AIPS - Einzelabfrage

Lenvima^®

Eisai Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lenvatinib (als Lenvatinibmesilat).

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Calciumcarbonat, Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrig substituiert, Talc. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172). Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid schwarz (E 172), Kaliumhydroxid, Propylenglycol (E 1520).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Lenvima 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Lenvima ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Radiojod-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, progredientem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Lenvima ist indiziert zur Erstlinien-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht-resezierbarem Leberzellkarzinom (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Endometriumkarzinom (EC)

Lenvima ist in Kombination mit Pembrolizumab indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafte DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR), welche eine Krankheitsprogression nach einer vorherigen Platin-basierten Therapie aufweisen und für die eine kurative Operation oder Bestrahlung nicht geeignet ist (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lenvima sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.

Empfohlene Dosierung

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 24 mg Lenvima einmal täglich. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).

Dosierungsanpassungen

Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lenvima erforderlich machen. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (z.B. Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Anschliessend sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.

Nach lebensbedrohlichen Reaktionen (z.B. Grad 4) kann die Behandlung nur dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion zurückbildet oder bessert; sollte dies nicht der Fall sein, wird empfohlen, die Behandlung dauerhaft zu beenden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg beträgt die empfohlene Tagesdosis 8 mg Lenvima einmal täglich, für Patienten mit 60 kg Körpergewicht und mehr werden 12 mg einmal täglich empfohlen. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).

Dosisanpassungen bei anhaltenden und intolerablen CTCAE Grad 2 oder Grad 3 Toxizitäten^a:

CTCAE Grad 4 Toxizität:

Bei lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) ist die Behandlung abzusetzen. Ausgenommen sind Abweichungen der Laborwerte von Grad 4, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft sind, die wie Grad 3 behandelt werden.

Endometriumkazinom (EC)

Patientenselektion:

Für die Behandlung des fortgeschrittenes Endometriumkarzinom ohne MSI-H/dMMR mit Lenvima in Kombination mit Pembrolizumab sind die Patienten aufgrund des MSI- oder MMR-Status in Tumorproben zu bestimmen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg Lenvima einmal täglich, in Kombination mit 200 mg Pembrolizumab als intravenöse Infusion während 30 Minuten alle 3 Wochen, fortgeführt bis zum Auftreten von intolerablen Toxizitäten oder dem Fortschreiten der Erkrankung. Die Tagesdosis von Lenvima ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»). Die maximale Behandlungsdauer mit Pembrolizumab beträgt 24 Monate; für die Dosierung und weitere Information zu Pembrolizumab siehe dessen Fachinformation.

Dosisanpassung:

Bei der kombinierten Verabreichung von Lenvatinib mit Pembrolizumab wird die Behandlung mit Lenvatinib gemäss nachfolgendem Schema angepasst, unterbrochen, oder abgesetzt. In den klinischen Studien in Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, war die Anfangsdosis von Lenvima 20 mg, die Dosis von Lenvatinib musste in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche tägliche Dosis in diesen Studien betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.

Für Pembrolizumab wird keine Dosisreduktion empfohlen; für die Unterbrechung oder das Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung siehe dessen Fachinformation.

Dosisanpassungen bei anhaltenden und intolerablen CTCAE Grad 2 oder Grad 3 Toxizitäten:

*: Für Dosierungen unter 8 mg liegen nur begrenzte Daten vor.

CTCAE Grad 4 Toxizität:

Die Behandlung sollte bei lebensbedrohlichen Reaktionen (Grad 4) abgebrochen werden, mit Ausnahme von Laboranomalien, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollen diese als schwere Reaktion (Grad 3) behandelt werden.

Anpassung der Dosierung bei Nebenwirkungen (alle Indikationen)

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

DTC: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich.

HCC: Keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A). Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Da Lenvatinib hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, kann in diesen Populationen die Exposition erhöht sein.

EC: Es liegen nur begrenze Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab in Patientinnen mit eingeschränkter hepatischer Funktion vor. Bei Patientinnen mit leichter (Child Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Für die Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit eingeschränkter hepatischer Funktion siehe dessen Fachinformation.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

DTC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

HCC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen ungenügende Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor, weshalb die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

EC: Bei Patientinnen mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patientinnen nicht empfohlen wird. Für die Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit eingeschränkter renaler Funktion siehe dessen Fachinformation.

