AIPS - Einzelabfrage

Cerezyme^® 400 U

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Imiglucerase.

Hilfsstoffe

Mannitol (E421): 321 mg, Natriumcitrat-2-Wasser corresp. Natrium 38 mg, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 pro vitro.

Dieses Arzneimittel enthält 38 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Flasche Cerezyme 400 U enthält 400 Einheiten* Imiglucerase.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 40 Einheiten* (etwa 1,0 mg) Imiglucerase** pro ml.

* Eine Enzymeinheit (E) ist die Menge Enzym, die die Hydrolyse von 1 Mikromol des synthetischen Substrats para-Nitrophenyl-β-D-Glucopyranosid (pNP-GLc) in einer Minute bei 37°C katalysiert.

** Imiglucerase ist eine modifizierte Form von humaner saurer β-Glukozerebrosidase und wird durch rekombinante DNA-Technologie mittels einer Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) mit Mannose-Modifizierung für das Targeting von Makrophagen produziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie von Patienten mit bestätigter Diagnose der nicht-neuronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen (Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht-neurologischen Manifestationen der Krankheit bestimmt.

Die nicht-neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere der folgenden Symptome:

·Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Eisenmangel.

·Thrombozytopenie.

·Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Vitamin D-Mangel.

·Hepatomegalie oder Splenomegalie.

Dosierung/Anwendung

Das Krankheitsmanagement sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Übliche Dosierung

Wegen der Heterogenität und der multi-systemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung der klinischen Symptomatik individuell für jeden Patienten bestimmt werden. Sobald das individuelle Ansprechen für alle relevanten klinischen Manifestationen hinreichend gesichert ist, können Dosierung und Infusionsintervall mit dem Ziel angepasst werden, entweder bereits erreichte Therapieziele aufrechtzuerhalten oder die klinischen Parameter, die sich noch nicht normalisiert haben, zu verbessern (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung erwiesen.

Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von 6 Monaten zu einer Besserung der hämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und die Dauertherapie mit dieser Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten.

Es hat sich gezeigt, dass bereits Dosen von nur 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die hämatologischen Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter.

Das übliche und für den Patienten angenehmste Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für dieses Infusionsintervall liegen die meisten Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es ist keine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche erforderlich.

Die Wirksamkeit von Cerezyme für neurologische Symptome bei chronisch neuronopathischen Gaucher-Patienten wurde bisher nicht ermittelt, und es kann kein spezielles Dosierungsschema für diese Manifestationen empfohlen werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» unter «Sonstige Hinweise») wird die zubereitete Lösung durch intravenöse Infusion verabreicht. Bei den ersten Infusionen sollte Cerezyme mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 Einheiten je Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate erhöht werden, sie sollte jedoch 1 Einheit je Kilogramm Körpergewicht pro Minute nicht überschreiten. Erhöhungen der Infusionsrate sollten unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.

Die Erfahrung bei Kindern ist noch sehr limitiert.

Es liegen keine Daten bei Patienten über 70 Jahre vor.

Patienten können Cerezyme-Infusionen zu Hause erhalten, wenn sie ihre Infusionen über mehrere Monate hinweg gut vertragen. Die Entscheidung, ob Infusionen zu Hause verabreicht werden sollen, bedarf entsprechender Evaluierung und Empfehlung des behandelnden Arztes. Für die Verabreichung von Cerezyme-Infusionen zu Hause durch den Patienten oder Pflegepersonal ist die Schulung durch medizinisches Fachpersonal in einem klinischen Umfeld erforderlich. Der Patient oder das Pflegepersonal werden in der Verabreichung von Infusionen und dem Führen eines Behandlungsprotokolls geschult. Wenn während der Infusion Nebenwirkungen auftreten, muss der Patient die Infusion unverzüglich stoppen und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Die nächsten Infusionen sollten in einem klinischen Umfeld verabreicht werden. Dosierung und Infusionsrate müssen bei der Verabreichung zu Hause konstant bleiben und dürfen nicht ohne Beaufsichtigung durch medizinisches Fachpersonal geändert werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Überempfindlichkeit» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sind, abgesehen von einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, keine Gegenanzeigen für die Anwendung von Cerezyme (Imiglucerase) bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurde über das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, berichtet. Die Behandlung mit Cerezyme sollte bei Patienten, die Symptome einer Überempfindlichkeit gegen Imiglucerase zeigen, mit Vorsicht durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cerezyme ist eine Prämedikation in Betracht zu ziehen.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollten die Infusion vorübergehend gestoppt, verlangsamt und/oder geeignete Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist die Cerezyme-Infusion sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Standards für eine Notfallbehandlung sind zu beachten. Die Risiken und der Nutzen einer erneuten Verabreichung von Cerezyme nach einer schwerwiegenden Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktion sollten sorgfältig abgewogen werden.

