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Méthotrexate Sandoz^® solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composition

Principes actifs

Methotrexatum ut methotrexatum natricum.

Excipients

Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion i.m./i.v./i.a./i.th./ivt (100 mg/ml)

Flacon-perforable à 1000 mg/10 ml et 5000 mg/50 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de néoplasies hématologiques comme la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde et le lymphome non hodgkinien ainsi que de tumeurs solides telles que cancer du sein, carcinome bronchique, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.

Traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde.

Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.

Posologie/Mode d’emploi

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins qui ont l'expérience des effets et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.

La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»). Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale et intraventriculaire.

Posologie usuelle

Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate doit être administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).

Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.

La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale avec d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou avec la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.

Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.

Pédiatrie

Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:

<1 an: 6 mg

≥1 an: 8 mg

≥2 ans: 10 mg

≥3 ans: 12 mg

≥9 ans: 15 mg

Pour des instructions posologiques plus précises concernant l'administration par voie intra-artérielle et intra-ventriculaire en cas d'affections malignes, consulter la littérature spécialisée correspondante.

Traitement à hautes doses

Ce traitement ne doit être mis en œuvre qu'après récupération des paramètres comme suit:

·Leucocytes plus de 1500 cellules par µl;

·Neutrophiles plus de 200 cellules par µl;

·Thrombocytes plus de 75'000 cellules par µl;

·Bilirubine sérique inférieure à 1,2 mg/dl;

·Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une mucite;

·Tout épanchement pleural ou péricardique, toute ascite, etc. doivent être drainés avant le début du traitement;

·Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min;

·Le méthotrexate et ses métabolites sont faiblement solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier pour un traitement à hautes doses, un apport suffisant en liquides (éventuellement une hydratation) doit être assuré avant le début du traitement et il convient de veiller à alcaliniser les urines (par perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intrarénale;

·Pour le traitement à hautes doses, un traitement protecteur par la leucovorine est obligatoire (posologie: voir informations professionnelles des préparations de leucovorine ou consulter la littérature spécialisée).

Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)

En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie intraveineuse en bolus ou intramusculaire.

Polyarthrite rhumatoïde (adultes)

La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation du médicament, et le traitement doit faire l'objet d'une prudence accrue. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»):

Patients âgés

Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent en principe être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez l'enfant ne sont établies que pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir ci-dessus).

Des situations de surdosage sont survenues après une administration intraveineuse et intrathécale (surtout chez des adolescents). Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Mode d'administration

Voir «Remarques particulières»: «Remarques concernant la manipulation».

Mise en garde importante concernant le dosage du méthotrexate:

Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection correcte s'ils s'auto-administrent le méthotrexate. La première injection de Méthotrexate Sandoz doit être effectuée sous surveillance médicale directe.

Contre-indications

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.

Grossesse, allaitement.

Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.

Mucite sévère.

Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.

Syndromes d'immunodéficience.

Administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.

Utilisation dans des domaines non oncologiques

·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.

·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas administré ce médicament plus d'une fois par semaine.

Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.

L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.

Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.

Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).

Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Supplémentation en acide folique

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B₁₂ (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B₁₂.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Tératogénicité - risque pour la reproduction

Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Méthotrexate Sandoz, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.

Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».

Lyse tumorale

Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.

Lymphome

Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.

Infections

Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.

Vaccins

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.

En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.

Appareil gastro-intestinal

En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.

Peau

Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.

Poumons

Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.

De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.

Reins

Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Foie

Le méthotrexate peut provoquer une hépatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais le plus souvent après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.

Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.

Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, un examen devra être réalisé avant le début du traitement afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, y compris avec un dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. Il est donc recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2‒4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1,5 g; 3) à chaque fois que 1‒1,5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.

Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères altérations ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.

Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des altérations modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée du traitement ont été des facteurs de risque d'hépatotoxicité. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début du traitement et à intervalles de 4‒8 semaines. Une biopsie du foie doit être réalisée avant le début du traitement chez les patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales persistantes ou chez les patients atteints d'une hépatite B ou C. Pendant le traitement, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.

