▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o grave effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, vedere la rubrica «Effetti indesiderati».
Fruzaqla®
Takeda Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Fruquintinib.
Sostanze ausiliarie
Contenuto della capsula: amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), talco (E553b).
Involucro della capsula (capsule rigide da 1 mg): gelatina, titanio diossido (E171), tartrazina (E102) (0,0247 mg), giallo tramonto FCF (E110) (0,0004 mg).
Involucro della capsula (capsule rigide da 5 mg): gelatina, titanio diossido (E171), rosso allura AC (E129) (0,1829 mg), blu brillante FCF (E133).
Inchiostro di stampa: gomma lacca (E904), glicole propilenico (E1520), potassio idrossido, ossido di ferro (II, III) (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule rigide.
FRUZAQLA 1 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 1 mg di fruquintinib. Capsula rigida di gelatina opaca, formato 3 (lunghezza approssimativa 16 mm), con cappuccio giallo e corpo bianco, con impresso «HM013» sopra a «1 mg» in nero.
FRUZAQLA 5 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 5 mg di fruquintinib. Capsula rigida di gelatina opaca, formato 1 (lunghezza approssimativa 19 mm), con cappuccio rosso e corpo bianco, con impresso «HM013» sopra a «5 mg» in nero.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
FRUZAQLA, in monoterapia, viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) che sono stati precedentemente trattati con le terapie standard disponibili, inclusa la chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, agenti anti-VEGF e agenti anti̩-EGFR in presenza di RAS wild type e che hanno manifestato progressione dopo il trattamento con trifluridina-tipiracil o regorafenib o che sono risultati intolleranti a questo trattamento (cfr. «Proprietà/effetti»).
Posologia/Impiego
Il trattamento con FRUZAQLA deve essere avviato da un medico con esperienza nell'impiego di terapie antitumorali.
Posologia abituale
La posologia raccomandata di fruquintinib è di 5 mg (una capsula rigida da 5 mg), da assumere una volta al giorno all'incirca alla stessa ora ogni giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di interruzione di 7 giorni, in modo da realizzare un ciclo completo di 28 giorni.
Durata della terapia
Il trattamento con fruquintinib deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Dosi dimenticate o vomito
Se una dose è stata dimenticata da meno di 12 ore, deve essere recuperata e la dose successiva deve essere assunta come da programma.
Se una dose è stata dimenticata da più di 12 ore, deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta come da programma.
Il paziente non deve assumere due dosi nello stesso giorno per compensare la dimenticanza di una dose.
Se il paziente vomita dopo l'assunzione di una dose, non deve ripetere l'assunzione della dose lo stesso giorno, bensì proseguire con la dose abituale successiva prevista il giorno dopo.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati
La dose deve essere modificata in funzione della sicurezza e della tollerabilità. Fruquintinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano una dose di 3 mg una volta al giorno. Il programma raccomandato di riduzione della dose a causa di effetti indesiderati è indicato nella Tabella 1.
Tabella 1: Programma raccomandato di riduzione della dose di FRUZAQLA
Riduzione della dose | Dose e programma | Numero e dosaggio delle capsule rigide |
Prima riduzione della dose | 4 mg una volta al giorno | quattro capsule rigide da 1 mg/una volta al giorno |
Seconda riduzione della dose | 3 mg una volta al giorno | tre capsule rigide da 1 mg/una volta al giorno |
Gli adattamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati sono indicati nella Tabella 2.
Tabella 2: Adattamenti della dose di FRUZAQLA raccomandati in caso di effetti indesiderati
Effetto indesiderato | Grado di gravità1 | Adeguamento della dose |
Ipertensione | Grado 3 | ·Sospendere se l'ipertensione di Grado 3 persiste nonostante l'avvio o l'adeguamento del trattamento antipertensivo. ·Se l'ipertensione ritorna al Grado 1 o al valore basale, riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1. Se il paziente presenta ancora ipertensione di Grado 3 dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. |
Grado 4 | Interrompere definitivamente. |
Eventi emorragici | Grado 2 | ·Sospendere finché il sanguinamento non è completamente risolto o non ritorna al Grado 1. ·Riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1. Se il paziente presenta ancora eventi emorragici di Grado 2 dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. |
Grado ≥3 | Interrompere definitivamente. |
Proteinuria | ≥2 g/24 ore | ·Sospendere finché la proteinuria non è <1 g/24 ore o non è completamente risolta. ·Riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1. Se il paziente presenta ancora proteinuria ≥2 g/24 ore dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. Interrompere definitivamente in caso di sindrome nefrosica. |
Epatotossicità | Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3 volte il limite superiore di normalità (ULN) e bilirubina totale ≤2 volte l'ULN | ·Sospendere finché AST, ALT e bilirubina totale non ritornano al Grado 1 o al valore basale. ·Riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1. Se il paziente presenta ancora anomalie di Grado 2 o 3 alle prove di funzionalità epatica dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. |