Ältere Patienten

Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) ist nicht belegt. Es kann keine Dosierung empfohlen werden. Die derzeit verfügbaren Daten sind im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben. Lenvatinib sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da in Tierstudien Sicherheitsbedenken festgestellt wurden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Art der Anwendung

Lenvima sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln können unzerkaut mit Wasser oder als Suspension, hergestellt durch das Auflösen von ganzen Lenvima-Kapseln in Wasser, Apfelsaft oder Milch eingenommen werden. Die Suspension kann oral oder über eine Magensonde verabreicht werden. Wenn die Suspension über eine Magensonde verabreicht wird, sollte die Suspension mit Wasser zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.

Informationen zur Verwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvima finden Sie in der Fachinformation von Pembrolizumab.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie

Hypertonie wurde sehr häufig und schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Woche der Behandlung, danach über 2 Monate alle zwei Wochen und anschliessend monatlich kontrolliert werden. Sofern erforderlich sollte die Behandlung der Hypertonie gemäss folgenden Empfehlungen erfolgen. Bei schlecht eingestelltem Blutdruck wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Aortendissektion (auch fatale Ereignisse), beobachtet.

Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonien Grad 3 bis 4, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolien und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Lenvatinib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Lenvatinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Proteinurie

Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenversagen und -insuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkungen tendenziell höher.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anfangsdosis von Lenvima angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (<1%) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit HCC sollten auf Verschlechterung der Leberfunktion, inklusive hepatischer Enzephalopathie, kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeden Grades sollten eng auf Leber-bezogene Nebenwirkungen überwacht werden. Bei DTC-Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Dosierung angepasst werden. Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Deshalb wir bei diesen Patienten die Behandlung mit Lenvatinib nicht empfohlen. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

DTC: Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Leber berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis sind bei Patienten mit DTC beschrieben worden (weniger als 1%). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierender Krankheit beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und Hand-Fuss-Syndrom und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Müdigkeit und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatischer Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.

EC: Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und Hepatitis (< 1 %; siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet.

Hämorrhagien

In der Phase III-Studie wurde bei 34,9% der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3% der mit Placebo behandelten Patienten über eine Blutung berichtet. Am häufigsten war Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad 2), aber auch schwerwiegende, tödlich verlaufende Tumor-assoziierte Blutungen wurden beschrieben. In der gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, hatten 3 Patienten (0,3%) eine Blutung Grad 4 und 5 Patienten (0,5%) Grad 5. Davon 3 Patienten mit einer arteriellen Blutung, einem hämorrhagischen Apoplex und einer intrakranialen Tumorblutung sowie 2 Patienten mit anderen Tumorarten, bei denen eine Hämoptyse und eine Tumorblutung auftraten. Das Ausmass der Tumorinfiltration in grössere Blutgefässe (z.B. Karotis) sollte aufgrund einer möglichen schwerwiegenden Blutung, die mit einem Tumorschwund/einer Nekrose assoziiert ist, vor Therapiebeginn berücksichtigt werden.

Bei Blutungen ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.

Auftreten einer Fistel und gastrointestinalen Perforation

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klare Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verlängerung der QT-Zeit

Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.

Hypokalzämie

In der Phase III-Studie wurde bei 12,6% (Grad 3/4 5.0%) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten betrug 11,1 Wochen.

Beeinträchtigung der Schilddrüsensuppression

Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Der Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Spiegel sollte regelmässig überwacht werden und wenn nötig die Schilddrüsenhormonersatztherapie angepasst werden.

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu Auswirkungen von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wundheilungsstörungen, inklusive Fistelbildung und Wunddehiszenzen, wurden bei Patienten unter Lenvatinib-Einnahme beobachtet. Lenvatinib sollte mindestens 6 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Es gibt nur beschränkte klinische Erfahrung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung einer Fortführung der Behandlung mit Lenvatinib nach der klinischen Beurteilung der Wundheilung erfolgen.

Kieferosteonekrose

Es wurden Kieferosteonekrosen unter Lenvatinib Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Kieferosteonekrose. Eine zahnmedizinische Untersuchung und angemessene präventive Zahnmedizin sollten vor der Einnahme von Lenvatinib in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten während der Lenvatinib Therapie regelmässig zahnmedizinisch überwacht und in oraler Hygiene geschult werden. Invasive zahnmedizinische Eingriffe sollten während der Lenvatinib Therapie vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Präparaten, die mit Kieferosteonekrose in Verbindung gebracht wurden, wie beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Körpergewicht unter 60 kg

Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.

