AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

SKYCLARYS™

Biogen Switzerland AG

Composizione

Principi attivi

Omaveloxolone.

Sostanze ausiliarie

Amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina (rivestita di silice), croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Involucro della capsula rigida: ipromellosa, titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), ossido di ferro giallo (E172).

Inchiostro: gomma lacca (E904), titanio diossido (E171).

Una capsula rigida contiene un massimo di 3,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di omaveloxolone.

Capsule rigide opache con corpo verde chiaro e cappuccio blu, con «RTA 408» stampato in inchiostro bianco sul corpo e «50» in inchiostro bianco sul cappuccio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Skyclarys è indicato per il trattamento dell'atassia di Friedreich negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età.

Posologia/Impiego

Test raccomandati prima di iniziare il trattamento con Skyclarys e monitoraggio per la valutazione della sicurezza

Prima di iniziare e durante il trattamento con Skyclarys, è necessario controllare i livelli di ALT, AST, bilirubina e BNP e i parametri lipidici (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dosaggio raccomandato

La dose raccomandata di Skyclarys è di 150 mg (3 capsule rigide) una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Raccomandazioni per l'uso concomitante con inibitori e induttori potenti o moderati del CYP3A4

Il dosaggio raccomandato per l'uso concomitante di Skyclarys con inibitori e induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 è indicato nella tabella 1 (cfr. anche la rubrica «Interazioni»).

Tabella 1. Dosaggio raccomandato di Skyclarys in caso di uso concomitante di inibitori e induttori del CYP3A4

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione plasmatica a omaveloxolone è aumentata nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (classe Child-Pugh B e C) (cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»). Il trattamento con Skyclarys deve essere evitato nei pazienti con grave disfunzione epatica, compresi quelli che sviluppano una grave disfunzione epatica. Se la funzionalità epatica migliora fino a un grado di compromissione moderato o lieve, o se la funzionalità epatica si normalizza, si può prendere in considerazione l'inizio del trattamento con Skyclarys alla dose raccomandata.

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata si raccomanda un dosaggio ridotto ed è necessario effettuare un attento monitoraggio degli effetti indesiderati.

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve (classe Child-Pugh A) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Il dosaggio raccomandato per i pazienti con disfunzione epatica è indicato nella tabella 2.

Tabella 2. Dosaggio raccomandato per i pazienti con disfunzione epatica

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Gli effetti dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di omaveloxolone non sono stati studiati.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati clinici per i pazienti di età ≥65 anni. I dati farmacocinetici di popolazione indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base alla sola età.

Bambini e adolescenti

Skyclarys non è omologato per il trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni. Non ci sono dati disponibili per questo gruppo di pazienti.

Dosi dimenticate

Se si dimentica di assumere Skyclarys, si deve assumere la dose successiva il giorno seguente all'ora prevista. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Modo di somministrazione

·Skyclarys deve essere assunto a stomaco vuoto almeno un'ora prima di mangiare o due ore dopo aver mangiato (cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»).

·Le capsule rigide di Skyclarys devono essere ingerite intere. Le capsule rigide non devono essere aperte, frantumate o masticate.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide intere, le capsule rigide di Skyclarys possono essere aperte e l'intero contenuto può essere cosparso su 2 cucchiai di purea di mele. I pazienti devono assumere l'intera miscela medicamento/purea di mele immediatamente a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto. La miscela non deve essere conservata per un uso successivo (cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Aumento delle aminotransferasi

Il trattamento con Skyclarys può causare un aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST). Nello studio 1 (cfr. anche la rubrica «Proprietà/effetti»), l'incidenza degli aumenti di ALT o AST superiori a 5 e 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULN) nei pazienti trattati con Skyclarys è stata rispettivamente del 16% e del 31%. Nello studio 1 non sono stati osservati casi in cui le transaminasi e la bilirubina totale erano contemporaneamente elevate. I livelli massimi di ALT e AST sono stati raggiunti entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con Skyclarys. Gli aumenti delle aminotransferasi sieriche erano generalmente asintomatici e reversibili dopo la sospensione di Skyclarys. I pazienti con malattie epatiche clinicamente rilevanti sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio 1.

