AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

SKYCLARYS™

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Omaveloxolon.

Hilfsstoffe

Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose (Siliciumdioxid-beschichtet), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Hartkapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172).

Drucktinte: Schellack (E904), Titandioxid (E171).

Eine Hartkapsel enthält max. 3.6 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Omaveloxolon.

Undurchsichtige Hartkapseln mit hellgrünem Körper und blauer Kappe, die mit «RTA 408» in weisser Tinte auf dem Körper und «50» in weisser Tinte auf der Kappe bedruckt sind.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Skyclarys ist zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren indiziert.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Tests vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys und Überwachung zur Beurteilung der Sicherheit

Vor Beginn und während der Behandlung mit Skyclarys sind die ALT-, AST-, Bilirubin- und BNP-Werte sowie die Lipidparameter zu kontrollieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Skyclarys beträgt 150 mg (3 Hartkapseln) einmal täglich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Die empfohlene Dosierung für die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist in Tabelle 1 beschrieben (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Skyclarys bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Empfohlene Dosierung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Omaveloxolon-Plasmaexposition ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B und C) erhöht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Skyclarys ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, einschliesslich solcher, die eine schwere Leberfunktionsstörung entwickeln, zu vermeiden. Wenn sich die Leberfunktion so weit verbessert, dass lediglich eine mittelschwere oder eine leichte Beeinträchtigung vorliegt, oder sich die Leberfunktion normalisiert, kann die Einleitung der Behandlung mit Skyclarys in der empfohlenen Dosierung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosierung empfohlen, wobei eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Wirkungen erfolgen sollte.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist in Tabelle 2 beschrieben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon sind nicht bekannt.

Ältere Patienten

Es liegen keine klinischen Daten für Patienten im Alter von ≥65 Jahren vor. Populationskinetische Daten weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassung alleine auf Grund des Alters erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Skyclarys ist nicht für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter unter 16 Jahren zugelassen. Es liegen keine Daten in dieser Patientengruppe vor.

Verpasste Dosen

Wenn die Einnahme von Skyclarys vergessen wurde, sollte die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit am nächsten Tag eingenommen werden. Es sollte keine doppelte Dosis als Ausgleich für die versäumte Dosis eingenommen werden.

Art der Anwendung

·Skyclarys ist auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor dem Essen oder zwei Stunden nach dem Essen einzunehmen (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

·Skyclarys-Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Hartkapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder gekaut werden.

Bei Patienten, die die Hartkapseln nicht im Ganzen schlucken können, können die Skyclarys-Hartkapseln geöffnet und der gesamte Inhalt auf 2 Esslöffel Apfelmus gestreut eingenommen werden. Die Patienten müssen die gesamte Arzneimittel/Apfelmus-Mischung sofort auf nüchternen Magen einnehmen, und zwar mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Die Mischung darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhung der Aminotransferasen

Die Behandlung mit Skyclarys kann eine Erhöhung der Lebertransaminasen (ALT und AST) verursachen. In Studie 1 (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf über das 5-Fache bzw. 3-Fache des oberen Grenzwerts des Referenzbereichs (ULN) bei mit Skyclarys behandelten Patienten 16% bzw. 31%. In Studie 1 wurden keine Fälle beobachtet, in denen Transaminasen und Gesamtbilirubin gleichzeitig erhöht waren. Maximalwerte der ALT und der AST waren innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Einnahme von Skyclarys erreicht. Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen waren im Allgemeinen asymptomatisch und nach Absetzen von Skyclarys reversibel. Patienten mit klinisch relevanter Lebererkrankung waren von der Teilnahme an Studie 1 ausgeschlossen.

Die Werte von ALT, AST und Gesamtbilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys, jeden Monat während der ersten 3 Behandlungsmonate und danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Wenn die Transaminasen auf Werte über dem 5-Fachen des ULN oder auf Werte über dem 3-Fachen des ULN mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. erhöhtes Bilirubin) ansteigen, ist Skyclarys sofort abzusetzen, und die Leberfunktionstests sind umgehend zu wiederholen. Wenn sich die Transaminasewerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Anwendung von Skyclarys bei einer entsprechend erhöhten Häufigkeit der Kontrolle der Leberfunktion fortgesetzt werden (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung»).