Sang et organes hématopoïétiques

Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4^e et le 7^e jour, la deuxième entre le 12^e et le 21^e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.

Administration intrathécale

Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).

Traitement à hautes doses

L'utilisation de méthotrexate à hautes doses exige une surveillance extrêmement étroite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).

Des doses élevées peuvent provoquer une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité sévère est survenue après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), s'exprimant fréquemment sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.

Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques ont habituellement été observées aux examens d'imagerie diagnostique.

Une leucoencéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crânio-spinale. Une leucoencéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.

L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.

Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés - y compris une cécité transitoire - et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.

La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leucoencéphalopathie qui se manifeste par des symptômes tels qu'excitabilité, confusion mentale, ataxie, convulsions occasionnelles, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de la leucoencéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.

Une encéphalopathie/leucoencéphalopathie, (y compris une leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] provoquée par le virus JC) a été observée chez des patients traités par le méthotrexate. La LEMP est une pathologie potentiellement mortelle, qui doit être envisagée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés en cas de survenue ou d'altération de symptômes neurologiques.

Des cas de patients atteints d'un lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation ont été rapportés après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.

Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant des céphalées à des paralysies, comas, incidents de type apoplexie, ont été rapportés le plus souvent chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en association avec de la cytarabine par voie intraveineuse.

Examens de contrôle recommandés

Généraux

Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.

Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.

Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.

En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.

Chez les patients qui présentent d'importantes accumulations de liquide dans des troisièmes compartiments, il convient d'éliminer ces liquides avant un traitement par le méthotrexate à haute dose et de surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).

Paramètres hépatiques (entre autres pour les domaines d'application non oncologiques)

Une attention particulière doit être portée à la survenue éventuelle d'une toxicité hépatique. En présence d'anomalies persistantes ou significatives des paramètres hépatiques, dans les tests de dépistage d'autres marqueurs non invasifs d'une fibrose hépatique ou dans les biopsies hépatiques, il ne faut pas commencer le traitement, ou bien celui-ci doit être interrompu.

Une augmentation temporaire des taux de transaminases à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20% des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent être des signes d'hépatotoxicité sévère.

Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prévoir de manière fiable l'évolution d'une hépatotoxicité détectable morphologiquement, à savoir que, même en présence de taux de transaminases normaux, une fibrose hépatique uniquement détectable histologiquement ou, dans des cas plus rares, également une cirrhose du foie peuvent exister.

Des options diagnostiques non invasives doivent être envisagées pour surveiller l'état du foie, en fonction des lignes directrices cliniques locales et de la disponibilité des procédés. Dans certains cas, la réalisation d'une biopsie du foie doit être envisagée pour diagnostiquer une affection hépatique, en tenant compte des maladies concomitantes du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Une consommation excessive d'alcool dans le passé, des enzymes hépatiques durablement élevées, un antécédent d'affection hépatique, des affections hépatiques héréditaires dans la famille, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques ainsi qu'un traitement antérieur prolongé par du méthotrexate font partie des facteurs de risque d'une hépatotoxicité.

En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

En raison de l'effet toxique potentiel sur le foie, il ne faut pas administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir la rubrique «Interactions»). Chez les patients qui utilisent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (p.ex. le léflunomide), les enzymes hépatiques doivent être contrôlées encore plus étroitement. Chez les patients souffrant de diabète sucré insulinodépendant, une prudence particulière est généralement de rigueur car, dans des cas isolés, une cirrhose du foie s'est développée pendant le traitement par du méthotrexate, même sans augmentation des taux de transaminases.

Test de la fonction pulmonaire

En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (p.ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.

Concentration de méthotrexate

Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.

Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.

Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.

Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage [rescue] nécessaire par la leucovorine).

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Interactions

Générales

L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut à l'inverse provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate, lesquels ont conduit à des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les AINS, y compris l'acide salicylique, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les AINS, y compris le salicylate, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. De ce fait, les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (p.ex. léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.

En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.

Association avec des cytostatiques

L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.

Association avec des antibiotiques

Les pénicillines et les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.