ALT o AST >3 volte l'ULN con contestuale bilirubina totale >2 volte l'ULN (in assenza di colestasi o emolisi) | Interrompere definitivamente. |
ALT o AST >20 volte l'ULN o bilirubina >10 volte l'ULN | Interrompere definitivamente. |
Sindrome da eritrodistesia palmo-plantare (PPES) | Grado 2 | ·Sospendere e avviare un trattamento di supporto. ·Riprendere il trattamento al medesimo livello di dose quando la PPES è completamente risolta o ritorna al Grado 1. |
Grado 3 | ·Sospendere e avviare un trattamento di supporto. ·Riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1, quando la PPES è completamente risolta o ritorna al Grado 1. Se il paziente presenta ancora PPES di Grado 3 dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. |
Altri effetti indesiderati | Grado 3 | ·Sospendere ·Riprendere il trattamento con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1, quando la reazione è completamente risolta o ritorna al Grado 1. Se il paziente presenta ancora altri effetti indesiderati di Grado 3 dopo l'assunzione di 3 mg al giorno, interrompere definitivamente. |
Grado 4 | Interrompere. Se la tossicità ritorna al Grado 1 o al valore basale e se il beneficio potenziale supera i rischi, considerare la ripresa con la dose più bassa successiva, come indicato nella Tabella 1. |
1Classificazione basata sui Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute. Versione 5.0 (NCI CTCAE v5). |
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale minore o uguale all'ULN con AST > ULN o bilirubina totale >1-1,5 volte l'ULN con qualsiasi AST) (cfr. «Farmacocinetica»).
FRUZAQLA non è stato sufficientemente esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (bilirubina totale >1,5 volte e <3 volte l'ULN e qualsiasi AST).
FRUZAQLA non è raccomandato nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale >3 volte l'ULN e qualsiasi AST), poiché FRUZAQLA non è stato esaminato in questa popolazione.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Bambini e adolescenti
FRUZAQLA non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
FRUZAQLA è per uso orale. FRUZAQLA può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere ingerito come capsula rigida intera.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Ipertensione
Nei pazienti trattati con fruquintinib è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva (cfr. «Effetti indesiderati»). Una preesistente ipertensione deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con fruquintinib.
Se necessario, l'ipertensione deve essere gestita farmacologicamente con medicamenti antipertensivi e l'adeguamento della dose di fruquintinib (cfr. «Posologia/impiego»). Fruquintinib deve essere interrotto definitivamente se l'ipertensione non può essere controllata con un trattamento antipertensivo o se il paziente sviluppa una crisi ipertensiva.
Eventi emorragici
Nei pazienti trattati con fruquintinib sono stati segnalati eventi emorragici, inclusi eventi a carico del tratto gastrointestinale (GI) (cfr. «Effetti indesiderati»). Dopo il trattamento con fruquintinib sono stati segnalati eventi emorragici gravi e in alcuni casi fatali.
Nei pazienti a rischio di sanguinamento è necessario un monitoraggio più frequente del profilo ematologico e della coagulazione. Ciò vale anche per i pazienti trattati con anticoagulanti o altri medicamenti concomitanti che aumentano il rischio di sanguinamento. In caso di sanguinamento grave che richiede un intervento medico immediato, fruquintinib deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).
Infezioni
Nei pazienti trattati con fruquintinib sono state segnalate infezioni, inclusi casi fatali (1%) negli studi clinici (cfr. «Effetti indesiderati»).
Fruquintinib deve essere sospeso in caso di infezioni di Grado 3 o 4 o di aggravamento di un'infezione di qualsiasi grado. Quando l'infezione è risolta, fruquintinib deve essere ripreso alla medesima dose.
Perforazione gastrointestinale (GI)
Nei pazienti trattati con fruquintinib sono state segnalate perforazioni GI, inclusi casi fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).
Durante il trattamento con fruquintinib, i sintomi da perforazione GI devono essere periodicamente monitorati.
Fruquintinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano una perforazione GI.
Epatotossicità
Nei pazienti trattati con fruquintinib negli studi clinici sono stati segnalati aumenti di AST e ALT, inclusi effetti indesiderati di Grado ≥3 e casi fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).
I valori della funzionalità epatica (AST, ALT e bilirubina) devono essere monitorati prima dell'inizio e per l'intera durata del trattamento con fruquintinib. A seconda della gravità e della persistenza delle anomalie della funzionalità epatica, il trattamento deve essere sospeso e successivamente ridotto o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).
Proteinuria
Nei pazienti trattati con fruquintinib si sono manifestati eventi di proteinuria.
La quantità di proteine nelle urine deve essere periodicamente controllata. Se il test mediante striscia reattiva rileva proteinuria ≥2 g/24 ore, possono essere necessari una sospensione o un adeguamento della dose o l'interruzione del medicamento. Fruquintinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano una sindrome nefrosica (cfr. «Posologia/impiego»).
