AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

SKYCLARYS™

Biogen Switzerland AG

Composition

Principes actifs

Omavéloxolone.

Excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline (enrobée de dioxyde de silicium), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d'impression: gomme laque (E904), dioxyde de titane (E171).

Une gélule contient au maximum 3,6 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque gélule contient 50 mg d'omavéloxolone.

Gélules opaques à corps vert clair et coiffe bleue, portant l'inscription «RTA 408» imprimée à l'encre blanche sur le corps et «50» imprimée à l'encre blanche sur la coiffe.

Indications/Possibilités d’emploi

Skyclarys est indiqué dans le traitement de l'ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.

Posologie/Mode d’emploi

Tests recommandés avant l'instauration du traitement par Skyclarys et surveillance pour évaluer la sécurité

Avant d'instaurer le traitement par Skyclarys, puis pendant celui-ci, les taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de BNP ainsi que les paramètres lipidiques doivent être contrôlés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Posologie recommandée

La posologie recommandée est de 150 mg (3 gélules) de Skyclarys une fois par jour.

Instructions posologiques particulières

Recommandations pour l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

La posologie recommandée en cas d'utilisation concomitante de Skyclarys avec des inhibiteurs et des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 est décrite dans le tableau 1 (voir également la rubrique «Interactions»).

Tableau 1: Posologie recommandée de Skyclarys en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'exposition plasmatique à l'omavéloxolone est augmentée chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (classe B et C de Child-Pugh) (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»). Le traitement par Skyclarys doit être évité chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, y compris chez ceux qui développent un trouble sévère de la fonction hépatique. Si la fonction hépatique s'améliore au point de ne présenter qu'une atteinte modérée ou légère, ou si la fonction hépatique se normalise, l'instauration du traitement par Skyclarys à la posologie recommandée peut être envisagée.

Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, un dosage réduit est recommandé, avec une surveillance étroite de la survenue éventuelle d'effets indésirables.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh).

La posologie recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique est décrite dans le tableau 2.

Tableau 2: Posologie recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les effets des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'omavéloxolone ne sont pas connus.

Patients âgés

On ne dispose d'aucune donnée clinique pour les patients âgés de ≥65 ans. Les données de cinétique des populations indiquent qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la seule base de l'âge.

Enfants et adolescents

Skyclarys n'est pas autorisé pour le traitement des patients pédiatriques âgés de moins de 16 ans. Aucune donnée n'est disponible dans ce groupe de patients.

Doses oubliées

En cas d'oubli d'une dose de Skyclarys, la dose suivante doit être prise à l'heure prévue le lendemain. Il convient de ne pas prendre de double dose pour compenser la dose omise.

Mode d'administration

·Skyclarys doit être pris à jeun, au moins une heure avant le repas ou deux heures après le repas (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).

·Les gélules de Skyclarys doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées.

Les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules entières peuvent ouvrir les gélules de Skyclarys et saupoudrer la totalité de leur contenu sur 2 cuillères à soupe de compote de pommes. Les patients doivent ingérer immédiatement la totalité du mélange médicament/compote de pommes à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Le mélange ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Augmentation des transaminases

Le traitement par Skyclarys peut provoquer une augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT). Dans l'étude 1 (voir également la rubrique «Propriétés/Effets»), l'incidence des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT à respectivement plus de 5 fois et 3 fois la limite supérieure de l'intervalle de référence (LSN) était de 16% et 31% chez les patients traités par Skyclarys. Dans le cadre de l'étude 1, aucun cas d'augmentation simultanée des transaminases et de la bilirubine totale n'a été observé. Les taux maximaux d'ALAT et d'ASAT ont été atteints dans les 12 semaines suivant le début de la prise de Skyclarys. Les augmentations des transaminases sériques étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt de Skyclarys. Les patients présentant une maladie hépatique cliniquement significative ont été exclus de la participation à l'étude 1.

Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Skyclarys, chaque mois pendant les 3 premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers. Si les transaminases augmentent à des taux supérieurs à 5 fois la LSN ou à des taux supérieurs à 3 fois la LSN avec des signes de trouble de la fonction hépatique (p.ex. bilirubine augmentée), Skyclarys doit être arrêté immédiatement et les tests de la fonction hépatique doivent être répétés sans délai. Si les taux de transaminases se stabilisent ou se normalisent, l'utilisation de Skyclarys peut être poursuivie en augmentant en conséquence la fréquence des contrôles de la fonction hépatique (voir également les rubriques «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation du peptide natriurétique de type B (BNP)

Le traitement par Skyclarys peut provoquer une augmentation du taux BNP, un marqueur de la fonction cardiaque. Dans l'étude 1, au total 14% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux BNP par rapport à la valeur initiale et un taux de BNP supérieur à la LSN (100 pg/ml), contre 4% des patients sous placebo. Une augmentation du taux de BNP supérieure à 200 pg/ml a été observée chez 4% des patients traités par Skyclarys. La cardiomyopathie et l'insuffisance cardiaque sont fréquentes chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich. Les patients ont été exclus de la participation à l'étude 1 s'ils présentaient des taux de BNP > 200 pg/ml avant le début de l'étude ou s'ils avaient des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou d'autres cardiopathies cliniquement significatives, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Il est difficile de savoir clairement si les taux accrus de BNP dans l'étude 1 sont liés à Skyclarys ou à une cardiopathie associée à l'ataxie de Friedreich.

Des taux plus élevés de BNP peuvent indiquer une insuffisance cardiaque et doivent conduire à un examen de la fonction cardiaque. Le taux de BNP doit être contrôlé avant d'instaurer le traitement par Skyclarys. Les patients traités doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de surcharge liquidienne, tels que prise de poids soudaine (prise de poids de 1,4 kg ou plus en un jour ou de 2,3 kg ou plus en une semaine), œdèmes périphériques, palpitations et essoufflement. Si des signes et des symptômes de surcharge liquidienne apparaissent, s'aggravent ou nécessitent une hospitalisation, le taux de BNP et la fonction cardiaque doivent être examinés et un traitement approprié mis en place. Le traitement de la surcharge liquidienne et de l'insuffisance cardiaque peut nécessiter l'arrêt de Skyclarys.

Anomalies lipidiques

Le traitement par Skyclarys peut entraîner des modifications du taux de cholestérol. Dans l'étude 1, 29% des patients traités par Skyclarys ont présenté un taux de cholestérol accru, supérieur à la LSN, à un ou plusieurs temps de mesure. L'augmentation moyenne a été observée dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement par Skyclarys, et les taux sont revenus à leur niveau initial dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Au total, 16% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) par rapport à la valeur initiale, contre 8% des patients du groupe sous placebo. L'augmentation moyenne du taux de LDL-C chez tous les patients traités par Skyclarys était de 23,5 mg/dl après 48 semaines. Au total, 6% des patients traités par Skyclarys ont présenté une diminution du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par rapport à la valeur initiale, contre 4% des patients du groupe sous placebo. La baisse moyenne du taux de HDL-C chez tous les patients traités par Skyclarys était de 5,3 mg/dl après 48 semaines.

Les paramètres lipidiques doivent être déterminés avant l'instauration du traitement par Skyclarys et surveillés régulièrement pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être traitées conformément aux lignes directrices cliniques.

Contraceptifs hormonaux

Skyclarys peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir également la rubrique «Interactions»). Chez les patientes traitées par Skyclarys, il est donc déconseillé de recourir uniquement à ce type de préparations pour la contraception et il convient d'utiliser en complément des méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Skyclarys et jusqu'à 28 jours après l'arrêt de Skyclarys (voir également les rubriques «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 3 gélules (= dose journalière), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effets d'autres médicaments sur Skyclarys

Inhibiteurs du CYP3A4

L'omavéloxolone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est susceptible d'entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'omavéloxolone, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables. La clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le fluconazole et la fluvoxamine sont des exemples d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l'utilisation ne peut être évitée, des ajustements de la dose sont recommandés (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse étant des inhibiteurs du CYP3A4, les patients doivent être informés d'éviter d'en consommer pendant la prise de Skyclarys (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

La C_max de l'omavéloxolone a été multipliée par 3 et l'ASC par 4 après l'utilisation concomitante d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A).

La C_max et l'ASC de l'omavéloxolone ont été multipliées par environ 1,25 après l'utilisation concomitante de vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp).