Erhöhung des natriuretischen Peptids Typ B (BNP)

Die Behandlung mit Skyclarys kann einen Anstieg von BNP, einem Marker für die Herzfunktion, verursachen. In Studie 1 waren bei insgesamt 14% der mit Skyclarys behandelten Patienten ein Anstieg des BNP gegenüber dem Ausgangswert und ein BNP über dem ULN (100 pg/ml) zu verzeichnen, verglichen mit 4% der Patienten, die Placebo erhielten. Ein BNP-Anstieg über 200 pg/ml wurde bei 4% der mit Skyclarys behandelten Patienten festgestellt. Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz sind bei Patienten mit Friedreich-Ataxie häufig. Patienten wurden von der Teilnahme an Studie 1 ausgeschlossen, wenn sie vor Studienbeginn BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine andere klinisch signifikante Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie in Verbindung mit Friedreich-Ataxie (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist unklar, ob die erhöhten BNP-Werte in Studie 1 mit Skyclarys oder mit einer mit Friedreich-Ataxie assoziierten Herzerkrankung zusammenhängen.

Erhöhte BNP-Werte können auf eine Herzinsuffizienz hindeuten und sollten eine Untersuchung der Herzfunktion nach sich ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys ist der BNP-Wert zu überprüfen. Die behandelten Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberlastung zu überwachen, z.B. plötzliche Gewichtszunahme (Gewichtszunahme von 1,4 kg oder mehr an einem Tag oder von 2,3 kg oder mehr in einer Woche), periphere Ödeme, Palpitationen und Kurzatmigkeit. Wenn Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberlastung auftreten, sich verstärken oder einen Spitalaufenthalt erforderlich machen, sind der BNP-Wert und die Herzfunktion zu untersuchen, und es ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Behandlung von Flüssigkeitsüberlastung und Herzinsuffizienz kann das Absetzen von Skyclarys erfordern.

Lipidanomalien

Die Behandlung mit Skyclarys kann zu Veränderungen des Cholesterinspiegels führen. In Studie 1 wiesen 29% der mit Skyclarys behandelten Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkt(en) einen erhöhten Cholesterinspiegel über dem ULN auf. Der durchschnittliche Anstieg wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Skyclarys-Behandlung beobachtet, und die Werte kehrten innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Bei insgesamt 16% der mit Skyclarys behandelten Patienten stieg das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) gegenüber dem Ausgangswert an, verglichen mit 8% der Patienten in der Placebogruppe. Der mittlere Anstieg des LDL-C-Wertes bei allen mit Skyclarys behandelten Patienten betrug nach 48 Wochen 23.5 mg/dl. Bei insgesamt 6% der mit Skyclarys behandelten Patienten verringerte sich das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 4% der Patienten in der Placebogruppe. Der mittlere Rückgang des HDL-C-Wertes bei allen mit Skyclarys behandelten Patienten betrug nach 48 Wochen 5,3 mg/dl.

Die Lipidparameter sind vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys zu bestimmen und während der Behandlung regelmässig zu überwachen. Lipidanomalien sind den klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln.

Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel

Skyclarys kann die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmitteln verringern (siehe auch Rubrik «Interaktionen»). Bei Patientinnen, welche mit Skyclarys behandelt werden, ist daher von einer alleinigen Verhütung mit solchen Präparaten abzuraten, und es sollten während der Behandlung mit Skyclarys und bis 28 Tage nach dem Absetzen von Skyclarys zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 3 Hartkapseln (=Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Skyclarys

CYP3A4-Inhibitoren

Omaveloxolon ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einer klinisch signifikant erhöhten Omaveloxolon-Exposition, was das Risiko unerwünschter Wirkungen erhöhen kann. Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren sind Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Fluconazol und Fluvoxamin. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung nicht vermieden werden kann, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Da Grapefruit und Grapefruitsaft CYP3A4-Inhibitoren sind, müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie diese während der Einnahme von Skyclarys vermeiden müssen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die C_max von Omaveloxolon erhöhte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor) um das 3-Fache und die AUC um das 4-Fache.

C_max und AUC von Omaveloxolon stiegen nach gleichzeitiger Anwendung mit Verapamil (einem mittelstarken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor) um das etwa 1,25-Fache an.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon zu erwarten.