Sindrome da eritrodistesia palmo-plantare (PPES)
La PPES è l'effetto indesiderato dermatologico più comunemente segnalato (cfr. «Effetti indesiderati).
Se si riscontrano reazioni cutanee di Grado ≥2, possono essere necessari una sospensione o un adeguamento della dose o l'interruzione del medicamento (cfr. «Posologia/impiego»).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Con l'uso di fruquintinib è stata segnalata PRES (0,1%) (cfr. «Effetti indesiderati»). La PRES è una rara condizione neurologica che può manifestarsi con cefalea, crisi convulsive, letargia, confusione, funzionalità mentale alterata, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES richiede la conferma mediante indagine di diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente mediante tomografia a risonanza magnetica (RM). Nei pazienti che sviluppano PRES, si raccomanda l'interruzione di fruquintinib, insieme al controllo dell'ipertensione e al trattamento medico di supporto degli altri sintomi.
Guarigione delle ferite compromessa
Nei pazienti trattati con medicamenti che inibiscono il pathway del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), la guarigione delle ferite può risultare compromessa. Non sono stati effettuati studi formali sull'effetto di fruquintinib sulla guarigione delle ferite.
In 1 (0,1%) dei pazienti trattati con fruquintinib, la guarigione delle ferite è risultata compromessa.
Si raccomanda ai pazienti di sospendere fruquintinib almeno 2 settimane prima di un intervento chirurgico. Fruquintinib non deve essere ripreso prima di 2 settimane dopo l'intervento chirurgico e comunque a condizione che sia stata riscontrata un'adeguata guarigione della ferita e che ciò sia clinicamente necessario.
Eventi tromboembolici arteriosi
Fruquintinib può aumentare il rischio di eventi tromboembolici arteriosi. I pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, ipertensione non controllata o con eventi tromboembolici nei 6 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi su fruquintinib. Durante il trattamento con fruquintinib sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi.
Si raccomanda di non iniziare il trattamento con fruquintinib nei pazienti con anamnesi nota di eventi tromboembolici (incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) nei precedenti 6 mesi o ictus e/o attacco ischemico transitorio nei precedenti 12 mesi. Se si sospetta una trombosi arteriosa, fruquintinib deve essere interrotto immediatamente.
Aneurismi e dissecazioni di arteria
L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire l'insorgenza di aneurismi e/o dissecazioni di arteria. Questo rischio deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento con fruquintinib in pazienti con fattori di rischio come l'ipertensione o con anamnesi di aneurisma.
Sostanze ausiliarie
La capsula rigida da 1 mg contiene tartrazina (E102), che può causare reazioni allergiche (incluso l'asma bronchiale) in alcuni soggetti predisposti. Sebbene l'incidenza complessiva di sensibilità alla tartrazina (E102) nella popolazione generale sia bassa, essa è comunemente osservata nei pazienti che presentano ipersensibilità anche all'aspirina.
La capsula rigida da 1 mg contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.
La capsula rigida da 5 mg contiene rosso allura (E129), che può causare reazioni allergiche.
Interazioni
Risultati in vitro indicano che fruquintinib è metabolizzato da enzimi CYP e non-CYP. CYP3A4 è risultato essere il principale enzima tra le isoforme CYP coinvolte nel metabolismo di fruquintinib, mentre il coinvolgimento di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 è risultato limitato. In vitro, fruquintinib ha mostrato un'inibizione dose-dipendente di P-gp e BCRP e una solubilità pH-dipendente in soluzione acquosa.
Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di fruquintinib
Induttori del CYP3A
Deve essere evitato l'uso concomitante di fruquintinib con induttori potenti e moderati del CYP3A. Non è necessario alcun adeguamento della dose di fruquintinib quando usato in concomitanza con induttori deboli del CYP3A. L'uso concomitante di fruquintinib e rifampicina (un potente induttore del CYP3A) 600 mg una volta al giorno ha ridotto l'area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC) di fruquintinib del 65% e la Cmax di fruquintinib del 12% e il rapporto delle medie geometriche (GMR) con i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 90% di AUCinf e Cmax di fruquintinib in presenza di rifampicina rispetto a fruquintinib da solo erano pari rispettivamente a 0,35 (0,31; 0,39) e 0,88 (0,82; 0,94). L'uso concomitante di fruquintinib ed efavirenz (un induttore moderato del CYP3A) 600 mg una volta al giorno determina presumibilmente una riduzione dell'AUC e della Cmax di fruquintinib rispettivamente del 32% e del 4%. Non sono da prevedersi differenze clinicamente significative nell'AUC di fruquintinib quando fruquintinib viene usato in concomitanza con desametasone (un debole induttore del CYP3A) 8 mg due volte al giorno.