Die bisherigen Daten unter Verwendung eines ELISA-Tests gefolgt von einem der Bestätigung dienenden Radioimmunopräzipitations-Assay deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie bei etwa 15% der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden. Dabei zeigt sich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehr als 12-monatiger Therapie selten ist. Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie vermindert auf die Behandlung ansprechen, sollten in regelmässigen Abständen auf die Bildung von IgG-Antikörpern gegen Imiglucerase überwacht werden. Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion, wird eine nachfolgende Prüfung auf Antikörper gegen Imiglucerase empfohlen.

Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer Überempfindlichkeit gegen Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, muss mit Vorsicht durchgeführt werden.

Wie bei anderen rekombinanten Proteinen besteht die theoretische Möglichkeit zur Bildung von Antikörpern mit neutralisierender Wirkung. Aus diesem Grund wird angeraten, serokonvertierte Patienten regelmässig zu kontrollieren.

Dieses Arzneimittel enthält 38 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies entspricht 2% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Cerezyme und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Andere Formen von Wechselwirkungen, z.B. mit Nahrungsmitteln, sind unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es stehen begrenzte Erfahrungen aus 150 Schwangerschaften (basierend zum Grossteil auf spontanen Berichten und Literaturhinweisen) zur Verfügung, die den Schluss nahelegen, dass Cerezyme auch in der Schwangerschaft bei der Behandlung der Gaucher-Krankheit erfolgreich sein kann. Des Weiteren ergeben sich aus diesen Daten keine Hinweise auf ein missbildendes Toxizitätspotential durch Cerezyme für den Fetus, trotz der begrenzten statistischen Nachweise. Über intrauterinen Fruchttod wurde selten berichtet. Unklar ist, ob dies ursächlich auf den Einsatz von Cerezyme oder die Gaucher-Krankheit zurückzuführen ist.

Zur Beurteilung der Wirkung von Cerezyme auf die Schwangerschaft, die Entwicklung von Embryo / Fetus, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung wurden keine Tierstudien durchgeführt. Es ist zurzeit noch unbekannt, ob Cerezyme über die Plazenta in den sich entwickelnden Fetus gelangt.

Bei schwangeren Patientinnen mit Gaucher-Krankheit und bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, ist für jede Schwangerschaft eine Nutzen-Risiko Abwägung hinsichtlich der Behandlung erforderlich. Bei Patientinnen mit Gaucher-Krankheit, die schwanger werden, kann sich im Verlauf der Schwangerschaft und des Wochenbetts eine Phase erhöhter Krankheitsaktivität einstellen. Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko von Knochenkomplikationen, einer Verstärkung der Zytopenie, Blutungen und eines erhöhten Bluttransfusionsbedarfs. Es ist bekannt, dass Schwangerschaft und Stillzeit eine erhöhte Belastung im Calcium-Stoffwechsel der Mutter darstellen und damit den Knochenabbau beschleunigen. Dies kann eine Zunahme der Knochenkomplikation als Teil der Gaucher-Krankheit zur Folge haben.

