prüfarzt beurteilte, bestätigte ORR 25,6% (KI 95%: 16,4; 36,8). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 4,1-30,4⁺). Das mediane OS betrug 10,04 Monate (KI 95%: 7,26; 18,56) und die OS-Raten waren 46,2% (KI 95%: 34,8; 56,7) nach 12 Monaten und 37,0% (KI 95%: 26,4; 47,6) nach 24 Monaten.

Adjuvant muskel-invasives Urothelkarzinom (MIUC)

Phase-3-Studie CA209274

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des muskel-invasiven Urothelkarzinoms wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209274) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre alt oder älter) ein, die sich einer radikalen Resektion des aus der Blase oder aus dem oberen Urotheltrakt (Nierenbecken oder Harnleiter) stammenden muskel-invasiven Urothelkarzinom (MIUC) unterzogen haben und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen. Die MIUC-Kriterien für das pathologische Staging, welche Patienten mit hohem Risiko definieren, waren ypT2-ypT4a or ypN⁺für die Patienten, die eine neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und pT3-pT4a or pN⁺für die erwachsenen Patienten, die keine neo-adjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für die Patienten, die für eine Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet waren oder sie abgelehnt haben. In die Studie wurden die Patienten unabhängig von ihrem PD-L1 Status mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 (2 für die Patienten, die für neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin nicht geeignet waren) eingeschlossen. Patienten mit einer aktiven, bestätigten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, sowie Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Behandlung mit einer Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika gegen Krebs, intravesikaler Therapie oder eine Prüftherapie erhalten haben, waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 709 Patienten entweder auf Nivolumab 240 mg (n = 353), verabreicht alle 2 Wochen, oder auf Placebo (n = 356), verabreicht alle 2 Wochen, randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer inakzeptablen Toxizität, für maximal 1 Jahr fortgeführt. Die Randomisierung war stratifiziert nach dem pathologischen nodalen Status (N+ vs. N0/x mit <10 entfernten Lymphknoten vs. N0 mit ≥10 entfernten Lymphknoten), tumoralen PD-L1 Expression-Status (≥1% vs. <1%/unbestimmt) und nach der Anwendung einer neo-adjuvanten Cisplatin-Chemotherapie. Tumor-Beurteilungen wurden alle 12 Wochen bis Woche 96, alle 16 Wochen bis Woche 160 und danach alle 24 Wochen für maximal 5 Jahre durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) in allen randomisierten Patienten und DFS in Patienten mit der tumoralen PD-L1 Expression ≥1%. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 92 Jahre). 76% den Patienten waren männlich und 76% waren weiss. 21% den Patienten hatten ein Urothelkarzinom des oberen Trakts, 43% der Patienten hatten eine vorangegangene neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin erhalten, 47% den Patienten waren N+ bei der radikalen Resektion. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 (63%) oder 1 (35%).

Von den 709 Patienten hatten 40% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 59% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1% und 1% hatten unbestimmtes, nicht auswertbares oder nicht berichtetes tumorales PD-L1 Expressionslevel. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.

Nach einem minimalen Follow-up (FU) von 6,3 Monaten (medianes FU 22,1 Monate) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS in den auf Nivolumab randomisierten Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% im Vergleich zu Placebo. Die HR für DFS betrug 0,55 (98,72% KI: 0,35; 0,85, stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0005). Das mediane DFS wurde nicht erreicht für Nivolumab (95% KI: 21,19; N.E.) und betrug für Placebo 8,41 Monate (95% KI: 5,59, 21,19).

Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und distalen Ösophagus

Randomisierte Phase 3 Studie CA209-649 – Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen oder 360 mg alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3

Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).

1581 Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=789) oder Chemotherapie randomisiert (n=792). Die Patienten in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 min in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Fluorouracil 400 mg/m² intravenös an Tag 1 und Fluorouracil 1200 mg/m² intravenös an Tag 1 und 2) alle zwei Wochen oder Nivolumab 360 mg intravenös über 30 min in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m² intravenös an Tag 1 und Capecitabine 1000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1-14) alle drei Wochen.

Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression, bis zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten oder bis zu 24 Monaten für Nivolumab fortgeführt. Bei den mit Nivolumab plus Chemotherapie behandelten Patienten, bei welchen die Chemotherapie abgesetzt wurde, war eine Nivolumab Monotherapie 240 mg alle zwei Wochen, 360 mg alle drei Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Monaten nach dem Behandlungsbeginn erlaubt. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu und inklusive Woche 48, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) und das Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥5 basierend auf dem PD-L1 IHC 28-8 pharmDX Test. Sekundäre Endpunkte beinhalteten OS, PFS und ORR bei Patienten mit CPS≥10 und in allen randomisierten Patienten.

Die Baseline-Charakteristika waren in beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18 – 90 Jahre), mit 42% im Alter von >65 Jahren. 72% der Patienten waren männlich, 25% waren Asiaten und 68% waren weiss. 41% der Patienten hatten einen Baseline-ECOG-Performance Status von 0 und 59% der Patienten von 1. Die Tumorlokalisationen waren folgendermassen verteilt: Magen (68,1%), gastroösophagealer Übergang (19,0%) und Ösophagus (12,9%).

Nach einem minimalen Follow-up von 24,0 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie eine klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS in Patienten mit PD-L1 CPS ≥10 mit einer Reduktion des Sterberisikos (33%) gegenüber Chemotherapie (Hazard Ratio HR 0.66 95%% KI: 0.56; 0.78).

Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 15,0 Monate (95% KI: 13,73;16,66) in der Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie Gruppe und 10,9 Monate (95% KI: 9,82; 11,89) in der Chemotherapie Gruppe. Bei Behandlung mit Nivolumab plus Chemotherapie betrug die OS Rate nach 24 Monaten 33,1% (95% KI: 28,32; 37,97) und mit Chemotherapie 19,1% (95% KI: 15,22; 23,21).

Das mediane PFS betrug 8,3 Monate (95% KI: 7,00; 9.72) in der Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie Gruppe und 5,8 Monate (95% KI: 5,45; 6,87) in der Chemotherapie Gruppe. Die PFS Rate nach 24 Monaten betrug 19,9% (95% KI: 15,54; 24,61) für die Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe und 11,1% (95% KI: 7,81; 15,01) für die Chemotherapie Gruppe.

Randomisierte Phase 3 Studie ONO-4538-12/CA209-316 – Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierten Karzinom des Magens oder gastroösophageal Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen Therapien

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie für die Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierendem Magenkarzinom (einschliesslich Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie (ONO-4538-12/CA209316) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, die mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapien behandelt worden waren und deren Krankheit refraktär war auf Standardtherapie oder welche Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie gezeigt hatten. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, symptomatischen Hirnmetastasen, Divertikulitis oder symptomatischen gastrointestinalen Ulzerationen waren von der Studie ausgeschlossen. (weitere Ausschlusskriterien siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Baseline-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 20–83 Jahre) in der Nivolumab Gruppe, mit 141/330 (42,7%) im Alter von ≥65 Jahren und 30/330 (9,1%) im Alter von ≥75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und 99,7% waren Asiaten. Die Krankheits-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. In der Nivolumab Gruppe hatten 41% eine rezidivierende Krankheit, 82,4% ein Karzinom des Magens und 9,1% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als primäre Lokalisation der Krankheit und 71% hatten einen ECOG Score von 1. Alle Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten und die meisten mit Nivolumab behandelten Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin (99,7%), Platin (94,2%) oder Taxane (86,1%) erhalten.