Inibitori del CYP3A
Non è necessario alcun adeguamento della dose di fruquintinib quando usato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A. L'uso concomitante di fruquintinib e itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A) 200 mg due volte al giorno non ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti dell'AUC e della Cmax di fruquintinib. Il rapporto delle medie geometriche (GMR) e i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 90% dell'AUCinf e della Cmax di fruquintinib in presenza di itraconazolo rispetto a fruquintinib da solo erano pari rispettivamente a 1,10 (1,04; 1,16) e 0,94 (0,86; 1,03).
Medicamenti che riducono gli acidi gastrici
Non è necessario alcun adeguamento della dose di fruquintinib quando usato in concomitanza con medicamenti che riducono gli acidi gastrici. L'uso concomitante di fruquintinib e rabeprazolo (un inibitore di pompa protonica) 40 mg una volta al giorno non ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti dell'AUC di fruquintinib. I GMR e i corrispondenti IC al 90% dell'AUCinf e della Cmax di fruquintinib in presenza di rabeprazolo rispetto a fruquintinib da solo erano pari rispettivamente a 1,08 (1,01; 1,15) e 1,03 (0,94; 1,14).
Effetto di fruquintinib sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Medicamenti che sono substrati della P-glicoproteina (P-gp)
Non è raccomandato alcun adeguamento della dose di fruquintinib quando usato in concomitanza con substrati della P-gp. L'uso concomitante di una singola dose da 150 mg di dabigatran etexilato (un substrato della P-gp) e una singola dose da 5 mg di fruquintinib ha ridotto l'AUC di dabigatran del 9% e il GMR con il corrispondente IC al 90% dell'AUCinf di dabigatran in presenza di fruquintinib rispetto a dabigatran etexilato da solo era pari a 0,91 (0,68; 1,23).
Medicamenti che sono substrati della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di fruquintinib con substrati sensibili della BCRP. L'uso concomitante di una singola dose da 10 mg di rosuvastatina (un substrato della BCRP) e una singola dose da 5 mg di fruquintinib ha ridotto l'AUC di rosuvastatina del 19% e il GMR con il corrispondente IC al 90% dell'AUCinf di rosuvastatina in presenza di fruquintinib rispetto a rosuvastatina da sola era pari a 0,81 (0,65; 1,02). Tuttavia, con l'uso concomitante di una singola dose da 20 mg di rosuvastatina e dosi ripetute di fruquintinib non è da escludere un lieve aumento dell'AUC della rosuvastatina (un substrato della BCRP).
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450: fruquintinib non inibisce né CYP1A2 né CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A e non induce né CYP1A2 né CYP2B6 o CYP3A.
Sistemi di trasporto: fruquintinib non è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) o delle proteine di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3. Fruquintinib non è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT)1 e OAT3, del trasportatore di cationi organici (OCT)2 o della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne
Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono essere istruiti ad utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose di fruquintinib.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di fruquintinib in donne in gravidanza.
Sulla base del suo meccanismo d'azione, fruquintinib può causare danni al feto. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione, incluse malformazioni fetali (cfr. «Dati preclinici»).
FRUZAQLA non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con fruquintinib e che il beneficio per la madre non sia attentamente soppesato rispetto al rischio per il feto.
Se fruquintinib viene utilizzato durante la gravidanza o se si instaura una gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se FRUZAQLA o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il neonato/bambino non può essere escluso.
L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con FRUZAQLA e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di fruquintinib sulla fertilità umana. I risultati di studi sperimentali sugli animali indicano che fruquintinib potrebbe compromettere la fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di fruquintinib sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Fruquintinib ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo l'uso di fruquintinib può manifestarsi stanchezza (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di fruquintinib è basato su dati di pazienti con mCRC che hanno ricevuto almeno una dose (5 mg una volta al giorno per 3 settimane, con successivo periodo di interruzione di 1 settimana per un ciclo di 28 giorni) di fruquintinib (n = 911) in studi clinici. Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza ≥20%) di qualsiasi grado osservati in questa popolazione di pazienti sono stati ipertensione (49,3%), anoressia (35,6%), proteinuria (35,5%), PPES (34,6%), ipotiroidismo (32,4%), disfonia (28,6%), diarrea (26,3%) e astenia (24,5%), prevalentemente di Grado 1 o 2. Gli effetti indesiderati di Grado 3/4 più comuni (incidenza ≥5%) sono stati ipertensione (19,1%) e PPES (8,3%). Gli effetti indesiderati gravi più comuni (incidenza ≥1%) e più importanti sono stati emorragia gastrointestinale (1,5%), polmonite (1,5%), ipertensione (1,5%) e perforazione gastrointestinale (1,3%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La frequenza delle interruzioni del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 7,6%. L'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento è stata la proteinuria (1,6%).
La frequenza delle riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati è stata del 20,5%. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato a una riduzione della dose sono state PPES (6,4%), ipertensione (3,7%) e proteinuria (3,4%).