I livelli di ALT, AST e bilirubina totale devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con Skyclarys, ogni mese durante i primi 3 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Se le transaminasi aumentano a livelli superiori a 5 volte l'ULN o a livelli superiori a 3 volte l'ULN con segni di disfunzione epatica (ad es. bilirubina elevata), Skyclarys deve essere sospeso immediatamente e i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti immediatamente. Se i valori delle transaminasi si stabilizzano o si normalizzano, l'uso di Skyclarys può essere continuato con un corrispondente aumento della frequenza dei controlli della funzionalità epatica (cfr. anche le rubriche «Effetti indesiderati» e «Posologia/impiego»).

Aumento del peptide natriuretico di tipo B (BNP)

Il trattamento con Skyclarys può causare un aumento del BNP, un indicatore della funzionalità cardiaca. Nello studio 1, il 14% dei pazienti trattati con Skyclarys ha registrato un aumento del BNP rispetto al basale e un BNP superiore all'ULN (100 pg/ml) rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento del BNP superiore a 200 pg/ml è stato osservato nel 4% dei pazienti trattati con Skyclarys. La cardiomiopatia e l'insufficienza cardiaca sono comuni nei pazienti con atassia di Friedreich. I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio 1 se presentavano livelli di BNP > 200 pg/ml prima dell'ingresso nello studio o se avevano un'anamnesi di malattia del cuore sinistro clinicamente significativa e/o altre cardiopatie clinicamente significative, con l'eccezione di una cardiomiopatia lieve o moderata associata all'atassia di Friedreich (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Non è chiaro se i livelli elevati di BNP nello studio 1 siano da riferire a Skyclarys o alla cardiopatia associata all'atassia di Friedreich.

Valori elevati di BNP possono indicare un'insufficienza cardiaca e devono essere seguiti da un test di funzionalità cardiaca. Il livello di BNP deve essere controllato prima di iniziare il trattamento con Skyclarys. I pazienti in trattamento devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di sovraccarico di liquidi, ad esempio aumento improvviso di peso (aumento di peso di 1,4 kg o più in un giorno o di 2,3 kg o più in una settimana), edema periferico, palpitazioni e dispnea. Se si manifestano segni e sintomi di sovraccarico di liquidi o tali segni e sintomi peggiorano o richiedono il ricovero in ospedale, è necessario valutare il livello di BNP e la funzione cardiaca e iniziare un trattamento appropriato. Il trattamento del sovraccarico di liquidi e dell'insufficienza cardiaca può richiedere la sospensione di Skyclarys.

Anomalie lipidiche

Il trattamento con Skyclarys può portare a variazioni dei livelli di colesterolo. Nello studio 1, il 29% dei pazienti trattati con Skyclarys presentava livelli di colesterolo superiori all'ULN in uno o più rilevazioni. L'aumento medio è stato osservato entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con Skyclarys e i livelli sono tornati ai valori basali entro 4 settimane dalla sospensione del trattamento. Rispetto ai valori basali, il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) è aumentato nel 16% dei pazienti trattati con Skyclarys rispetto all'8% dei pazienti del gruppo placebo. L'aumento medio dei livelli di LDL-C in tutti i pazienti trattati con Skyclarys è stato di 23,5 mg/dl dopo 48 settimane. Rispetto ai valori basali, il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) è diminuito nel 6% dei pazienti trattati con Skyclarys rispetto al 4% dei pazienti del gruppo placebo. La diminuzione media dei livelli di HDL-C in tutti i pazienti trattati con Skyclarys è stata di 5,3 mg/dl dopo 48 settimane.

I parametri lipidici devono essere determinati prima di iniziare il trattamento con Skyclarys e monitorati regolarmente durante il trattamento. Le anomalie lipidiche devono essere trattate secondo le linee guida cliniche.