CYP3A4-Induktoren

Omaveloxolon ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Induktoren kann die Omaveloxolon-Exposition erheblich verringern, was die Wirksamkeit von Skyclarys reduzieren kann. Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Induktoren sind Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.

Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung mit mittelstarken und starken CYP3A4-Induktoren sind nicht bekannt. Aufgrund des Stoffwechselweges ist jedoch eine deutliche Verringerung der Omaveloxolon-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung wahrscheinlich.

CYP2C8-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren sind keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon zu erwarten.

Wirkung von Skyclarys auf andere Arzneimittel

CYP3A4- und CYP2C8-Substrate

Omaveloxolon ist ein schwacher Induktor von CYP3A4 und CYP2C8. Die gleichzeitige Anwendung mit Skyclarys kann die Exposition gegenüber CYP3A4- und CYP2C8-Substraten verringern, was die Aktivität dieser Substrate reduzieren kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Skyclarys mit Substraten von CYP3A4 und CYP2C8 sind die Dosierungsanweisungen in der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels nachzulesen, und es ist zu überprüfen, ob die Wirksamkeit des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels beeinträchtigt wird.

Omaveloxolon verringerte die AUC von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 45%, die AUC von Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) um ca. 35%.

BCRP- und OATP1B1-Substrate

Omaveloxolon verringerte die AUC von Rosuvastatin (einem BCRP- und OATP1B1-Substrat) um ca. 30%.

P-gp- und OCT1-Substrate

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Digoxin (einem P-gp-Substrat) und Metformin (einem Substrat des Organo-Kation-Transporters 1 [OCT 1]) bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon.

Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel

Omaveloxolon ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon zusammen mit hormonalen Kontrazeptiva kann deren Wirksamkeit reduzieren. Dies gilt sowohl für kombinierte hormonale Kontrazeptiva (orale Präparate, Pflaster, Vaginalring) als auch für Gestagen-Monopräparate (siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

In-vitro-Studien

Omaveloxolon hemmte den Nierentransporter OAT1.

Omaveloxolon ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6. Omaveloxolon ist kein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.

Omaveloxolon ist kein Inhibitor von BCRP, BSEP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Omaveloxolon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).

Skyclarys soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Die Patientinnen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, bevor sie die Behandlung mit Skyclarys beginnen sowie während der Behandlung und für 28 Tage nach dem Absetzen der Behandlung (siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Stillzeit

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Omaveloxolon in die Muttermilch übergeht. Omaveloxolon geht bei säugenden Ratten in die Muttermilch über und löste bei den Nachkommen behandlungsbedingte Wirkungen aus (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das neugeborene Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Skyclarys soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Skyclarys auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Skyclarys kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Nach der Einnahme von Skyclarys kann Müdigkeit auftreten (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei Skyclarys am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren ALT-Anstieg und Kopfschmerzen (jeweils 37,3%), Gewichtsabnahme (34,0%), Übelkeit (33,3%), AST-Anstieg und Ermüdung (jeweils 21,6%), Diarrhoe (19,6%), Schmerzen im Oropharynx (17,6%), Erbrechen (15,7%), Rückenschmerzen, Muskelspasmen und Grippe (jeweils 13,7%) und verminderter Appetit (11,8%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 51 mit Skyclarys 150 mg/Tag über 48 Wochen behandelten Patienten (mediane Exposition 0,92 Patientenjahre) beobachtet wurden, sind in Tabelle 3 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Ausgewählte Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle 3 näher beschrieben.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

^a Basierend auf Laboruntersuchungen mit Werten > 200 pg/ml.

^b Basierend auf Gewichtsbestimmungen in der Klinik mit einem Gewichtsverlust von ≥5% unter der Behandlung.

ALT=Alanin-Aminotransferase; AST=Aspartat-Aminotransferase; BNP=B-Typ natriuretisches Peptid; GGT=Gamma-Glutamyltransferase.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten trat Übelkeit bei 33,3% auf, Diarrhoe bei 19,6%, Erbrechen bei 15,7%, Oberbauchschmerzen bei 9,8% und Abdominalschmerz bei 7,8% der Patienten. Alle Ereignisse wurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder mittelschwer eingestuft und 75,8% der Ereignisse traten in den ersten 12 Wochen der Behandlung auf.