Tabella degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici con fruquintinib sono riportati nella Tabella 3. Gli effetti sono indicati per classe sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3. Effetti indesiderati segnalati negli studi clinici in pazienti con mCRC trattati con fruquintinib (N = 911)
Classe sistemica organica | Categoria di frequenza | Effetti indesiderati Tutti i gradi |
Infezioni ed infestazioni | Comune | Polmonite Infezione delle vie aeree superiori1 |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia2 (15,6%) |
Comune | Leucopenia3 Neutropenia4 |
Patologie endocrine | Molto comune | Ipotiroidismo5 (32,4%) |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Anoressia6 (35,6%) |
Comune | Ipokaliemia |
Patologie del sistema nervoso | Non comune | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
Patologie vascolari | Molto comune | Iptertensione7 (49,3 %) |
| Frequenza non nota | Dissecazione dell'aorta* |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Disfonia8 (28,6 %) |
Comune | Epistassi Dolore faringeo9 |
Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea (26,3%) Stomatite10 (19,8%) |
Comune | Emorragia gastrointestinale11 Enzimi pancreatici aumentati12 Perforazione gastrointestinale13 Dolore orale14 |
Non comune | Pancreatite15 |
Patologie epatobiliari | Molto comune | Aspartato aminotransferasi aumentata (18,9%) Bilirubina totale aumentata16 (17,9%) Alanina aminotransferasi aumentata (16,4%) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Sindrome da eritrodistesia palmo-plantare (34,6%) |
Comune | Eruzione cutanea17 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Fastidi muscoloscheletrici18 (13,7%) Artralgia (13,5%) |
Patologie renali e urinarie | Molto comune | Proteinuria19 (35,5%) |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia (24,5%) Stanchezza (19,8%) |
Comune | Infiammazione della mucosa |
I dati di sicurezza provengono dai seguenti studi aggregati 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2, inclusa la coorte giapponese per la valutazione preliminare della sicurezza in aperto; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. MedDRA 25.0.
* Segnalata nella fase di post-marketing
I seguenti termini rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica piuttosto che un singolo evento:
1Comprende nasofaringite, faringite, infezione delle vie aeree superiori
2Comprende conta dei trombociti diminuita e trombocitopenia
3Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita
4Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita
5Comprende ormone tireostimolante ematico aumentato, ipotiroidismo
6Comprende appetito ridotto e calo ponderale
7Comprende pressione arteriosa diastolica aumentata, pressione arteriosa aumentata, ipertensione diastolica, ipertensione, crisi ipertensiva
8Comprende afonia e disfonia
9Comprende fastidio della laringe, dolore della laringe, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo
10Comprende ulcera aftosa, ulcerazione gengivale, ulcerazione della bocca, stomatite, ulcerazione della lingua
11Comprende emorragia anale, emorragia anastomotica, emorragia dello stomaco, sanguinamento gastrointestinale, ematochezia, emorragia delle emorroidi, emorragia intestinale, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore
12Comprende amilasi aumentata, iperamilasemia, iperlipasemia, lipasi aumentata
13Comprende perforazione dello stomaco, perforazione di ulcera gastrica, perforazione gastrointestinale, perforazione intestinale, perforazione dell'intestino crasso, perforazione del retto, perforazione dell'intestino tenue
14Comprende dolore alla gengiva, dolore orale, mal di denti
15Comprende pancreatite, pancreatite acuta
16Comprende bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, iperbilirubinemia, ittero, ittero colestatico
17Comprende eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa
18Comprende dolore osseo, crampo muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore a un arto
19Comprende albuminuria, proteine urinarie presenti, proteinuria
Descrizione di effetti collaterali selezionati
Per i seguenti effetti collaterali selezionati, i dati derivano da pazienti (n = 911) che hanno ricevuto almeno 1 dose di fruquintinib nei tre studi randomizzati, controllati con placebo (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Le linee guida per la gestione di questi effetti indesiderati sono descritte nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».
Ipertensione
L'ipertensione è stata segnalata nel 47,4% dei pazienti in trattamento con fruquintinib. Circa la metà di questi eventi si è manifestata durante le prime 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con fruquintinib. Eventi di ipertensione di Grado ≥3 sono stati segnalati nel 18,4% dei pazienti. Due (0,3%) dei pazienti trattati con fruquintinib hanno manifestato un'ipertensione potenzialmente fatale. La maggior parte degli eventi è migliorata o si è risolta dopo la sospensione (3,1% dei pazienti) o la riduzione della dose (3,7% dei pazienti). Nello 0,5% dei pazienti l'ipertensione ha portato all'interruzione definitiva del trattamento.