Ethnische Herkunft

Es liegen beschränkte Angaben für Patienten anderer als kaukasischer und asiatischer Herkunft vor. Bei asiatischen Patienten ist Vorsicht geboten, da die Verträglichkeit von Lenvatinib etwas reduziert ist.

Ältere Patienten

Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Abschnitt «Hepatotoxizität»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. In den pädiatrischen Studien 207 und 230 entsprach das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid demjenigen, welches bei mit Lenvatinib behandelten Erwachsenen beobachtet wurde. Bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Osteosarkom wurde eine höhere Häufigkeit von Pneumothorax berichtet als bei Erwachsenen mit DTC, HCC, RCC und EC.

Orale Kontrazeptiva

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen; ECOG Performance Status ≥2 (> 2 bei DTC); ungenügend kontrollierter Blutdruck, Proteinurämie (≥1 g/24 h); schwere kardiovaskuläre Störungen; Blutungen oder Thromboembolien; kürzliche grössere chirurgische Eingriffe; Verlängerung des QTcF Intervalls auf >480 ms; eingeschränkte Nierenfunktion (berechnete Kreatinin-Clearance CrCl <30 ml/min, ≤40 mL/min in HCC); eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, ALT, AST >3,0 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen); HCC-Patienten mit Bilirubin >3.0 mg/dl, ALT, AST >5 × ULN.

Interaktionen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP

Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.

Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern

In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.

Andere Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Substrate von Cytochrom P450 oder UGT

Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).

Substrate von CYP3A und P-gp

Eine Interaktionsstudie zeigte keine signifikante Wechselwirkung zwischen Lenvatinib und Midazolam.

Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase

Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Lenvima nicht verabreicht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Lenvima erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Lenvima auf die Fertilität vor. In tierexperimentelle Studien zeigte die Behandlung mit Lenvatinib Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvima als Monotherapie basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in der Kombinationstherapie basiert auf Daten von 530 EC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

DTC:

Am häufigsten (bei ≥30% der Patienten) wurde über Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Erbrechen, Dysphonie, Kopfschmerzen und das Hand-Fuss-Syndrom berichtet. Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust summierte sich tendenziell mit der Zeit.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, PRES/RPLS, Leberinsuffizienz, intrakraniale Blutungen und arterielle Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt).

Unerwünschte Wirkungen führten bei den 452 Patienten mit RAI-refraktärem-DTC in 63,1% der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5% der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten, waren Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, Hand-Fuss-Syndrom, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, zerebrovaskulärer Insult, Diarrhoe und Lungenembolie.

HCC:

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Fatigue und Gewichtsverlust.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Ösophagusvarizen-Blutung, zerebrale Blutungen, arterielle thromboembolische Ereignisse inklusive Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrovaskuläre Episode und Nierenfunktionsstörungen.

Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie und Leberversagen.

EC:

Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC untersucht, die einmal täglich 20 mg Lenvatinib und alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab erhielten.

Die häufigsten (bei ≥20% der Patientinnen auftretenden) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (63%), Diarrhoe (57%), Hypothyreose (56%), Übelkeit (51%), Appetitlosigkeit (47%), Erbrechen (39%), Müdigkeit (38%), Gewichtsabnahme (35%), Arthralgie (33%), Proteinurie (29%), Konstipation (27%), Kopfschmerzen (27%), Harnwegsinfektion (27%), Dysphonie (25) %), Bauchschmerzen (23%), Asthenie (23%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (23%), Stomatitis (23%) und Hypomagnesiämie (20%).

Die häufigsten (bei ≥5% der Patientinnen auftretenden) schweren (Grad ≥3) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (37,2%), Gewichtsverlust (9,1%), Diarrhoe (8,1%), erhöhte Lipase (7,7%), Appetitlosigkeit (6,4%), Asthenie (6%), Müdigkeit (6%), Hypokaliämie (5,7%), Hyponatriämie (5,3%) und Proteinurie (5,1%).

Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wäre: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.