Nach einem minimalen Follow-up von ungefähr 6 Monaten zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben in der gesamten randomisierten Population, mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos (37%) gegenüber Placebo (Hazard Ratio HR 0,63 [95% KI: 0,51; 0,78], stratifizierter log-rank Test, einseitig p <0,0001). Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 5,26 Monate (95% KI: 4,60; 6,37) in der Nivolumab Gruppe und 4,14 Monate (95% KI: 3,42; 4,86) in der Placebo Gruppe. Die OS Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 46,1% (40,5; 51,4) für Nivolumab und 34,7% (27,4; 42,1) für Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,61 Monate (95% KI: 1,54; 2,30) für Nivolumab und 1,45 Monate (95% KI: 1,45; 1,54) für Placebo. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 20,2% (95% KI: 15,7; 25,1) für Nivolumab und 6,8% (95% KI: 3,3; 11,8) für Placebo. Die Ansprechrate, beurteilt durch den Prüfarzt nach RECIST v.1.1, in der Nivolumab Gruppe betrug 11,2%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,53 Monate (95% KI: 6,14; 9,82).

Die Wirksamkeit wurde auch in einer separaten, open-label Phase 1/2 Studie (CA209032), durchgeführt in Europa und den Vereinigten Staaten, untersucht, die 42 Patienten einschloss welche mit Nivolumab 3 mg/kg gegen ein Karzinom des Magens (16/42; 38%) oder des gastroösophagealen Übergangs (26/42; 62%) behandelt wurden und welche mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten hatten. Nach einem minimalen Follow-up von 8 Monaten wurde klinische Aktivität beobachtet.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, open-label Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.

Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6 % im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.

Der tumorale PD-L1 Status bei Baseline war positiv für 48,8% der Patienten, definiert als PD-L1 Expression in ≥1% der Tumorzellen, negativ für 50,7% der Patienten und undefiniert für 0,5% der Patienten. ECOG Performance Status bei Baseline war 0 (46,9%) oder 1 (53,6%).

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie

Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,54 (95% CI: 0,41, 0,71; p-Wert <0,0001). Das mediane OS betrug 15,4 Monate (95% CI: 11,9, 19,5) für Nivolumab plus Chemotherapie and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS betrug 0,65 (95% CI: 0,49, 0,86) mit einem medianen PFS von 6,9 Monaten (95% CI: 5,7, 8,3) für Nivolumab plus Chemotherapie und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1% (nicht formell getestet) betrug 53% für Nivolumab plus Chemotherapie und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,4 Monate (95% CI: 6,9, 12,4) für Nivolumab plus Chemotherapie und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,67) für Chemotherapie.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie

Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,64 (95% CI: 0,49, 0,84; p-Wert 0,0010). Das mediane OS betrug 13,7 Monate (95% CI: 11,2, 17,0) für Nivolumab plus Ipilimumab and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS (statistisch nicht signifikant) betrug 1.02 (95% CI: 0,78, 1,34) mit einem medianen PFS von 4,0 Monaten (95% CI: 2,4, 4,9) für Nivolumab plus Ipilimumab und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie.

Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR (nicht formell getestet) betrug 35,4% für Nivolumab plus Ipilimumab und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,8 Monate (95% CI: 7,1, 27,4) für Nivolumab plus Ipilimumab und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,7) für Chemotherapie.

Bei der Erstlinienbehandlung von OSCC wurde unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie eine höhere Zahl von Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate beobachtet.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Ösophaguskarzinoms (OC) oder des Karzinoms des gastroösophagealen Übergangs (GEJC) wurden in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 Studie (CA209577) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, welche eine Radiochemotherapie (RCT), gefolgt von einer vollständigen Resektion des Karzinoms, vor der Randomisierung erhielten. Daneben musste eine pathologische Resterkrankung, gemäss Bestätigung durch den Prüfarzt, mit mindestens ypN1 oder ypT1 vorhanden sein. Patienten, die keine gleichzeitige RCT vor der Operation erhielten oder eine resezierbare Erkrankung im Stadium IV hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen.

Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert um entweder 240 mg Nivolumab (n=532) oder Placebo (n=262) zu erhalten. Den Patienten im Nivolumab-Arm wurde Nivolumab intravenös über 30 min alle 2 Wochen für 16 Wochen verabreicht. Danach wurde von Woche 17 an 480 mg über 30 min alle 4 Wochen infundiert. Den Patienten im Placebo-Arm wurde das Placebo über 30 min mit dem gleichen Dosierungsschema wie für Nivolumab verabreicht. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt oder nicht auswertbar), pathologischem Lymphknoten-Status (positiv ≥ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom). Die Behandlung wurde fortgeführt bis maximal 1 Jahr Gesamtdauer. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) gemäss Prüfarztbeurteilung. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Patienten, die sich in Behandlung befanden, wurden 2 Jahre lang alle 12 Wochen einer Bildgebung zum Nachweis eines Tumorrezidivs unterzogen und mindestens ein Scan wurde alle 6 bis 12 Monate für die Jahre 3 bis 5 durchgeführt.

Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26-86 Jahre) mit 36% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (82%) und männlich (85%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (58%) oder 1 (42%). Die Krankheits-Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen ausgeglichen. Von allen behandelten Patienten hatten 70.9% ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom und 20% ein Plattenepithelkarzinom. 59.8% der Patienten hatten OC und 40.2% hatten GEJC.

Nacheinem minimalen Follow-up von 6,2 Monaten und einem medianen Follow-up von 24,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (96,4% KI: 0,56; 0;86; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0003). Das mediane DFS (95% KI) betrug 22,4 Monate (16,6; 34,0) im Nivolumab-Arm und 11,0 Monate (8,3; 14,3) im Placebo-Arm. Ein DFS-Vorteil wurde ungeachtet des tumoralen PD-L1-Status beobachtet.

In der Subgruppe mit Adenokarzinom (n=563) betrug die HR für DFS 0,75 (95% KI: 0,59; 0,96) mit einem medianen DFS von 19,35 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,10 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit Plattenepithelkarzinom (n=230) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,42; 0,88) mit einem medianen DFS von 29,73 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,04 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit OC (n=462) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,47; 0,78) mit einem medianen DFS von 29,98 Monaten im Nivolumab-Arm und 8,34 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit GEJC (n=332) betrug die HR für DFS 0,87 (95% KI: 0,63; 1,21) mit einem medianen DFS von 22,41 Monaten im Nivolumab-Arm und 20,63 Monaten im Placebo-Arm.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet.

Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.

Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für Opdivo allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.

Absorption

keine Angaben

Distribution

keine Angaben

Metabolismus

Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Elimination

OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 ml/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab.Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während sich die Clearance von Ipilimumab um 9% erhöhte, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhöhte sich die Clearance von Nivolumab um 17% und die Clearance von Ipilimumab erhöhte sich um 18%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.

Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, und die Clearance von Ipilimumab um 5,7% unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern. Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Nivolumab Baseline CL in Melanom-Patienten unter adjuvanter Behandlung nach vollständiger Resektion war ungefähr 40% niedriger und die steady state CL ungefähr 20% niedriger im Vergleich zu Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Diese Clearance-Abnahmen werden als nicht klinisch relevant bewertet.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit unterschiedlichen Tumortypen mit leichter* Leberfunktionsstörung (n = 351) und bei Patienten mit mässiger* Leberfunktionsstörung (n = 10) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen* Leberfunktion (n = 3096) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit HCC (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 152; mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 13) beobachtet. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer* Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* gemäss den National Cancer Institute Kriterien für Leberfunktionsstörungen:

·normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN

·leicht: Gesamtbilirubin >1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN

·mässig: Gesamtbilirubin >1,5x to 3x ULN und beliebige AST

·schwer: Gesamtbilirubin >3x ULN und beliebige AST

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 1399), mässiger* (n = 651), oder schwerer* (n = 6) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 1354) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* Definitionen

·normal: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²

·leicht: GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m²

·mässig: GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m²

·schwer: GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m²

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität / Kanzerogenität

Mit Nivolumab wurden weder Mutagenitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um einen Antikörper handelt, wird von Nivolumab keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.

Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD-L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen, die Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen von entweder dem 8- oder 35-fachen der beobachteten Exposition bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf AUC) beurteilt. Mit Beginn des dritten Trimesters wurden dosisabhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.

Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6-monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. OPDIVO darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bei kontrollierter Raumtemperatur von bis zu 25°C und bei Raumlicht bis zu 48h gelagert werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die zubereitete Infusionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ab dem Zeitpunkt der Zubereitung wurde für 7 Tage bei 2°C bis 8°C vor Licht geschützt, sowie für 8 Stunden (der gesamten 7 Tage Lagerung) bei Raumtemperatur (≤25°C) und Raumlicht (die Zeiten sind inklusive der Verabreichungszeit) gezeigt.

Aus mikrobiologischer Perspektive muss die zubereitete Infusionslösung, unabhängig vom Verdünnungsmittel, sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Dauer der Lagerung und Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 7 Tage bei 2°C bis 8°C oder 8 Stunden (der gesamten 7 Tage Lagerung) bei Raumtemperatur (≤25°C) betragen. Bei der Zubereitung der Infusion ist auf eine aseptische Handhabung zu achten.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Berechnung der Dosis

Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

Gewichtsunabhängige Dosierung (240 mg, 360 mg, oder 480 mg)

Die verordnete Dosis für den Patienten ist 240 mg, 360 mg oder 480 mg unabhängig vom Körpergewicht.

Gewichtsbasierte Dosis

Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf der verordneten Dosis die zu verabreichende Gesamtdosis.

·Die gesamte Nivolumab Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.

·Das Volumen des OPDIVO-Konzentrats zur Vorbereitung der Dosis (ml) = die Gesamtdosis in mg geteilt durch 10 (die Konzentration des OPDIVO-Konzentrats beträgt 10 mg/ml).

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib:

Die verordnete Dosis für den Patienten beträgt 240 mg Nivolumab unabhängig vom Körpergewicht.

Zubereitung der Infusion

Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten Praxis durchgeführt werden.

OPDIVO kann zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, entweder:

·unverdünnt nach Umfüllen in einen Infusionsbehälter mit einer geeigneten sterilen Spritze oder

·nach Verdünnung gemäss folgenden Anweisungen:

·Das Konzentrat kann verdünnt werden, sollte aber ein Gesamtvolumen der Infusion von 160 ml nicht überschreiten. Bei Patienten unter 40 kg darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Patientengewicht nicht überschreiten.

·Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen

·OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:

·Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder

·Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

SCHRITT 1

·Untersuchen Sie das OPDIVO-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. OPDIVO-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit. Die Durchstechflasche ist zu entsorgen, wenn die Lösung eine Trübung, Verfärbung oder Schwebstoffteilchen, ausgenommen wenige durchscheinend bis weissliche Partikel, aufweist.

·Ziehen Sie die erforderliche Menge OPDIVO-Konzentrat mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf.

SCHRITT 2

·Füllen Sie das Konzentrat in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Polyolefin).

·Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Zur Erleichterung der Herstellung kann das Konzentrat auch direkt in einen vorgefüllten Beutel überführt werden, der das entsprechende Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke enthält.

·Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.

Verabreichung

Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Verabreichen Sie die OPDIVO-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab oder Chemotherapie sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab (falls zutreffend) verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Verwenden Sie ein Infusionsset und einen sterilen, nichtpyrogenen In-Line Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm).

Die OPDIVO-Infusionslösung ist kompatibel mit:

·PVC-Beuteln

·Polyolefin-Beuteln

·Glasflaschen

·PVC-Infusionssets

·In-Line-Filter mit Polyethersulfonmembranen mit Porengrössen von 0,2 µm bis 1,2 µm.

Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

Entsorgung

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung dürfen nicht zur weiteren Verwendung gelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65660 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 40 mg/4 ml: 1 [A]

Durchstechflaschen zu 100 mg/10 ml: 1 [A]

Durchstechflaschen zu 120 mg/12 ml: 1 [A] (zurzeit nicht im Handel)

Durchstechflaschen zu 240 mg/24 ml: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Oktober 2024