Aminotransferasenanstiege

Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten umfassten Nebenwirkungen in Form von Aminotransferasenanstiegen die folgenden: ALT-Anstiege traten bei 37,3% der Patienten auf, AST-Anstiege bei 21,6% der Patienten und Gamma-Glutamyltransferase (GGT)-Anstiege bei 5,9% der Patienten. Zu Behandlungsunterbrechungen wegen Aminotransferasenanstiegen kam es bei 11,8% der mit Skyclarys behandelten Patienten. Bei einem Patienten (2%) wurde die Behandlung wegen eines Aminotransferasenanstiegs gemäss Protokoll abgebrochen.

Bei den mit Skyclarys behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT- oder AST-Anstiegen ≥3 × ULN während der Behandlung bei 29,4%, wobei 15,7% der Patienten Anstiege ≥5 × ULN zeigten. Anstiege von ≥3 × ULN waren im Allgemeinen vorübergehend und reversibel, wobei 80% dieser Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen maximale Werte erreichten. Beim Abbruchbesuch zeigte keiner dieser Patienten ALT- oder AST-Anstiege ≥3 × ULN. Die Mittelwerte bildeten sich im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung oder nach einer Unterbrechung der Behandlung in Richtung Ausgangswert zurück. Kein Patient hatte einen gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins von > 1,5 × ULN.

BNP-Anstieg

In der randomisierten, doppelblinen, placebokontrollierten Studie wurde bei den mit Skyclarys behandelten Patienten ein Anstieg der BNP-Werte beobachtet. Die mittleren BNP-Werte waren in Woche 4 erhöht und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhöht, wobei die Spitzenwerte in Woche 24 erreicht wurden. Die mittleren BNP-Werte blieben unter der ULN (< 100 pg/ml). Insgesamt 13,7% der mit Skyclarys behandelten Patienten zeigten einen Anstieg des BNP-Werts gegenüber dem Ausgangswert und einen BNP-Wert über der ULN (100 pg/ml), verglichen mit 3,8% der Patienten, die Placebo erhielten. 3,9% der Patienten hatten während der Behandlung BNP-Werte über 200 pg/ml. Es gab keine Abbrüche aufgrund von BNP-Anstiegen.

Lipidwertanomalien

Unter den Patienten, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelt wurden, wurde bei 3,9% eine Hypertriglyzeridämie berichtet, bei 3,9% wurde ein Anstieg des Very-Low-Density-Lipoproteins berichtet und bei 2,0% wurde eine Hypercholesterinämie berichtet. In Woche 48 stieg in der Skyclarys-Behandlungsgruppe das mittlere LDL um etwa 25 mg/dl und das mittlere HDL sank um etwa 5 mg/dl. Nach dem Absetzen von Skyclarys kehrten die mittleren LDL- und HDL-Werte wieder zu den Ausgangswerten zurück.

Gewichtsabnahme

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde bei 2,0% der mit Skyclarys behandelten Patienten und bei 1,9% der mit Placebo behandelten eine Gewichtsabnahme berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Abbrüche aufgrund von vermindertem Appetit oder Gewichtsabnahme berichtet. Eine Gewichtsabnahme wurde nach Woche 24 beobachtet. Nach 48 Wochen Behandlung betrug die mittlere Gewichtsabnahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht 1,35 kg (SD 3,585 kg) in der Skyclarys-Gruppe und die mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht betrug 1,17 kg (SD 4,108 kg) in der Placebo-Gruppe. Unter allen Patienten mit einem BMI-Ausgangswert < 25 kg/m² in beiden Behandlungsgruppen (Skyclarys, n=37; Placebo, n=37) wurde eine Gewichtsabnahme um mindestens 5% gegenüber dem Ausgangsgewicht bei 32,4% der mit Skyclarys behandelten Patienten im Vergleich zu 2,7% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Auf der Grundlage der Bewertung von Skyclarys in den randomisierten, placebokontrollierten Studien stimmte das Sicherheitsprofil von Skyclarys bei pädiatrischen Patienten im Alter von 16 bis unter 18 Jahren (n=24) mit dem Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Skyclarys. Bei Überdosierung wird eine engmaschige medizinische Überwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07

Wirkungsmechanismus

Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie ausübt, ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen den Nrf2-Signalweg (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt.