En cas d'utilisation concomitante de faibles inhibiteurs du CYP3A4, aucune différence cliniquement significative n'est à prévoir dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone.

Inducteurs du CYP3A4

L'omavéloxolone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution considérable de l'exposition à l'omavéloxolone, ce qui peut réduire l'efficacité de Skyclarys. La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, le millepertuis et l'éfavirenz sont des exemples d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Les effets liés à l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 ne sont pas connus. Cependant, en raison de la voie métabolique, une diminution significative de l'exposition à l'omavéloxolone est probable en cas d'utilisation concomitante.

Inhibiteurs du CYP2C8

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8, aucune différence cliniquement significative n'est à prévoir dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone.

Effet de Skyclarys sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4 et du CYP2C8

L'omavéloxolone est un faible inducteur du CYP3A4 et du CYP2C8. L'utilisation concomitante avec Skyclarys peut entraîner une diminution de l'exposition aux substrats du CYP3A4 et du CYP2C8, ce qui peut réduire l'activité de ces substrats. En cas d'utilisation concomitante de Skyclarys et de substrats du CYP3A4 et du CYP2C8, se référer aux instructions posologiques figurant dans l'information professionnelle du médicament concerné et vérifier si l'efficacité du médicament concomitant est compromise.

L'omavéloxolone a réduit l'ASC du midazolam (un substrat du CYP3A4) d'environ 45% et l'ASC du répaglinide (un substrat du CYP2C8) d'environ 35%.

Substrats de la BCRP et de l'OATP1B1

L'omavéloxolone a réduit l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP et de l'OATP1B1) d'environ 30%.

Substrats de la P-gp et de l'OCT1

Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la digoxine (un substrat de la P-gp) et de la metformine (un substrat du transporteur de cations organiques 1 [OCT1) en cas d'utilisation concomitante avec l'omavéloxolone.

Contraceptifs hormonaux

L'omavéloxolone est un faible inducteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'omavéloxolone et de contraceptifs hormonaux peut réduire leur efficacité. Cela est valable aussi bien pour les contraceptifs hormonaux combinés (préparations orales, patch, anneau vaginal) que pour les monopréparations à base de progestatif (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Études in vitro

L'omavéloxolone a inhibé le transporteur rénal OAT1.

L'omavéloxolone n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. L'omavéloxolone n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6.

L'omavéloxolone n'est pas un inhibiteur des BCRP, BSEP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 et MATE2-K.

Grossesse, allaitement

Grossesse

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience concernant l'emploi de l'omavéloxolone chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir également la rubrique «Données précliniques»).

Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les patientes doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant de commencer le traitement par Skyclarys, ainsi que pendant le traitement et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion éventuelle de l'omavéloxolone dans le lait maternel. L'omavéloxolone passe dans le lait maternel chez la rate allaitante et a provoqué des effets liés au traitement chez la progéniture (voir également la rubrique «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu. Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de Skyclarys sur la fertilité humaine. Les données expérimentales chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité mâle ou femelle (voir également la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Skyclarys peut affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Une fatigue peut survenir après la prise de Skyclarys (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Skyclarys étaient: augmentation de l'ALAT et céphalées (37,3% chacun), perte de poids (34,0%), nausées (33,3%), augmentation de l'ASAT et fatigue (21,6% chacun), diarrhée (19,6%), douleur oropharyngée (17,6%), vomissements (15,7%), dorsalgie, contractures musculaires et grippe (13,7% chacun) et appétit diminué (11,8%).

Tableau synoptique des effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 51 patients traités par Skyclarys à raison de 150 mg/jour pendant 48 semaines (exposition médiane de 0,92 patient-année), sont répertoriés dans le tableau 3 par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par degré de gravité décroissant. Certains effets indésirables sont décrits plus en détail ci-dessous, après le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables

^a Sur la base des tests de laboratoire montrant des taux > 200 pg/ml.

^b Sur la base des mesures du poids effectuées à la clinique indiquant une perte de poids de ≥5% sous traitement.

ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; BNP = peptide natriurétique de type B; GGT = gamma-glutamyltransférase.

Description de certains effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Chez les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des nausées sont survenues chez 33,3%, une diarrhée chez 19,6%, des vomissements chez 15,7%, une douleur abdominale haute chez 9,8% et une douleur abdominale chez 7,8% des patients. Tous les événements ont été classés comme étant de gravité légère ou modérée et 75,8% des événements sont survenus au cours des 12 premières semaines de traitement.