Bei 30,6 % der Patientinnen wurde Lenvatinib abgesetzt und bei 15,3 % der Patientinnen wurde Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Die häufigsten (bei ≥1 % der Patientinnen) Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Asthenie, verminderter Appetit, Proteinurie und Gewichtsverlust. Bei 63,2% der Patientinnen wurde Lenvatinib unterbrochen und bei 34,3% der Patientinnen wurden Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zur Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie, Erbrechen, Fatigue und verminderter Appetit. Bei 67,0 % der Patientinnen wurde die Dosis von Lenvatinib reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Fatigue, Proteinurie, verminderter Appetit, Übelkeit, Asthenie und Gewichtsverlust.

Andere Indikationen:

Lenvatinib ist auch zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) zugelassen. In den RCC-Studien wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet (siehe auch Fachinformation KISPLYX^®).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC-, HCC- und EC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC-, HCC- und EC-Studien zusammengefasst. Die Kategorie der Nebenwirkungshäufigkeit bezeichnet die konservativste Einschätzung der Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermassen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit den allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/ 10), Häufig (≥1/ 100, <1/ 10), gelegentlich (≥1/ 1'000, <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX08

Wirkungsmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt.

Zusätzlich hat Lenvatinib eine selektive, anti-proliferative Aktivität gegenüber hepatozellulären Zelllinien, in Abhängigkeit ihrer FGFR Signal-Aktivität und gegeben durch die FGFR-inhibitorische Aktivität von Lenvatinib, gezeigt.

In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.

Pharmakodynamik

Elektrophysiologie des Herzens

Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/ QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Radiojod-refraktäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC):

Bei der Phase-3-Studie SELECT handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten vor dem Studieneinschluss.

Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit 24 mg Lenvatinib einmal täglich (n=261) oder Placebo (n=131) randomisiert. Von den 392 randomisierten Patienten hatten 76,3% keine VEGF/VEGFR- gerichtete Vorbehandlung erhalten.

·Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Endpunkt) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten: 18.3 Monate vs. 3.6 Monate, Hazard Ratio 0.21 (99% KI: 0.14, 0.31, p <0,0001). Die positive Wirkung auf das PFS war in den Untergruppen, die 0 oder 1 VEGF/VEGFR-gerichtete Therapie erhalten haben, und in den Subgruppen unterteilt nach Alter (über oder unter 65 Jahren), Geschlecht, ethnische Herkunft, histologische Subtypen und geographische Region ähnlich. Die Ansprechrate betrug 64.8% bei Lenvatinib vs. 1.5% bei Placebo. Die mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechen betrug 2.0 Monate. Bei 78.5% der Patienten musste eine Dosisreduktion durchgeführt werden. Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2.8 Monate.

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS-Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24-Monate-Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC):

In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 954 erwachsene Patienten mit nicht resektierbarem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen. Diese wurden randomisiert in die Lenvatinib oder Sorafenib Gruppen: Lenvatinib 12 mg (Ausgangskörpergewicht mindestens 60 kg) oder 8 mg (Ausgangskörpergewicht unter 60 kg) einmal täglich, respektive 400 mg Sorafenib zweimal täglich.

Die Einschlusskriterien waren histologisch bestätigtes unresezierbares HCC oder eine klinische HCC-Diagnose gemäss den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases, inklusive Zirrhose oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion, Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B (wenn nicht für TACE geeignet) oder C, ECOG Performance Status 0 oder 1. Leberfunktionsstörungen waren erlaubt bis Child-Pugh Klasse A.

Lenvatinib war im Overall Survival (OS) Sorafenib nicht unterlegen. Das mediane OS war 13.6 Monate verglichen mit 12.3 Monaten für Sorafenib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.92 [95% CI von 0.79, 1.06] für die Gesamtstudienpopulation.

Die Auswertung der Investigatoren gemäss mRECIST ergab in den folgenden sekundären Endpunkten einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutenden Vorteil für Lenvatinib verglichen mit Sorafenib:

·medianes progressionsfreies Überleben (PFS) 7.4 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio = 0.66; 95% CI: 0.57, 0.77; P <0.00001).

·objektive Ansprechrate (ORR) 24.1 % für Lenvatinib versus 9.2 % für Sorafenib (Odds Ratio = 3.13; 95% CI: 2.15, 4.56; P <0.00001).

Lenvatinib verlängerte die Zeit bis zur Progression (TTP) signifikant, mit einem medianen TTP der doppelt so lange war wie für Sorafenib:

·mediane TTP 8.9 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio 0.63; 95% CI: 0.53, 0.73; P <0.00001).