Eventi emorragici
Eventi emorragici sono stati segnalati nel 26,5% dei pazienti trattati con fruquintinib. Nei pazienti trattati con fruquintinib, la maggior parte degli eventi emorragici è stata di gravità da lieve a moderata; l'incidenza degli eventi emorragici di Grado ≥3 è stata del 2,0%. Nei pazienti trattati con fruquintinib, il tempo mediano di insorgenza è stato di 23 giorni. Eventi emorragici fatali sono stati segnalati nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione della dose nell'1,2% dei pazienti trattati con fruquintinib. Le reazioni emorragiche più comuni sono state emorragia gastrointestinale (7%) ed epistassi (5,6%). L'evento emorragico grave più comunemente segnalato è stato l'emorragia gastrointestinale, riportata nell'1,5% dei pazienti.
Infezioni
Le infezioni sono state segnalate nel 23,4% dei pazienti trattati con fruquintinib. Nei pazienti trattati con fruquintinib, la maggior parte degli eventi infettivi è stata di gravità da lieve a moderata (eventi infettivi di Grado ≥3 si sono verificati nel 6% dei pazienti). Infezioni gravi sono state osservate nel 4,1% dei pazienti. Eventi infettivi fatali sono stati segnalati nell'1,0% dei pazienti. L'incidenza delle infezioni che hanno portato all'interruzione della dose è risultata pari allo 0,9%. Le infezioni più comuni sono state le infezioni delle vie aeree superiori (5,0%). L'infezione grave segnalata con maggiore frequenza è stata la polmonite (1,4%).
Perforazione gastrointestinale (GI)
Eventi di perforazione gastrointestinale sono stati segnalati nell'1,5% dei pazienti in trattamento con fruquintinib. Casi di perforazione GI fatale sono stati segnalati nello 0,1% dei pazienti trattati con fruquintinib. L'evento di perforazione GI più comune è stato la perforazione intestinale (0,8%). L'incidenza degli eventi di perforazione GI che hanno portato all'interruzione del trattamento è stata dell'1,0%.
Proteinuria
La proteinuria è stata segnalata nel 32,9% dei pazienti in trattamento con fruquintinib. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1 o Grado 2; l'incidenza di proteinuria di Grado ≥3 è stata del 2,8%. Nei pazienti trattati con fruquintinib, il tempo mediano di insorgenza è stato di 28 giorni. La maggior parte degli eventi è migliorata o si è risolta dopo la sospensione o la riduzione della dose. Nell'1,8% dei pazienti trattati con fruquintinib, la proteinuria ha portato all'interruzione definitiva del trattamento.
Sindrome da eritrodistesia palmo-plantare (PPES)
La sindrome da eritrodistesia palmo-plantare è stata segnalata nel 32,7% dei pazienti in trattamento con fruquintinib. L'incidenza degli eventi di PPES di Grado ≥3 è stata dell'8,5%. Nei pazienti trattati con fruquintinib, il tempo mediano di insorgenza è stato di 20 giorni. La maggior parte degli eventi è migliorata (6,4%) o si è risolta (6,3%) dopo la sospensione o la riduzione della dose. Nello 0,5% dei pazienti trattati con fruquintinib, la PPES ha portato all'interruzione definitiva del trattamento.
Ipotiroidismo
L'ipotiroidismo è stato segnalato nel 31,5% dei pazienti in trattamento con fruquintinib. Nel braccio fruquintinib, la maggior parte degli eventi è stata di Grado 1 o Grado 2; l'incidenza di eventi di ipotiroidismo di Grado ≥3 è stata dello 0,3%. Nei pazienti trattati con fruquintinib, il tempo mediano di insorgenza è stato di 56 giorni. Nessuno di questi eventi ha portato alla riduzione o all'interruzione della dose.
Epatotossicità
Prove di funzionalità epatica anormali (come AST/ALT/bilirubina) sono state segnalate nel 36,4% dei pazienti trattati con fruquintinib. Nei pazienti trattati con fruquintinib, la maggior parte delle patologie epatobiliari è stata di gravità da lieve a moderata (l'incidenza delle prove di funzionalità epatica anormali di Grado ≥3 è stata dell'8,8%). Gli eventi più comuni di prove di funzionalità epatica anormali sono stati AST aumentata (18,1%), bilirubina totale aumentata (18,3%) e ALT aumentata (15,5%). Nei pazienti trattati con fruquintinib, il tempo mediano di insorgenza è stato di 28 giorni (intervallo: da 4 giorni a 12 mesi). Gravi anomalie alle prove di funzionalità epatica sono state segnalate nel 2,3% dei pazienti. Anomalie fatali alle prove di funzionalità epatica sono state segnalate nello 0,3% dei pazienti. Le prove di funzionalità epatica anormali hanno portato all'interruzione e alla riduzione della dose rispettivamente nel 4,6% e nel 2,0% dei pazienti, nonché all'interruzione definitiva nell'1,5% dei pazienti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
La dose più alta di fruquintinib esaminata negli studi clinici è stata di 6 mg al giorno.