Augmentations des transaminases

Chez les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, les effets indésirables de type augmentations des transaminases comprenaient: des augmentations de l'ALAT chez 37,3% des patients, des augmentations de l'ASAT chez 21,6% des patients et des augmentations de la gamma-glutamyltransférase (GGT) chez 5,9% des patients. Des interruptions du traitement dues à des augmentations des transaminases ont été observées chez 11,8% des patients traités par Skyclarys. Conformément au protocole, le traitement a été arrêté chez un patient (2%) en raison d'une augmentation des transaminases.

Chez les patients traités par Skyclarys, l'incidence des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT ≥3 × LSN pendant le traitement était de 29,4%, avec des augmentations ≥5 × LSN observées chez 15,7% des patients. Les augmentations ≥3 × LSN étaient généralement transitoires et réversibles, 80% de ces patients ayant atteint les valeurs maximales au cours des 12 premières semaines de traitement. Lors de la visite de fin de traitement, aucun de ces patients ne présentait d'augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT ≥3 × LSN. Les valeurs moyennes ont généralement diminué pour se rapprocher de la valeur initiale en cas de poursuite du traitement ou après une interruption de celui-ci. Aucun patient n'a présenté d'augmentation concomitante de la bilirubine totale > 1,5 × LSN.

Augmentation du BNP

Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une augmentation des taux de BNP a été observée chez les patients traités par Skyclarys. Les taux moyens de BNP étaient augmentés à la semaine 4 et le sont restés jusqu'à la semaine 48 comprise, les valeurs maximales ayant été atteintes à la semaine 24. Les taux moyens de BNP sont restés inférieurs à la LSN (< 100 pg/ml). Au total, 13,7% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de BNP par rapport à la valeur initiale et un taux de BNP supérieur à la LSN (100 pg/ml), contre 3,8% des patients ayant reçu le placebo. 3,9% des patients ont présenté des taux de BNP supérieurs à 200 pg/ml pendant le traitement. Il n'y a eu aucune interruption du traitement en raison d'une augmentation du BNP.

Anomalies des taux lipidiques

Parmi les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une hypertriglycéridémie a été rapportée chez 3,9% des patients, une augmentation des lipoprotéines de très basse densité chez 3,9% des patients et une hypercholestérolémie chez 2,0% des patients. À la semaine 48, dans le groupe recevant le traitement par Skyclarys, le taux moyen de LDL avait augmenté d'environ 25 mg/dl, tandis que le taux moyen d'HDL avait diminué d'environ 5 mg/dl. Après l'arrêt de Skyclarys, les taux moyens de LDL et de HDL sont revenus aux valeurs initiales.

Perte de poids

Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une perte de poids a été rapportée chez 2,0% des patients traités par Skyclarys et chez 1,9% des patients traités par le placebo. Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable grave ni aucune interruption du traitement due à un appétit diminué ou à une perte de poids n'ont été rapportés. Une perte de poids a été observée après la semaine 24. Après 48 semaines de traitement, la perte de poids moyenne par rapport au poids initial était de 1,35 kg (ET: 3,585 kg) dans le groupe sous Skyclarys et la prise de poids moyenne par rapport au poids initial était de 1,17 kg (ET: 4,108 kg) dans le groupe sous placebo. Parmi tous les patients ayant un IMC initial < 25 kg/m² dans les deux groupes de traitement (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), une perte de poids d'au moins 5% par rapport au poids initial a été observée chez 32,4% des patients traités par Skyclarys, contre 2,7% des patients traités par le placebo.

Enfants et adolescents

Sur la base de l'évaluation de Skyclarys dans les études randomisées et contrôlées contre placebo, le profil de sécurité de Skyclarys chez les patients pédiatriques âgés de 16 ans à moins de 18 ans (n = 24) concordait avec le profil de sécurité des patients adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique pour Skyclarys. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite du patient et, si nécessaire, un traitement symptomatique sont recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07

Mécanisme d'action

Le mécanisme exact par lequel l'omavéloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich n'est pas connu. Il a été démontré que l'omavéloxolone active in vitro et in vivo la voie de signalisation Nrf2 (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) chez l'animal et l'être humain. La voie de signalisation Nrf2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif.