Die unabhängige retrospektive Überprüfung der bildgebenden Diagnostik bestätigt diese Ergebnisse.

Endometriumkarzinom (EC):

Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie 309 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die zuvor mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie in einem beliebigen Setting behandelt wurden, einschliesslich im neoadjuvanten und adjuvanten Setting. Die Teilnehmerinnen konnten insgesamt bis zu 2 platinhaltige Therapien erhalten haben, sofern eine davon im neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting erfolgte. Ausgenommen von der Studie waren Patientinnen mit Endometrium-Sarkom (Karzinosarkom), ungenügend kontrolliertem Blutdruck (> 150/90 mmHg); signifikanter kardiovaskulärer Beeinträchtigung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb des Normalbereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel des Grades ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion in ein großes Blutgefäss und/oder signifikante Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; vorheriger Behandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet sind (z.B. CTLA- 4, OX40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung oder Patientinnen mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte (für die allgemeinen Ausschlusskriterien siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen, Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten»). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Mismatch-Reparatur (MMR)-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]), unter Verwendung eines validierten IHC-Tests. Es erfolgte eine weitere Stratifizierung des pMMR-Stratums nach ECOG-Performance Status, geografischer Region und Bestrahlung des Beckens in der Anamnese. Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt: Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen / Therapie nach Wahl des Prüfarztes, bestehend aus Doxorubicin 60 mg/m² alle 3 Wochen oder alternativ Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich, mit 3 Wochen Therapie, 1 Woche Pause.

Die Behandlung mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurde bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression, verifiziert durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Beurteilung (BICR), bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder, hinsichtlich Pembrolizumab, über einen Zeitraum von maximal 24 Monaten fortgesetzt. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.

Insgesamt wurden 697 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafte DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) aufgenommen und randomisiert Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab (n = 346) oder, nach Wahl des Prüfarztes (n = 351), Doxorubicin (n = 255; 73%) oder Paclitaxel (n = 96; 27%) zugeteilt. Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren wie folgt: medianes Alter von 65 Jahren (Bereich 30 bis 86 Jahre); 62 % Weisse, 22 % Asiaten und 3 % Schwarze; ECOG-PS von 0: 60 % oder 1: 40 % und 42 % mit Bestrahlungen des Beckens. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (55 %), seröses Karzinom (30 %), klarzelliges Karzinom (7 %), gemischtes Karzinom (4 %) und sonstiges Karzinom (3 %). Alle 697 Patientinnen hatten eine vorherige systemische Therapie zur Behandlung ihres EC erhalten: 67 % hatten eine, 30 % hatten zwei und 3 % hatten drei oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. 37 % der Patientinnen hatten zuvor nur eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten.

Die primären Wirksamkeitsvariablen waren Overall Survival (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) (wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt). Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten u.a. objektive Ansprechrate (ORR), wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt.

Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigte statistisch signifikante Vorteile des OS und PFS im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel nach Wahl des Prüfarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR.

Die Ergebnisse zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate) und einer medianen Dauer der Behandlung von Lenvatinib plus Pembrolizumab von 7,2 Monaten versus 3,5 Monaten der Behandlung nach Wahl des Investigators sind:

·OS: Anzahl Patientinnen mit OS-Ereignis: 165/346 (48%) versus 203/351 (58%); HR 0.68 (95% CI: 0.56, 0.84; p=0.0001); medianes OS: 17.4 Monate (95% CI: 14.2, 19.9) versus 12.0 Monate (95% CI: 10.8, 13.3). In der post-hoc Subgruppenanalyse zeigten die folgenden Subgruppen für das OS eine HR über 1: Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab versus Monotherapie mit Paclitaxel sowie bei Patientinnen, die keine vorgängige Taxantherapie erhalten hatten, aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

·PFS: Anzahl Patientinnen mit PFS-Ereignis: 247/346 (71%) versus 238/351 (68%), HR 0.60 (95% CI: 0.50, 0.72; p<0.0001); medianes PFS 6,6 Monate (95%CI: 5,6; 7,4) versus 3,8 Monate (3,6; 5,0).

·ORR: 30 % (95% CI: 26, 36; p<0.0001) versus 15 % (95% CI: 12, 19); vollständiges Ansprechen 5 %, versus 3 %; partielles Ansprechen 25 % versus 13 %.