Behandlungsnaiven Frauen sollte geraten werden, vor der Empfängnis eine Therapie in Betracht zu ziehen, um einen optimalen Gesundheitszustand zu erreichen. Bei Frauen, die mit Cerezyme behandelt werden, sollte eine Fortsetzung der Therapie während der gesamten Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit sind für die individuelle Dosiseinstellung gemäss dem Bedarf der Patientin und der Beurteilung des Therapieerfolges erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieser aktive Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Kindes verdaut wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cerezyme hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und anaphylaktischen Schocks, wurden berichtet. Anzeichen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen (in der nachfolgenden Tabelle mit * markiert), wurden bei etwa 3% der Patienten berichtet. Diese Anzeichen traten während oder kurz nach der Infusion auf. Sie umfassten unter anderem Juckreiz, Hautrötungen (Flush), Urtikaria/Angioödem, Brustkorbbeschwerden, Tachykardie, Zyanose, Atemwegsbeschwerden, Parästhesie und Rückenschmerzen. Eine Hypotonie in Verbindung mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde ebenfalls selten beobachtet. Diese Symptome sprechen generell auf eine Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden an. Den Patienten sollte empfohlen werden, bei Auftreten dieser Symptome die Infusion abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Gemäss der Post-Marketing Datenbasis umfassten die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Kindern (im Alter zwischen 2 und 12 Jahren) Dyspnoe, Fieber, Übelkeit, Flush, Erbrechen und Husten. Die bei Jugendlichen (im Alter zwischen 12 bis 16 Jahren) und bei Personen über 16 Jahren am häufigsten berichteten Ereignisse umfassten Kopfschmerzen, Pruritus und Ausschlag.

Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die bei mit Cerezyme behandelten Patienten beobachtet wurden, ist für diese therapeutische Arzneimittelklasse über das Auftreten eines vorübergehenden peripheren Ödems berichtet worden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), für die ein Zusammenhang mit Cerezyme berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1'000.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten wurden vorübergehend (≤6 Monate) Dosierungen bis zu 240 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche angewendet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

A16AB02

Wirkungsmechanismus

Die Gaucher-Krankheit ist eine seltene rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die aus einem Mangel des lysosomalen Enzyms saure β-Glukozerebrosidase herrührt. Dieses Enzym spaltet Glukosylceramid, eine wesentliche Komponente der Lipidstruktur von Zellmembranen, in Glukose und Ceramid auf. Bei Personen, die unter der Gaucher-Krankheit leiden, ist der Glukozerebrosid-Abbau mangelhaft, was zur Ansammlung von grossen Mengen dieses Substrats innerhalb der Lysosomen von Makrophagen (als ‚Gaucher-Zellen' bezeichnet) führt und wiederum komplexe sekundäre Pathologien zur Folge hat.

Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, in der Milz und im Knochenmark, gelegentlich aber auch in der Lunge, in der Niere und im Darm. Klinisch stellt die Gaucher-Krankheit ein heterogenes phänotypisches Spektrum dar. Zu den häufigsten Manifestationen der Krankheit gehören Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Skelettpathologien. Die Skelettveränderungen sind häufig die am stärksten beeinträchtigenden und behindernden Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Diese Skelettmanifestationen sind Knochenmarkinfiltration, Osteonekrose, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Osteopenie und Osteoporose, pathologische Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Gaucher-Krankheit wird mit einem erhöhten Glukoseverbrauch und einem erhöhten Energieumsatz im Ruhezustand in Zusammenhang gebracht, was zu Müdigkeit und Kachexie beitragen kann. Patienten, die an der Gaucher-Krankheit leiden, können ausserdem ein niedriggradiges Entzündungsprofil aufweisen. Darüber hinaus wurde die Gaucher-Krankheit mit einem erhöhten Risiko von Immunoglobulinanomalien wie z.B. Hyperimmunoglobulinämie, polyklonale Gammopathie, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und multiplem Myelom in Verbindung gebracht. Der natürliche Verlauf der Gaucher-Krankheit weist im Allgemeinen eine Progression mit dem Risiko von irreversiblen Komplikationen auf, die im Laufe der Zeit in verschiedenen Organen entstehen. Die klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die Gaucher-Krankheit steht mit einer erhöhten Morbidität und einer früheren Mortalität in Zusammenhang.

In der Kindheit auftretende Anzeichen und Symptome stellen typischerweise eine schwerere Form der Gaucher-Krankheit dar. Bei Kindern kann die Gaucher-Krankheit zu Wachstumsverzögerung und verspäteter Pubertät führen.

Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Bei Patienten, die sich einer Splenektomie unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonaler Hypertonie. Durch eine Cerezyme-Therapie verringert sich in den meisten Fällen die Notwendigkeit einer Splenektomie und eine frühzeitige Behandlung mit Cerezyme wurde mit einem verminderten Risiko von pulmonaler Hypertonie in Zusammenhang gebracht. Nach der Diagnose der Gaucher-Krankheit und im Verlauf wird die routinemässige Untersuchung zur Feststellung einer pulmonalen Hypertonie empfohlen. Patienten mit diagnostizierter pulmonaler Hypertonie sollten angemessene Cerezyme-Dosen erhalten, um eine Kontrolle der zugrunde liegenden Gaucher-Krankheit sicherzustellen, und auf die Notwendigkeit zusätzlicher spezifischer Behandlungen von pulmonaler Hypertonie untersucht werden.

Imiglucerase (rekombinante makrophagengängige saure β-Glukozerebrosidase) ersetzt die mangelnde Enzymaktivität, indem es Glukozerebrosid hydrolysiert und so sekundäre Pathologien verhindern kann. Cerezyme kann die Grösse von Milz und Leber verkleinern, die Thrombozytopenie, Anämie und Knochendichte verbessern und Knochenmarkinfiltration, Knochenschmerzen, Knochenkrisen und den Energieumsatz reduzieren. Cerezyme kann bei der Gaucher-Krankheit die mentalen und körperlichen Aspekte der Lebensqualität verbessern.

Cerezyme verringert Chitotriosidase, einen Biomarker für die Ansammlung von Glukozerebrosid in Makrophagen und das Ansprechen auf die Behandlung. Bei Kindern kann Cerezyme eine normale pubertäre Entwicklung und Normalisierung des Wachstums ermöglichen.

Geschwindigkeit und Umfang des Ansprechens auf die Behandlung mit Cerezyme sind dosisabhängig. Im Allgemeinen können Verbesserungen in Organsystemen mit einer schnelleren Umsatzrate wie z.B. dem hämatologischen System deutlich rascher beobachtet werden als in Systemen mit langsamerem Umsatz wie z.B. den Knochen.

In einer Analyse des ICGG Gaucher-Registers an einer grossen Kohorte von Patienten (n=528) mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurde ein zeit- und dosisabhängiger Effekt von Cerezyme bei hämatologischen und viszeralen Parametern (Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration, Milz und Lebervolumen) innerhalb des Dosisbereichs von 15, 30 und 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche beobachtet. Patienten, die mit 60 E/kg Körpergewichte jede zweite Woche behandelt wurden, wiesen eine raschere Verbesserung und einen grösseren maximalen Therapieeffekt im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Dosen erhielten, auf.

In ähnlicher Weise wurde in einer vom ICGG Gaucher-Register durchgeführten Analyse der Knochendichte mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei 342 Patienten nach 8-jähriger Behandlung eine normale Knochendichte bei einer Cerezyme-Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche, nicht aber bei niedrigeren Dosen von 15 und 30 U/kg Körpergewicht jede zweite Woche erreicht (Wenstrup et al, 2007).

In einer Studie an 2 Kohorten von Patienten, die mit einer medianen Dosis von 80 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche und einer medianen Dosis von 30 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche behandelt wurden, erreichten unter den Patienten mit einem «Bone Marrow Burden-Score» (BMB-Score) ≥6 mehr Patienten in der Kohorte mit der höheren Dosierung (33 %; n=22) eine Abnahme des BMB Scores um 2 Punkte nach 24-monatiger Behandlung mit Cerezyme als in der Kohorte mit der niedrigen Dosierung (10%;n=13) (de Fost et al, 2006).

Bei der Behandlung mit Cerezyme in einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche zeigten sich schon nach 3 Monaten eine Verbesserung bei Knochenschmerzen, innerhalb von 12 Monaten eine Abnahme von Knochenkrisen und nach 24 Monaten der Behandlung eine Verbesserung der Knochendichte (Sims et al, 2008).