Pharmacodynamique

Allongement potentiel de l'intervalle QT

L'effet de l'omavéloxolone sur l'intervalle QTc n'est pas suffisamment décrit.

Efficacité clinique

L'efficacité de Skyclarys a été évaluée dans le cadre d'une étude de 48 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients âgés de 16 à 40 ans atteints d'ataxie de Friedreich (étude 1; NCT02255435).

Au total, 103 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 150 mg de Skyclarys une fois par jour (n = 51) ou un placebo (n = 52). N = 24 des patients randomisés étaient des adolescents.

Les patients devaient avoir un score stable sur l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (mFARS, modified Friedreich's Ataxia Rating Scale), compris entre 20 et 80, être capables de se soumettre à des tests d'effort maximal et présenter une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 40%. Ont été exclus de l'étude 1 les patients qui présentaient des taux de BNP > 200 pg/ml avant l'inclusion dans l'étude ou qui avaient des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou de cardiopathie cliniquement significative, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich. Ont aussi été exclus de l'étude 1 les patients présentant des antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (p.ex. fibrose, cirrhose ou hépatite) ou des anomalies cliniquement significatives des valeurs de laboratoire lors de la sélection, telles qu'ALAT et/ou ASAT > 1,5 fois la LSN, bilirubine > 1,2 fois la LSN, phosphatase alcaline > 2 fois la LSN ou albumine < limite inférieure de la normale (LIN). Dans l'étude 1, 53% des patients inclus étaient de sexe masculin, 97% étaient blancs et l'âge moyen à l'inclusion était de 24 ans. L'étude 1 a inclus des patients avec ou sans pied creux (Pes cavus). Le pied creux était défini comme une perte d'appui latéral et était établi si la lumière d'une lampe de poche était visible sous la voûte plantaire du patient lorsqu'il était pieds nus et en appui sur les pieds.

L'analyse primaire, définie au préalable, portait sur la variation du score mFARS par rapport au placebo à la semaine 48 dans la population complète d'analyse des patients sans pied creux (n = 82). L'échelle mFARS est un outil d'évaluation clinique du fonctionnement du patient, qui comprend quatre domaines visant à évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité en position debout. Le score maximal sur cette l'échelle mFARS est de 99, un score mFARS inférieur indiquant un handicap physique moins important.

Le traitement par Skyclarys a entraîné une diminution statistiquement significative des scores mFARS (moins de handicap) à la semaine 48, par rapport au placebo (voir tableau 4).

Tableau 4: Analyse primaire dans le groupe complet (Full Analysis Set): variation moyenne selon la méthode de la moyenne des moindres carrés (MC) du score mFARS entre l'inclusion et la semaine 48

ET = écart-type; IC = intervalle de confiance

L'ensemble de la population randomisée (N = 103), qui comprenait tous les patients quel que soit leur statut de pied creux, a présenté des résultats similaires à ceux du groupe complet, à savoir des scores mFARS plus faibles chez les patients traités par Skyclarys que chez ceux sous placebo, avec une différence nominale significative en termes de moyenne des moindres carrés entre les groupes de traitement de -1,94 (IC à 95%: -3,71; -0,16; p = 0,0331).

Dans une analyse post-hoc avec appariement sur le score de propension, les patients traités par Skyclarys ont obtenu des scores mFARS plus faibles après trois ans que ceux d'un groupe comparatif de patients non traités dans le cadre d'une étude sur l'évolution naturelle de la maladie. Ces analyses exploratoires doivent être interprétées avec prudence, car les données recueillies en dehors d'une étude contrôlée n'ont qu'une pertinence limitée et peuvent être soumises à des facteurs de confusion.

Pharmacocinétique

Absorption

Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de 7 à 14 heures. Chez les volontaires sains à jeun, l'exposition plasmatique totale à l'omavéloxolone, basée sur l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC), augmentait de façon dose-dépendante et proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses allant de 50 mg (0,33 fois la dose recommandée) à 150 mg, alors que la concentration plasmatique maximale d'omavéloxolone (C_max) augmentait de façon moins que proportionnelle à la dose dans cet intervalle de doses.