Contraccettivi ormonali

Skyclarys può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Interazioni»). Si consiglia pertanto alle pazienti trattate con Skyclarys di non utilizzare esclusivamente tali preparazioni per la contraccezione e di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali supplementari durante il trattamento con Skyclarys e per 28 giorni dopo l'interruzione di Skyclarys (cfr. anche le rubriche «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 3 capsule rigide (= dose giornaliera), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetti di altri medicamenti su Skyclarys

Inibitori del CYP3A4

L'omaveloxolone è un substrato del CYP3A4. È prevedibile che l'uso concomitante di Skyclarys con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 porti a un aumento clinicamente significativo dell'esposizione all'omaveloxolone, che può aumentare il rischio di effetti indesiderati. Esempi di inibitori potenti e moderati del CYP3A4 sono claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ciprofloxacina, ciclosporina, fluconazolo e fluvoxamina. L'uso di Skyclarys in concomitanza con inibitori moderati o potenti del CYP3A deve essere evitato. Se non è possibile evitarne l'uso, si raccomanda di aggiustare la dose (cfr. anche la rubrica «Posologia/impiego»).

Poiché i pompelmi e il succo di pompelmo sono inibitori del CYP3A4, i pazienti devono essere avvisati di evitarli durante l'assunzione di Skyclarys (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La C_max di omaveloxolone è aumentata di 3 volte e l'AUC di 4 volte dopo l'uso concomitante con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A).

La C_max e l'AUC di omaveloxolone sono aumentate di circa 1,25 volte dopo l'uso concomitante con verapamil (un inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp).

Non si prevedono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di omaveloxolone in caso di uso concomitante con deboli inibitori del CYP3A4.

Induttori di CYP3A4

L'omaveloxolone è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di Skyclarys con induttori moderati o potenti del CYP3A4 può ridurre significativamente l'esposizione a omaveloxolone, il che può ridurre l'efficacia di Skyclarys. Esempi di induttori potenti e moderati del CYP3A4 sono la carbamazepina, il fenobarbital, la fenitoina, il primidone, la rifampicina, l'iperico e l'efavirenz. L'uso di Skyclarys in concomitanza con induttori moderati o potenti del CYP3A deve essere evitato.

Gli effetti dell'uso concomitante con induttori moderati e potenti del CYP3A4 non sono noti. Tuttavia, considerando la via metabolica, è probabile una riduzione significativa dell'esposizione a omaveloxolone con l'uso concomitante.

Inibitori del CYP2C8

Non si prevedono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di omaveloxolone in caso di uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8.

Effetto di Skyclarys su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4 e del CYP2C8

Omaveloxolone è un induttore debole del CYP3A4 e del CYP2C8. L'uso concomitante con Skyclarys può ridurre l'esposizione ai substrati del CYP3A4 e del CYP2C8, il che può diminuire l'attività di questi substrati. Se Skyclarys viene usato in concomitanza con substrati del CYP3A4 e del CYP2C8, è necessario consultare le istruzioni posologiche nell'informazione professionale del rispettivo medicamento e verificare se l'efficacia del medicamento usato in concomitanza è compromessa.

L'omaveloxolone ha ridotto l'AUC del midazolam (un substrato del CYP3A4) di circa il 45% e l'AUC della repaglinide (un substrato del CYP2C8) di circa il 35%.

Substrati di BCRP e OATP1B1

L'omaveloxolone ha ridotto l'AUC della rosuvastatina (un substrato di BCRP e OATP1B1) di circa il 30%.

Substrati di P-gp e OCT1

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della digossina (un substrato della P-gp) e della metformina (un substrato del trasportatore di cationi organici 1[OCT 1]) quando utilizzate in concomitanza con l'omaveloxolone.

Contraccettivi ormonali

L'omaveloxolone è un induttore debole del CYP3A4. L'uso in concomitanza con omaveloxolone può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, sia dei contraccettivi ormonali combinati (preparati orali, cerotti, anelli vaginali) sia dei monopreparati progestinici (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Studi in vitro

L'omaveloxolone ha inibito il trasportatore renale OAT1.