Das übliche Infusionsintervall ist 2-wöchentlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ein 4-wöchentlicher Infusionsrhythmus (Q4) mit derselben kumulativen Dosis wie die zweiwöchentliche Dosis (Q2) kann für einige erwachsene Patienten mit stabiler Gaucher-Krankheit des Typs I geeignet sein. Die beiden Dosierungen wurden in einer Studie mit Behandlung von 95 Patienten mit Morbus Gaucher untersucht. Die Änderungen hinsichtlich Hämoglobin, Thrombozyten, Leber- und Milvolumen, Knochenkrisen und Knochenmarkinfiltration im Vergleich zum Ausgangswert stellten den definierten, kombinierten Endpunkt («composite endpoint») dar; das Erreichen oder die Stabilisierung von bereits erreichten Therapiezielen für die hämatologischen und viszeralen Parameter stellten einen weiteren Endpunkt dar. Dreiundsechzig Prozent der mit dem Q4 Regime behandelten Patienten und 81 % der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten erreichten den kombinierten Endpunkt nach 24 Monaten; die Unterschiede, basierend auf dem 95 % Konfidenzintervall (-0,357; 0,058) sind statistisch nicht signifikant. Neunundachtzig Prozent der mit dem Q4 Regime behandelten Patienten und 100 % der mit dem Q2 Regime behandelten Patienten erreichten den zielorientierten therapeutischen Endpunkt; die Unterschiede, basierend auf dem 95 % Konfidenzintervall (-0,231; 0,060) sind statistisch nicht signifikant. Ein vierwöchentliches Infusionsintervall (Q4) stellt eine mögliche Therapieoption für Patienten mit stabiler Gaucher Erkrankung Typ I dar, allerdings sind die klinischen Daten begrenzt.

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die Wirkung der Enzymersatztherapie auf die neurologischen Manifestationen der Erkrankung gezogen werden.

Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren. In diesem Register werden die Patientendaten anonym gesammelt.

Die Ziele des «ICGG Gaucher-Registers» bestehen darin, ein besseres Verständnis der Gaucher-Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie zu beurteilen, mit dem letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Verwendung von Cerezyme.

Pharmakodynamik

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5; 15; 30; 60 E/kg) wurde die Steady-state-Enzymaktivität nach 30 min erreicht. Nach der Infusion nahm die Enzymaktivität im Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 min rasch ab. Die Plasma-Clearance lag im Bereich von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ±SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Das gewichtskorrigierte Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ±SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Diese Variablen scheinen unabhängig von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein. Es wurden allerdings nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusionsrate untersucht.

Distribution

Siehe Abschnitt «Absorption».

Metabolismus

Siehe Abschnitt «Absorption».

Elimination

Siehe Abschnitt «Absorption».

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten, basierend auf Informationen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Verabreichung und zur Mutagenität, ergaben keinen Hinweis auf besondere Risiken für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Das gefriergetrocknete Produkt ist bei einer Lagerung zwischen 2°C und 8°C vor Licht geschützt bis zum auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum haltbar.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8°C), vor Licht geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und dann intravenös infundiert werden.

Aseptische Technik anwenden.

Auflösen

Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke auflösen.

Cerezyme 400 U mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt 10,6 ml.

Das Wasser nicht zu stark einspritzen, und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung vermeiden; Der pH liegt bei etwa 6,1.

Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung in jeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden. Flaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahren.

Verdünnung

Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte Volumen der Lösung erlaubt die genaue Entnahme des Nennvolumens von 10,0 ml (für 400 U Flasche) (entsprechend 400 Einheiten) aus jeder Durchstechflasche. Aus jeder Flasche 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnis vereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen, damit ein Gesamtvolumen von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung innerhalb von 3 Stunden zu verabreichen.

Verabreichung

Durch intravenöse Infusion über 1 bis 2 Stunden verabreichen. Als Alternative kann die vorgesehene Dosis Cerezyme mit einer Infusionsgeschwindigkeit von maximal 1 Einheit/kg Körpergewicht/Minute infundiert werden.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Imiglucerase führt.

Allfällige verbleibende Lösungen sind zu verwerfen und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54663 (Swissmedic)

Packungen

1 Durchstechflasche mit Pulver zu 400 E Imiglucerase. (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier

Stand der Information

Juli 2024