Les sulfonamides, les tétracyclines, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent en outre déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.

La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être co-administrées avec le méthotrexate à hautes doses, car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou diminution de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.

L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.

L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet toxique du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.

Association avec des antirhumatismaux

L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner la survenue d'effets secondaires en nombre accru.

La combinaison de méthotrexate avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénies.

Autres associations

Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.

Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folates ont été rapportées en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.

L'allopurinol peut diminuer l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. De ce fait, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.

En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été décrites.

L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).

En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.

Radiothérapie

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.

Concentrés érythrocytaires

Les concentrés érythrocytaires doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate uniquement avec prudence: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes accrus de toxicité, peut-être en raison de la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.

Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)

Chez quelques patients atteints de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome à cellules T cutané) et suivant un traitement simultané par méthotrexate et PUVA (méthoxale et lumière UV), des cancers de la peau ont été rapportés.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).

Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques

Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurées.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.

Contraception chez les hommes

On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.

Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et au moins 3 mois après la fin du traitement. Pendant cette période, les hommes ne doivent pas non plus faire don de leur sperme.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.

Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

·Des avortements spontanés ont été observés chez 42,5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22,5%.

·Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6,6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales. Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Allaitement

Comme il existe un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est également contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé mesuré était de 0,08/1.

Fertilité

Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. D'autres effets secondaires importants sont une moindre résistance aux infections, une morphologie anormale des érythrocytes (habituellement «mégaloblastiques»), des troubles lymphoprolifératifs, un malaise, un épuisement excessif, des frissons, de la fièvre et des vertiges.

Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.

L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.

Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnels: Infections opportunistes (y compris décès).

Rares: Sepsis (y compris décès).

Cas rapportés de: Infections telles que pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (incl. pneumonie à cytomégalovirus).

Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).

Très rares: Syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.

Occasionnels: Hématopoïèse diminuée.

Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.

Très rares: Hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit diminué.

Rares: Diabète.

Affections psychiatriques

Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).

Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).

Occasionnels: Crampes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration parentérale), hémiparésie.

Rares: Somnolence, parésie, trouble du langage, y compris dysarthrie et aphasie.

Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles, asthénie musculaire, paresthésie/hypoesthésie.

Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.

Affections oculaires

Fréquents: Conjonctivite.

Rares: Vision floue, trouble visuel sévère.

Très rares: Cécité/perte de vision transitoires.

Affections cardiaques

Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite cardiaque.

Affections vasculaires

Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).

Très rares: Vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (17%).

Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.

Rares: Pharyngite, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.

Très rares: Broncho-pneumopathies chroniques obstructives.

Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate était utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).

Occasionnels: Gêne abdominale, pancréatite.

Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rares: Hématémèse.

Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).

Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.

Très rares: Diminution de l'albumine sérique.

Cas isolés: Défaillance hépatique.

L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après une utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (13%).

Fréquents: Rashes cutanés érythémateux, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.

Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Rares: Acné, ecchymoses, érythème polymorphe, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue renforceé de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.

Très rares: Furonculose, télangiectasies.

Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques, exfoliation de la peau/dermite exfoliative.

Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate («recall reaction» – réaction de rappel).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Inconnue: Ostéonécrose.

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Néphropathie sévère, insuffisance rénale, protéinurie.

Rares: Dysurie.

Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: Trouble de la menstruation.

Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulement vaginal (vaginal discharge).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (26%).

Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise, nécroses au point d'injection, œdème.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de méthotrexate peut survenir avec toutes les formes d'administration.

Signes et symptômes

Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques (en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, un sepsis, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.

Après un surdosage par voie intrathécale surviennent en général des symptômes touchant le SNC, y compris céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxique aiguë. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé; dans d'autres cas, le surdosage par voie intrathécale a provoqué le décès du patient. Dans ces derniers cas, une hernie cérébrale due à une élévation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique ont aussi été rapportées.

Traitement

L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.

L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).

En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5‒7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5x 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4x par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.

Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse High-flux.