L'omaveloxolone non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. L'omaveloxolone non è un induttore del CYP1A2 o del CYP2B6.

L'omaveloxolone non è un inibitore di BCRP, BSEP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di omaveloxolone in donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»).

Skyclarys non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi. Le pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile prima di iniziare il trattamento con Skyclarys, durante il trattamento e per 28 giorni dopo la sua interruzione (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'eventuale passaggio di omaveloxolone nel latte materno. L'omaveloxolone passa nel latte materno dei ratti in allattamento e ha causato effetti correlati al trattamento nella prole (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per il neonato. Skyclarys non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Skyclarys sulla fertilità umana. I dati sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Skyclarys può compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Dopo l'assunzione di Skyclarys può verificarsi stanchezza (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comuni osservati con Skyclarys sono stati aumento dell'ALT e cefalea (37,3% ciascuno), perdita di peso (34,0%), nausea (33,3%), aumento dell'AST e affaticamento (21,6% ciascuno), diarrea (19,6%), dolore orofaringeo (17,6%), vomito (15,7%), dolore alla schiena, spasmi muscolari e influenza (13,7% ciascuno) e diminuzione dell'appetito (11,8%).

Tabella degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali osservati nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 51 pazienti trattati con Skyclarys 150 mg/die per 48 settimane (esposizione mediana 0,92 anni-paziente) sono riportati per classe sistemica organica e frequenza nella tabella 3.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classe sistemica organica e alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) o frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente. Alcuni effetti collaterali sono descritti più dettagliatamente dopo la tabella 3.

Tabella 3. Effetti indesiderati

^a Sulla base di test di laboratorio con valori > 200 pg/ml.

^b Sulla base delle misurazioni del peso in clinica con una perdita di peso ≥5% durante il trattamento.

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; BNP = peptide natriuretico di tipo B; GGT = gamma-glutamiltransferasi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Patologie gastrointestinali

Nei pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, si sono verificati nausea nel 33,3% dei pazienti, diarrea nel 19,6%, vomito nel 15,7%, dolore addominale superiore nel 9,8% e dolore addominale nel 7,8%. Tutti gli eventi sono stati classificati di gravità lieve o moderata e il 75,8% degli eventi si è verificato nelle prime 12 settimane di trattamento.

Aumento delle aminotransferasi

Nei pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, gli effetti collaterali sotto forma di aumenti delle aminotransferasi si sono verificati con la seguente incidenza: aumento dell'ALT nel 37,3% dei pazienti, aumento dell'AST nel 21,6% dei pazienti e aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) nel 5,9% dei pazienti. Una sospensione del trattamento dovuta ad un aumento delle aminotransferasi si è verificata nell'11,8% dei pazienti trattati con Skyclarys. Il trattamento è stato interrotto in un paziente (2%) a causa di un aumento delle aminotransferasi secondo il protocollo.

Nei pazienti trattati con Skyclarys, l'incidenza di aumenti di ALT o AST ≥ 3 × ULN durante il trattamento è stata del 29,4%, con il 15,7% dei pazienti che ha mostrato aumenti ≥5 × ULN. Gli aumenti di ≥ 3 × ULN sono stati generalmente transitori e reversibili, con l'80% di questi pazienti che ha raggiunto i livelli massimi entro le prime 12 settimane di trattamento. Alla visita di interruzione, nessuno di questi pazienti presentava aumenti di ALT o AST ≥ 3 × ULN. I valori medi sono generalmente tornati verso il valore basale con il proseguimento del trattamento o dopo la sua interruzione. Nessun paziente ha avuto un aumento simultaneo della bilirubina totale > 1,5 × ULN.