Die Ergebnisse der Abschlussanalyse des OS mit etwa 16 Monaten zusätzlichem Follow-Up (mediane Nachbeobachtungsdauer von 14,7 Monaten, Bereich: 0,3 bis 43,0 Monate) waren konsistent mit denen zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse. Die mediane Dauer der Behandlung von Lenvatinib plus Pembrolizumab war 7,4 Monate versus 3,5 Monate der Behandlung nach Wahl des Investigators.

Pädiatrische Studien

Osteosarkome und Schilddrüsenkarzinom: Zwei offene Studien mit Lenvatinib als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Ifosfamid und Etoposid) wurden bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis <18 Jahren, ≤25 Jahre bei Osteosarkomen) mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren einschliesslich differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) und Osteosarkom durchgeführt. Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in den Studien 207 (97 Patienten) und 230 (40 Patienten) untersucht, konnte aber nicht nachgewiesen werden, so dass der Einsatz von Lenvatinib in dieser Population nicht unterstützt wird.

Andere solide Tumore: Studie 216 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei pädiatrischen Patienten (und jungen Erwachsenen im Alter von ≤21 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich ZNS-Tumoren. In der Studie 231 wurden die Anti-Tumor-Aktivität und die Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich EWS, RMS und HGG, untersucht. Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in Studien 216 (64 Patienten) und Studie 231 (127 Patienten) bewertet, konnte aber nicht nachgewiesen werden, weshalb die Verwendung von Lenvatinib in dieser Population nicht unterstützt wird.

Pharmakokinetik

Absorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (t_max 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (C_max und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.

Distribution

Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.

Metabolismus

Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.

Nierenfunktionsstörung

Die Schätzwerte für die AUC_{0-inf,ungebunden} betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft

Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).

Karzinogenität

Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.

Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femurs und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.

Herstellung und Verabreichung der Suspension

Die Suspension kann mit Wasser, Apfelsaft oder Milch zubereitet werden. Wenn die Suspension über eine Magensonde verabreicht wird, sollte sie mit Wasser zubereitet werden.

Geben Sie die Anzahl Kapseln, welche der verschriebenen Dosierung entspricht (bis zu 5 Kapseln) in einen kleinen Behälter (ca. 20 ml (4 Teelöffel) Fassungsvermögen) oder eine orale Spritze (20 ml); brechen oder zerdrücken Sie die Kapseln nicht. Geben Sie 3 ml Flüssigkeit in den Behälter oder die orale Spritze. Warten Sie 10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äussere Oberfläche) aufgelöst hat, dann rühren oder schütteln Sie die Mischung 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben. Wenn Sie eine orale Spritze verwenden, verschliessen Sie die Spritze, entfernen Sie den Kolben und verwenden eine zweite Spritze oder einen kalibrierten Tropfer, um die Flüssigkeit in die erste Spritze zu geben, und setzen Sie den Kolben vor dem Mischen wieder ein. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behälters oder der oralen Spritze. Die Suspension kann aus dem Behältnis direkt in den Mund oder aus der oralen Spritze direkt in den Mund oder über eine Magensonde verabreicht werden. Anschliessend mit einer zweiten Spritze oder einem Tropfer weitere 2 ml Flüssigkeit in den Behälter oder die orale Spritze geben, schütteln und verabreichen. Wiederholen Sie diesen Schritt mindestens zweimal und so lange, bis keine sichtbaren Rückstände mehr vorhanden sind, um sicherzustellen, dass das gesamte Medikament eingenommen wurde.

Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Polypropylenspritzen und für Ernährungsschläuche mit einem Durchmesser von mindestens 5 French (Polyvinylchlorid- oder Polyurethanschlauch) und mindestens 6 French (Silikonschlauch) bis zu 16 French (Polyvinylchlorid-, Polyurethan- oder Silikonschlauch) bestätigt.

Falls die Lenvatinib Suspension zum Zeitpunkt der Herstellung nicht verwendet wird, kann sie in einem zugedeckten Behälter gekühlt zwischen 2-8 °C für maximal 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte die Suspension vor der Verabreichung ca. 30 Sekunden geschüttelt werden. Falls sie nicht innerhalb von 24 Stunden verabreicht wird, sollte die Suspension verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.

Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

65512 (Swissmedic).

Packungen

Lenvima 4 mg: 30 Kapseln [Liste A]

Lenvima 10 mg: 30 Kapseln [Liste A]

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

November 2024