Pharmakodynamik

Potenzielle Verlängerung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Omaveloxolon auf das QTc-Intervall ist nicht ausreichend beschrieben.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Skyclarys wurde in einer 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 16 bis 40 Jahren untersucht (Studie 1; NCT02255435).

Es wurden insgesamt 103 Patienten randomisiert (1:1), die 150 mg Skyclarys einmal täglich (n = 51) oder Placebo (n = 52) erhielten. N=24 der randomisierten Patienten waren Jugendliche.

Die Patienten mussten einen stabilen Wert auf der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala (mFARS) zwischen 20 und 80 aufweisen, in der Lage sein, sich Tests mit maximaler Belastung zu unterziehen, und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 40% haben. Ausgeschlossen von Studie 1 waren Patienten, die vor Studieneintritt BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie. Ausserdem waren Patienten von Studie 1 ausgeschlossen, die eine Vorgeschichte mit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (wie z.B. Fibrose, Zirrhose, Hepatitis) oder klinisch relevante Abweichungen der Laborwerte beim Screening aufwiesen, wie ALT und/oder AST > das 1,5-Fache der ULN, Bilirubin > das 1,2-Fache der ULN, alkalische Phosphatase > das 2-Fache der ULN oder Albumin < untere Normgrenze (lower limit of normal, LLN). In Studie 1 waren 53% der eingeschlossenen Patienten männlich, 97% waren weiss, und das Durchschnittsalter betrug bei der Aufnahme in die Studie 24 Jahre. In Studie 1 wurden Patienten mit oder ohne Pes cavus aufgenommen. Pes cavus war definiert als Verlust des seitlichen Halts und wurde dadurch bestimmt, dass das Licht einer Taschenlampe unter dem Fussgewölbe des Patienten zu sehen war, wenn er barfuss war und die Füsse belastet wurden.

Die vorab definierte primäre Analyse bezog sich auf die Veränderung des mFARS-Scores im Vergleich zu Placebo in Woche 48 in der vollständigen Analysepopulation von Patienten ohne Pes cavus (n = 82). Die mFARS ist ein klinisches Bewertungsinstrument zur Beurteilung der Patientenfunktion, das aus vier Domänen besteht, um die Bulbärfunktion, die Koordination der oberen Gliedmassen, die Koordination der unteren Gliedmassen und die Stabilität beim Stehen zu bewerten. Die mFARS hat eine maximale Punktzahl von 99, wobei eine niedrigere mFARS-Punktzahl eine geringere körperliche Beeinträchtigung bedeutet.

Die Behandlung mit Skyclarys führte in Woche 48 zu statistisch signifikant niedrigeren mFARS-Werten (weniger Beeinträchtigung) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Primäranalyse in der Gesamtgruppe (Full Analysis Set): mFARS Least Squares (LS) Mean Veränderung gegenüber Baseline in Woche 48

SD = Standardabweichung; KI = Konfidenzintervall

Die gesamte randomisierte Population (N = 103), die alle Patienten unabhängig vom Pes-cavus-Status umfasste, zeigte ähnliche Ergebnisse wie die Gesamtgruppe, d.h. niedrigere mFARS-Scores bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, mit einer nominell signifikanten LS Mean Differenz zwischen den Behandlungsgruppen von -1,94 (95-%-KI: -3,71; -0,16; p = 0,0331).

In einer Post-hoc-Analyse mit Propensity-Score-Matching wurden bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, nach drei Jahren niedrigere mFARS-Scores festgestellt als bei einer Vergleichsgruppe unbehandelter Patienten in einer Studie zum natürlichen Verlauf. Diese exploratorischen Analysen sind mit Vorsicht zu interpretieren, da ausserhalb einer kontrollierten Studie erhobene Daten nur begrenzt aussagekräftig sind und Störfaktoren unterliegen können.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration betrug 7 bis 14 Stunden. Die Omaveloxolon-Gesamtexposition im Plasma auf der Grundlage der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg dosisabhängig und dosisproportional über einen Dosisbereich von 50 mg (dem 0,33-Fachen der empfohlenen Dosis) bis 150 mg an, wohingegen die maximale Omaveloxolon-Plasmakonzentration (C_max) bei gesunden nüchternen Probanden über den Dosisbereich weniger als dosisproportional anstieg.