Aumento del BNP

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato osservato un aumento dei valori di BNP nei pazienti trattati con Skyclarys. I valori medi di BNP sono aumentati alla settimana 4 e sono rimasti elevati fino alla settimana 48 inclusa, con valori massimi raggiunti alla settimana 24. I valori medi di BNP sono rimasti al di sotto dell'ULN (< 100 pg/ml). Complessivamente, il 13,7% dei pazienti trattati con Skyclarys ha mostrato un aumento del BNP rispetto al basale e un livello di BNP superiore all'ULN (100 pg/ml), rispetto al 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Il 3,9% dei pazienti aveva valori di BNP superiori a 200 pg/ml durante il trattamento. Non ci sono state sospensioni dovute ad aumenti del BNP.

Anomalie dei valori lipidici

Tra i pazienti trattati con Skyclarys nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati segnalati ipertrigliceridemia nel 3,9% dei pazienti, aumento delle lipoproteine a densità molto bassa nel 3,9% e ipercolesterolemia nel 2,0%. Alla settimana 48, l'LDL medio nel gruppo di trattamento con Skyclarys è aumentato di circa 25 mg/dl e l'HDL medio è diminuito di circa 5 mg/dl. Dopo la sospensione di Skyclarys, i livelli medi di LDL e HDL sono tornati ai valori basali.

Perdita di peso

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata segnalata una perdita di peso nel 2,0% dei pazienti trattati con Skyclarys e nell'1,9% di quelli trattati con placebo. In nessuno dei due gruppi di trattamento sono stati segnalati effetti collaterali gravi o sospensioni dovute a riduzione dell'appetito o perdita di peso. La perdita di peso è stata osservata dopo la settimana 24. Dopo 48 settimane di trattamento, la perdita media di peso rispetto al peso basale è stata di 1,35 kg (SD 3,585 kg) nel gruppo Skyclarys e l'aumento medio di peso rispetto al peso basale è stato di 1,17 kg (SD 4,108 kg) nel gruppo placebo. Tra tutti i pazienti con un IMC basale < 25 kg/m² in entrambi i gruppi di trattamento (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), è stata osservata una perdita di peso di almeno il 5% dal basale nel 32,4% dei pazienti trattati con Skyclarys rispetto al 2,7% dei pazienti trattati con placebo.

Bambini e adolescenti

Sulla base della valutazione di Skyclarys negli studi randomizzati e controllati con placebo, il profilo di sicurezza di Skyclarys nei pazienti pediatrici di età compresa tra 16 e meno di 18 anni (n = 24) è risultato coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto specifico per Skyclarys. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio medico del paziente e, se necessario, un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07

Meccanismo d'azione

Il meccanismo esatto con cui l'omaveloxolone esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con atassia di Friedreich è sconosciuto. È stato dimostrato che l'omaveloxolone attiva la via di segnalazione di Nrf2 (Nrf2 = nuclear factor erythroid-derived 2-like 2) in vitro e in vivo negli animali e nell'uomo. La via di segnalazione di Nrf2 è coinvolta nella risposta cellulare allo stress ossidativo.

Farmacodinamica

Potenziale prolungamento dell'intervallo QT

L'effetto dell'omaveloxolone sull'intervallo QTc non è stato sufficientemente descritto.

Efficacia clinica

L'efficacia di Skyclarys è stata studiata in uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti affetti da atassia di Friedreich di età compresa tra 16 e 40 anni (studio 1; NCT02255435).

Un totale di 103 pazienti è stato randomizzato (1:1) a ricevere 150 mg di Skyclarys una volta al giorno (n = 51) o placebo (n = 52). N = 24 dei pazienti randomizzati erano adolescenti.