Gli effetti di un sovradosaggio da fruquintinib non sono noti e non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio da fruquintinib. In caso di sovradosaggio, fruquintinib deve essere interrotto. Inoltre, devono essere adottate misure generali di supporto. Il paziente deve essere monitorato fino alla stabilizzazione clinica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EK04
Meccanismo d'azione
Fruquintinib è un inibitore selettivo a basso peso molecolare della tirosin chinasi dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR)-1, -2 e -3 (valori di IC50 rispettivamente di 33, 35 e 0,5 nM) ed è efficace contro i tumori in quanto va a sopprimere l'angiogenesi tumorale e ad impedire l'apporto di ossigeno e nutrienti al tumore.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Elettrofisiologia cardiaca
Alla posologia raccomandata di fruquintinib non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza (QTc) (>20 ms).
Efficacia clinica
In uno studio di fase III, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (FRESCO-2), l'efficacia e la sicurezza clinica di fruquintinib associato alla migliore terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) sono state esaminate in pazienti con mCRC precedentemente trattati con una chemioterapia a base, tra l'altro, di oxaliplatino o irinotecan. L'efficacia clinica di fruquintinib nello studio FRESCO-2 è descritta di seguito.
Studio FRESCO-2
La sicurezza e l'efficacia clinica di fruquintinib sono state esaminate in 691 pazienti con mCRC precedentemente trattati nell'ambito di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (FRESCO-2). I pazienti sono stati stratificati per precedente terapia (trifluridina/tipiracil [52,2%] vs regorafenib [8,4%] vs entrambi [39,4%]), stato mutazionale di RAS (wild type [36,9%] vs mutante [63,1%]) e durata della malattia metastatica (≤18 mesi [7,2%] vs >18 mesi [92,8%]). L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli altri endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) specifico del tumore, il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DoR) e la sicurezza.
In totale, 691 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a un trattamento con fruquintinib 5 mg per via orale una volta al giorno (N = 461) più BSC o placebo per via orale una volta al giorno (N = 230) (di seguito indicati, rispettivamente, come fruquintinib e placebo) più BSC, per 21 giorni di terapia seguiti da 7 giorni di sospensione della terapia, per un totale di 28 giorni di ciclo di trattamento completo.
L'età mediana dei 691 pazienti randomizzati era di 64 anni (intervallo: 25-86 anni); il 47% dei pazienti aveva ≥65 anni. Il 55,7% dei pazienti era di sesso maschile, l'80,9% di etnia caucasica e presentava uno stato di validità fisica secondo ECOG pari a 0 (43,1%) o 1 (56,9%). All'ingresso nello studio, il tumore RAS wild type è stato riportato nel 36,9% dei pazienti. Il numero mediano di linee di terapia precedenti per la malattia metastatica era pari a 4 (intervallo: 2-16). L'82,5% dei pazienti aveva ricevuto più di tre linee di terapia precedenti (il 72,6% per la malattia metastatica) e un totale di 5 pazienti aveva ricevuto due linee di terapia precedenti. Sei dei 9 pazienti con tumori ad elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del mismatch repair (dMMR) avevano precedentemente ricevuto una terapia con un inibitore del checkpoint immunitario.
Oltre al trattamento chemioterapico con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecan, il 96,4% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto una terapia anti-VEGF, il 38,8% una terapia anti-EGFR. Inoltre, un totale del 91,6% dei pazienti era progredito con trifluridina/tipiracil o trifluridina/tipiracil e regorafenib, il 52,2% dei quali dopo una terapia con trifluridina/tipiracil, l'8,4% dopo una terapia con regorafenib e il 39,4% dopo una terapia con trifluridina/tipiracil e regorafenib. Il 4,6% dei pazienti aveva ricevuto anche un'immunoterapia e il 2,3% un inibitore di BRAF.
L'aggiunta di fruquintinib alla BSC ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo più BSC. L'hazard ratio per l'OS è stato pari a 0,66 [IC 95% 0,55; 0,80], con una OS mediana rispettivamente di 7,4 mesi e 4,8 mesi (p <0,001). L'hazard ratio per la PFS è stato pari a 0,32 [IC 95% 0,27; 0,39], con una PFS mediana rispettivamente di 3,7 mesi e 1,8 mesi (p <0,001).
Bambini e adolescenti
L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con FRUZAQLA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro del colon-retto metastatico (cfr. «Posologia/impiego»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di fruquintinib, il tempo mediano al raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di fruquintinib (Tmax) è stato di circa 2 ore. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, l'esposizione a fruquintinib (Cmax e AUC0-24h) è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi comprese tra 1 e 6 mg (da 0,2 a 1,2 volte la posologia raccomandata). Dopo la somministrazione di fruquintinib 5 mg una volta al giorno per 21 giorni con un periodo di interruzione di 7 giorni in ciascun ciclo di 28 giorni in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, lo stato stazionario di fruquintinib è stato raggiunto dopo 14 giorni. Fruquintinib si accumula allo stato stazionario: l'AUC0-24h media era quattro volte quella di una singola dose. Alla dose raccomandata di 5 mg di FRUZAQLA, la media geometrica (%CV) di Cmax e AUC0-24h di fruquintinib allo stato stazionario è risultata rispettivamente di 300 ng/ml (28%) e 5880 ng*h/ml (29%).