Auswirkung von Nahrung

C_max und AUC_0-inf von Omaveloxolon stiegen bei einer fettreichen Mahlzeit (800 bis 1'000 Kalorien, ca. 150 Kalorien aus Protein, 250 aus Kohlenhydraten und 500 bis 600 aus Fett) im Vergleich zu Nüchternbedingungen um ca. 350% bzw. 15% an (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Omaveloxolon beträgt 7'361 l (105 l/kg bei einer 70 kg schweren Person). Die Proteinbindung von Omaveloxolon beträgt 97%.

Metabolismus

Omaveloxolon wird hauptsächlich von CYP3A und in geringerem Umfang von CYP2C8 und CYP2J2 metabolisiert.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit (Bereich) von Omaveloxolon beträgt 57 Stunden (32 bis 90 Stunden). Die mittlere Plasmaclearance von Omaveloxolon beträgt 109 l/h.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 150 mg radioaktiv markiertem Omaveloxolon an gesunde Probanden wurden etwa 92% der Dosis in den Fäzes (etwa 91% innerhalb von 96 Stunden nach der Einnahme) und 0,1% im Urin nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Einfluss von Alter, Geschlecht und Körpergewicht

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon in Abhängigkeit von Alter (16 bis 71 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht (41 bis 128 kg).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon sind nicht bekannt.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) war die Omaveloxolon-Clearance reduziert, was zu einer höheren Omaveloxolon-Plasmaexposition führte. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUC von Omaveloxolon um das 1,65-Fache und die C_max um das 1,83-Fache erhöht. Die AUC von Omaveloxolon war bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um das 2,17-Fache erhöht; diese Veränderung war jedoch variabel (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Genotoxizität

Omaveloxolon war negativ in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und positiv in einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten, aber negativ in in-vitro-Tests (Ratten-Mikrokern- und Comet-Test).

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Omaveloxolon durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung; in einer Studie zur Ermittlung des Dosisbereichs führte die orale Verabreichung von Omaveloxolon in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der gesamten Organogenese jedoch zu einem Anstieg der Postimplantationsverluste und Resorptionen, was mit einem Rückgang der lebensfähigen Föten einherging, sowie zu einem verringerten Gewicht der Föten bei der höchsten getesteten Dosis. Bei der höchsten in der Zulassungsstudie getesteten Dosis (10 mg/kg/Tag) war die Plasmaexposition (AUC) etwa 5-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einer erhöhten embryofötalen Mortalität und Skelettvariationen sowie zu einem verringerten fötalen Gewicht, was mit maternaler Toxizität verbunden war. Bei der Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung auftraten (10 mg/kg/Tag), war die Plasmaexposition geringer als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosen zu einem Anstieg der Totgeburten und zu einer Beeinträchtigung der verhaltensneurologischen Funktionen (erhöhte lokomotorische Aktivität und Lern- und Gedächtnisdefizite) bei den Nachkommen, bei allen Dosen, mit Ausnahme der niedrigsten getesteten Dosis, zu einem verringerten Körpergewicht bei den Nachkommen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verzögerten Geschlechtsreife (bei männlichen Tieren), einer erhöhten postnatalen Mortalität und einer Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung bei den Nachkommen. Eine Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung auftreten, wurde nicht ermittelt. Die Plasmaexposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.

Beeinträchtigung der Fertilität

Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 und 10 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tieren bis zu Tag 7 der Trächtigkeit führte zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und Resorptionen, was bei der höchsten getesteten Dosis zu einem Rückgang der Anzahl der lebensfähigen Embryonen führte.

Die Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfunktion auftraten (3 mg/kg/Tag), war mit einer Plasmaexposition (AUC) verbunden, die etwa doppelt so hoch war wie beim Menschen bei der beim Menschen empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69610 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 90 und 270 (3 x 90) Hartkapseln (B).

Skyclarys wird in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) geliefert, mit einer Induktionsfolienversiegelung und kindersicherem Verschluss.

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar

Stand der Information

April 2024