I pazienti dovevano avere un punteggio stabile della scala di valutazione dell'atassia di Friedreich modificata (mFARS) compreso tra 20 e 80, essere in grado di sottoporsi a test da sforzo massimale e avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 40%. Sono stati esclusi dallo studio 1 i pazienti con livelli di BNP > 200 pg/ml prima dell'ingresso nello studio o un'anamnesi di malattia del cuore sinistro clinicamente significativa e/o malattia cardiaca clinicamente significativa, ad eccezione di una cardiomiopatia lieve o moderata associata all'atassia di Friedreich. Inoltre, sono stati esclusi dallo studio 1 i pazienti che avevano un'anamnesi di malattia epatica clinicamente significativa (ad es. fibrosi, cirrosi, epatite) o deviazioni clinicamente rilevanti nei valori di laboratorio allo screening, come ALT e/o AST > 1,5 volte l'ULN, bilirubina > 1,2 volte l'ULN, fosfatasi alcalina > 2 volte l'ULN o albumina < limite inferiore della norma (lower limit of normal, LLN). Nello studio 1, il 53% dei pazienti inclusi era di sesso maschile, il 97% era bianco e l'età media all'arruolamento era di 24 anni. Lo studio 1 ha incluso pazienti con o senza piede cavo. Il piede cavo era definito da una perdita di supporto laterale ed è stato determinato osservando il passaggio della luce di una torcia sotto l'arco plantare del paziente a piedi nudi e con carico.

L'analisi primaria predefinita consisteva nella variazione del punteggio mFARS rispetto al placebo alla settimana 48 nella popolazione di riferimento completa di pazienti senza piede cavo (n = 82). L'mFARS è uno strumento di valutazione clinica della funzionalità del paziente composto da quattro domini per valutare la funzione bulbare, la coordinazione degli arti superiori, la coordinazione degli arti inferiori e la stabilità durante la stazione eretta. L'mFARS ha un punteggio massimo di 99, e un punteggio più basso indica una minore compromissione fisica.

Il trattamento con Skyclarys ha comportato punteggi mFARS significativamente più bassi (minore compromissione) alla settimana 48 rispetto al placebo (cfr. tabella 4).

Tabella 4. Analisi primaria nel gruppo complessivo (Full Analysis Set): variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (LS) dell'mFARS dal basale alla settimana 48

SD = deviazione standard; IC = intervallo di confidenza

L'intera popolazione randomizzata (N = 103), che comprendeva tutti i pazienti indipendentemente dallo stato del piede cavo, ha mostrato risultati simili a quelli del gruppo complessivo, ovvero punteggi mFARS più bassi nei pazienti trattati con Skyclarys rispetto al placebo, con una differenza media LS tra i gruppi di trattamento di 1,94 (IC 95%: -3,71; -0,16; p = 0,0331), nominalmente significativa.

In un'analisi post-hoc con propensity score matching, i pazienti trattati con Skyclarys sono risultati con punteggi mFARS più bassi dopo tre anni rispetto a un gruppo di confronto di pazienti non trattati in uno studio sull'evoluzione naturale della malattia. Queste analisi esplorative devono essere interpretate con cautela, poiché i dati raccolti al di fuori di uno studio controllato hanno un valore limitato e possono essere soggetti a fattori confondenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima nel plasma è di 7–14 ore. L'esposizione plasmatica totale a omaveloxolone sulla base dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è aumentata in modo dose-dipendente e dose-proporzionale in un intervallo di dosi compreso tra 50 mg (0,33 volte la dose raccomandata) e 150 mg, mentre la concentrazione plasmatica massima di omaveloxolone (C_max) è aumentata in misura inferiore a quella proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi in soggetti sani a digiuno.

Effetto del cibo

La C_max e l'AUC_0-inf dell'omaveloxolone sono aumentate rispettivamente del 350% e del 15% circa con un pasto ad alto contenuto di grassi (da 800 a 1000 calorie, di cui circa 150 da proteine, 250 da carboidrati e 500-600 da grassi) rispetto alle condizioni di digiuno (cfr. anche la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell'omaveloxolone è di 7361 litri (105 l/kg in una persona di 70 kg). Il legame proteico dell'omaveloxolone è del 97%.

Metabolismo

L'omaveloxolone è metabolizzato principalmente dal CYP3A e in misura minore dal CYP2C8 e dal CYP2J2.

Eliminazione

L'emivita terminale media (range) dell'omaveloxolone è di 57 ore (da 32 a 90 ore). La clearance plasmatica media dell'omaveloxolone è pari a 109 l/h.