Effetto del cibo
Nei soggetti sani, un pasto ricco di grassi non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di fruquintinib rispetto all'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di fruquintinib è di circa 48,5 l. Il legame di fruquintinib alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 95%.
Metabolismo
Fruquintinib è metabolizzato da più enzimi, tra cui i sistemi enzimatici CYP450 (sottofamiglie CYP3A e CYP2C) e non-CYP450. Lo studio in vivo sul metabolismo e sul bilancio di massa di fruquintinib marcato con [14C] ha mostrato che fruquintinib è presente nel plasma umano principalmente nella sua forma immodificata, responsabile di circa il 72% dell'esposizione totale nel plasma, mentre il metabolita N-demetilato di fruquintinib, mediato dal CYP3A4, è responsabile di circa il 17% dell'esposizione totale nel plasma. Altre vie metaboliche includono la mono-ossidazione multisito, la O-demetilazione, la N-demetilazione, l'anello O-dechinazolinico e l'idrolisi ammidica. I metaboliti di fase II sono principalmente coniugati di acido glucuronico e acido solforico dei prodotti di fase I.
Eliminazione
In pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, dopo la somministrazione una volta al giorno la clearance apparente (CL/F) di fruquintinib allo stato stazionario è di 14,8 ml/min. L'emivita media di eliminazione di fruquintinib è di circa 42 ore.
In soggetti sani, dopo la somministrazione di una singola dose di fruquintinib radiomarcata da 5 mg circa il 60% della dose è stato recuperato nelle urine (0,5% della dose come fruquintinib immodificato) e il 30% nelle feci (5% della dose come fruquintinib immodificato).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzioni renali
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, un disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (CrCl da 30 a 89 ml/min) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di fruquintinib. In uno studio specifico sulla farmacocinetica in presenza di disturbi della funzionalità renale in soggetti con disturbo della funzionalità renale moderato (CrCl 30-59 ml/min, N = 8) o grave (CrCl 15-29 ml/min, N = 8) dopo la somministrazione di una singola dose orale di FRUZAQLA da 5 mg o 2 mg, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a fruquintinib normalizzata per la dose in soggetti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min, N = 8).
Disturbi della funzionalità epatica
Per quanto concerne la farmacocinetica di fruquintinib in pazienti con funzionalità epatica normale e pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN con AST > ULN o bilirubina totale >1-1,5 x ULN indipendentemente dal valore di AST), le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato differenze clinicamente significative. In uno studio specifico sulla farmacocinetica in presenza di disturbi della funzionalità epatica in soggetti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh B, N = 8) dopo la somministrazione di una singola dose orale di FRUZAQLA da 2 mg, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'AUC normalizzata per la dose rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (N = 8).
Età, peso corporeo, sesso, razza o appartenenza etnica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che l'età (18-82 anni), peso corporeo (48-108 kg), il sesso, la razza (asiatica, nera, caucasica) o l'appartenenza etnica (ispanica/latino-americana vs non-ispanica/latino-americana) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di fruquintinib.
Bambini e adolescenti
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con fruquintinib in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Dati preclinici
In studi di tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione, a concentrazioni plasmatiche medie di fruquintinib inferiori alle concentrazioni terapeutiche umane previste è stata osservata tossicità.
Tossicità per somministrazione ripetuta
In studi sperimentali sugli animali di tossicità per somministrazione ripetuta, le principali tossicità sono state riscontrate nel tratto gastrointestinale, nel sistema epatobiliare, nel sistema immunitario, nel sistema scheletrico (femore e denti), nel rene, nel sistema ematopoietico e nella ghiandola surrenale. Tutti i risultati sono risultati reversibili o almeno parzialmente reversibili dopo 4 settimane senza trattamento, ad eccezione della ghiandola surrenale e del sistema scheletrico (denti spezzati/caduti).
Genotossicità
In studi in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di genotossicità.
Cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con fruquintinib.
Compromissione della fertilità
In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale iniziale nel ratto, gli indici riproduttivi di fertilità maschile e femminile risultavano ridotti a esposizioni pari rispettivamente a 3,2 e 0,8 volte l'AUC umana. Nello stesso studio sono stati osservati incrementi dose-dipendenti delle perdite preimpianto.
Tossicità per la riproduzione
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto sono state osservate tossicità embriofetale e malformazioni esterne, viscerali e scheletriche.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.
Tenere ben chiuso il flacone.
Non rimuovere l'essiccante dal flacone.
Numero dell'omologazione
69524 (Swissmedic).
Confezioni
FRUZAQLA 1 mg: flacone da 21 capsule rigide (A).
FRUZAQLA 5 mg: flacone da 21 capsule rigide (A).
Titolare dell’omologazione
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Stato dell'informazione
Giugno 2024