Effet de l'alimentation

La C_max et l'ASC_0-inf de l'omavéloxolone augmentaient respectivement d'environ 350% et 15% lors d'un repas riche en graisses (800 à 1000 calories, environ 150 calories provenant des protéines, 250 des glucides et 500 à 600 des graisses) par rapport aux conditions à jeun (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'omavéloxolone est de 7361 l (105 l/kg pour une personne de 70 kg). Le taux de liaison de l'omavéloxolone aux protéines est de 97%.

Métabolisme

L'omavéloxolone est essentiellement métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2J2.

Élimination

La demi-vie terminale moyenne (intervalle) de l'omavéloxolone est de 57 heures (32 à 90 heures). La clairance plasmatique moyenne de l'omavéloxolone est de 109 l/h.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 150 mg d'omavéloxolone radiomarquée à des volontaires sains, environ 92% de la dose ont été détectés dans les fèces (environ 91% dans les 96 heures suivant la prise) et 0,1% dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Influence de l'âge, du sexe et du poids corporel

Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone en fonction de l'âge (16 à 71 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique ou du poids corporel (41 à 128 kg).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les effets des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'omavéloxolone ne sont pas connus.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant un trouble modéré et sévère de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh), la clairance de l'omavéloxolone était réduite, ce qui entraînait une exposition plasmatique plus élevée à l'omavéloxolone. Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, l'ASC de l'omavéloxolone était multipliée par 1,65 et la C_max par 1,83. L'ASC de l'omavéloxolone était multipliée par 2,17 chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique; cette variation était toutefois variable (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Génotoxicité

L'omavéloxolone s'est révélé négatif lors d'un test bactérien de mutation inverse (test d'Ames) et positif lors d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes du sang périphérique humain, mais négatif lors des tests in vitro (test du micronoyau et test des comètes chez le rat).

Carcinogénicité

Aucune étude sur la carcinogénicité de l'omavéloxolone n'a été effectuée.

Toxicité pour la reproduction

L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) à des rates gestantes pendant l'organogenèse n'a pas entraîné d'effets nocifs sur le développement embryofœtal; cependant, dans une étude de détermination de l'intervalle posologique, l'administration d'omavéloxolone par voie orale à des rates gestantes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant toute la durée de l'organogenèse a entraîné une augmentation des pertes post-implantation et des résorptions, qui s'est accompagnée d'une réduction du nombre de fœtus viables, ainsi qu'une diminution du poids des fœtus à la plus forte dose testée. À la plus forte dose testée dans l'étude pivot (10 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) était environ 5 fois plus élevée que chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.

L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 3, 10 ou 30 mg/kg/jour) à des lapines gestantes pendant l'organogenèse a entraîné, à la plus forte dose testée, une augmentation de la mortalité embryofœtale et des altérations du squelette ainsi qu'une diminution du poids fœtal, ce qui était associé à une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant pas d'effets nocifs sur le développement embryofœtal (10 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique était inférieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.

L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a entraîné, à toutes les doses, une augmentation des mort-nés et une altération des fonctions neurocomportementales (activité locomotrice accrue et déficits d'apprentissage et de mémoire) chez la progéniture, à toutes les doses exceptée la plus faible dose testée, une diminution du poids corporel chez la progéniture et, à la plus forte dose testée, un retard de maturité sexuelle (chez les mâles), une augmentation de la mortalité postnatale et une altération de la capacité à se reproduire chez la progéniture. Une dose n'entraînant pas d'effets nocifs sur le développement pré- et postnatal n'a pas été déterminée. L'exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus faible testée était inférieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.

Troubles de la fertilité

L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et, chez les femelles, jusqu'au septième jour de gestation, a conduit à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et des résorptions, ce qui a entraîné une diminution du nombre d'embryons viables à la plus forte dose testée.

La dose à laquelle aucun effet indésirable sur la fertilité et la fonction de reproduction ne s'est produit (3 mg/kg/jour) était associée à une exposition plasmatique (ASC) environ deux fois plus élevée que celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69610 (Swissmedic)

Présentation

Emballages de 90 et 270 (3 × 90) gélules (B).

Skyclarys est fourni dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD), munis d'un opercule scellé par induction et d'une fermeture de sécurité enfant.

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Avril 2024