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 150 mg di omaveloxolone radiomarcato a volontari sani, circa il 92% della dose è stato rilevato nelle feci (circa il 91% entro 96 ore dall'ingestione) e lo 0,1% nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Influenza di età, sesso e peso corporeo

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'omaveloxolone in base all'età (da 16 a 71 anni), al sesso, all'etnia o al peso corporeo (da 41 a 128 kg).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Gli effetti dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di omaveloxolone non sono stati studiati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'omaveloxolone in pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A). Nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classe Child-Pugh B e C), la clearance dell'omaveloxolone è risultata ridotta, con conseguente maggiore esposizione plasmatica all'omaveloxolone. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC di omaveloxolone è aumentata di 1,65 volte e la C_max è aumentata di 1,83 volte. L'AUC di omaveloxolone è risultata aumentata di 2,17 volte nei pazienti con compromissione epatica grave; tuttavia, questa differenza è stata variabile (cfr. anche la rubrica «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Genotossicità

L'omaveloxolone è risultato negativo al test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) e positivo al test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano, ma negativo ai test in vitro (test dei micronuclei di ratto e test della cometa).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di omaveloxolone.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione orale di omaveloxolone (0, 1, 3 o 10 mg/kg/die) a ratte gravide durante l'organogenesi non ha provocato effetti negativi sullo sviluppo embrio-fetale; tuttavia, in uno studio per la determinazione dell'intervallo di dosaggio, la somministrazione orale di omaveloxolone a dosi fino a 30 mg/kg/die a ratte gravide durante tutta l'organogenesi ha provocato un aumento delle perdite post-impianto e dei riassorbimenti, associato a una diminuzione dei feti vitali, e a una diminuzione del peso fetale alla dose più alta testata. Alla dose più alta testata nello studio pivotal (10 mg/kg/die), l'esposizione plasmatica (AUC) è stata circa 5 volte superiore a quella nell'uomo alla dose raccomandata di 150 mg/die.

La somministrazione orale di omaveloxolone (0, 3, 10 o 30 mg/kg/die) a coniglie gravide durante l'organogenesi ha provocato un aumento della mortalità embrio-fetale e delle alterazioni scheletriche e una diminuzione del peso fetale alla dose più alta testata, associata a tossicità materna. Alla dose alla quale non si sono verificati effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale (10 mg/kg/die), l'esposizione plasmatica è risultata inferiore a quella nell'uomo alla dose raccomandata di 150 mg/die.

La somministrazione orale di omaveloxolone (0, 1, 3 o 10 mg/kg/die) a ratti durante la gravidanza e l'allattamento ha portato ad un aumento dei nati morti e una compromissione delle funzioni neurocomportamentali (aumento dell'attività locomotoria e deficit di apprendimento e memoria) nella prole a tutte le dosi, a una riduzione del peso corporeo della prole a tutte le dosi tranne quella più bassa testata e a ritardo della maturazione sessuale (nei maschi), aumento della mortalità postnatale e riduzione delle prestazioni riproduttive della prole alla dose più alta testata. Non è stata determinata la dose alla quale non si verificano effetti negativi sullo sviluppo pre- e postnatale. L'esposizione plasmatica (AUC) alla dose più bassa testata era inferiore a quella nell'uomo alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Compromissione della fertilità

La somministrazione orale di omaveloxolone (0, 1, 3 e 10 mg/kg/die) a ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e nelle femmine fino al 7° giorno di gestazione ha determinato un aumento delle perdite pre- e post-impianto e dei riassorbimenti, associato a una diminuzione del numero di embrioni vitali alla dose più alta testata.

La dose alla quale non si sono verificati effetti indesiderati sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva (3 mg/kg/die) era associata a un'esposizione plasmatica (AUC) circa doppia rispetto a quella nell'uomo alla dose umana raccomandata di 150 mg/die.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69610 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 90 e 270 (3 x 90) capsule rigide (B).

Skyclarys viene fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in pellicola sigillata a induzione e chiusura a prova di bambino.

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Aprile 2024