Un surdosage de méthotrexate par voie intrathécale peut rendre nécessaire un soutien systémique intensif, une administration systémique de leucovorine à hautes doses, une diurèse alcaline ainsi qu'un drainage rapide du liquide céphalo-rachidien et une perfusion ventriculo-lombaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BA01

Mécanisme d'action

Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des antimétabolites.

Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.

Pharmacodynamique

En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.

Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.

L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N⁵-formyltétrahydrofolique).

L'utilisation de méthotrexate à hautes doses, suivie de leucovorine, est instaurée dans le cadre d'un traitement de patients présentant un ostéosarcome non métastatique. La justification d'un traitement par le méthotrexate à hautes doses se fonde à l'origine sur le concept du «sauvetage» sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Les résultats de nouvelles études laissent à penser que le méthotrexate à hautes doses peut aussi surmonter une résistance au méthotrexate due à une modification du transport actif, une moindre affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une plus forte concentration de dihydrofolate réductase par amplification génétique ou une moindre polyglutamisation du méthotrexate. Le véritable mécanisme d'action est inconnu.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76‒100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0,25‒2 h.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0,18 l/kg (18% du poids corporel) et d'environ 0,4‒0,8 l/kg (40 à 80% du poids corporel) à l'état d'équilibre. Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.

Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.

Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.

La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.

Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.

Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée.

Métabolisme

Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate–polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ.

Élimination

L'élimination se fait en trois phases.

La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.

L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80 à 90% de la dose administré sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administré. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.

La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance étant cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Rétention liquidienne

En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.

Patients âgés

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.

Données précliniques

La LD₅₀ intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et de 6 à 25 mg/kg chez les rats. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.

L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé par le méthotrexate.

Carcinogénicité

Au cours d'études sur une série de modèles animaux, aucun signe manifeste de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.

Toxicité sur la reproduction

Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Méthotrexate Sandoz avec d'autres médicaments dans le même flacon pour perfusion.

Des incompatibilités ont été rapportées avec la cytarabine, le fluorouracile et le prednisolone-phosphate de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Méthotrexate Sandoz doit être utilisé immédiatement après perçage du flacon-perforable; le flacon-perforable entamé peut être conservé au plus 24 h au réfrigérateur (2‒8°C), à condition d'avoir été manipulé de manière aseptique.

Une solution pour perfusion de méthotrexate diluée avec une solution de glucose, de lévulose, de lactate de Ringer ou de NaCl physiologique est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante. La stabilité de telles solutions de méthotrexate a été testée aussi bien sous l'influence qu'à l'abri de la lumière.

Changer le flacon pour perfusion lors d'une durée de perfusion prolongée.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode utilisée pour la dilution exclut tout risque de contamination. N'utiliser que des solutions limpides exemptes de particules.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15‒25°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Administration intrathécale et intra-ventriculaire

Méthotrexate Sandoz doit être dilué avant administration avec une solution stérile sans conservateur adaptée, telle que du NaCl à 0,9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.

Administration intraveineuse

Méthotrexate Sandoz peut être administré non dilué en injection de bolus en i.v. ou, après dilution, en perfusion intraveineuse de 20 minutes à 48 h (selon l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dilution est réalisée avec du NaCl à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.

Administration intra-artérielle

Pour l'administration intra-artérielle, Méthotrexate Sandoz s'utilise non dilué.

Administration intramusculaire

Pour l'administration intramusculaire, Méthotrexate Sandoz s'utilise non dilué.

Durée d'administration: voir «Posologie/Mode d'emploi».

Manipulation des cytostatiques

Lors de la manipulation de Méthotrexate Sandoz, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées.

Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver immédiatement à l'eau la zone de contact. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Élimination

Les déchets et le matériel contaminé seront traités avec une saumure aqueuse au bicarbonate de soude à env. 4% ou avec une solution aqueuse ammoniaquée. La solution optimale serait d'utiliser ensuite un autoclave. La température de combustion devrait atteindre les 1000°C.

Numéro d’autorisation

51079 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon-perforable à 1000 mg/10 ml. [A]

1 flacon-perforable à 5000 mg/50 ml. [A]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2024