AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ORSERDU^® compresse rivestite con film

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH

Composizione

Principi attivi

Elacestrant (sotto forma di elacestrant dicloridrato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina e biossido di silicio colloidale), crospovidone [E1202], magnesio stearato [E470b].

Film di rivestimento: poli(vinilalcol) [E1203], biossido di titanio [E171], macrogol 3350 [E1521], talco [E553b], blu brillante FCF-lacca di alluminio [E133].

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

ORSERDU 345 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore da blu ad azzurro, con MH impresso su un lato e lisce sul lato opposto. Dimensioni approssimative: 19,2 mm (lunghezza), 10,8 mm (larghezza).

ORSERDU 86 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film rotonde, biconvesse, di colore da blu ad azzurro, con ME impresso su un lato e lisce sul lato opposto. Diametro approssimativo: 8,8 mm.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ORSERDU è indicato in monoterapia per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo per i recettori degli estrogeni (ER) e negativo per HER2, con una mutazione attivante di ESR1, che mostrano progressione della malattia in seguito ad almeno una linea di terapia endocrina associata a un inibitore di CDK 4/6.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nell'uso delle terapie antitumorali.

I pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per essere trattati con ORSERDU sulla base della presenza di una mutazione di ESR1, che sia stata dimostrata in campioni di plasma utilizzando un test convalidato. Se in passato è già stata diagnosticata una mutazione di ESR1, questo test non è necessario.

·La dose raccomandata è di 345 mg (una compressa rivestita con film da 345 mg) una volta al giorno.

·La dose giornaliera massima raccomandata di ORSERDU è di 345 mg.

Il trattamento deve proseguire finché si osserva un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

Somministrazione ritardata o dose saltata

Se si dimentica una dose, questa può essere assunta immediatamente entro 6 ore dall'ora di assunzione abituale. Se sono trascorse più di 6 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo, ORSERDU deve essere assunto all'orario consueto.

Se il paziente vomita dopo l'assunzione della dose di ORSERDU, non deve prendere una dose aggiuntiva quel giorno, bensì proseguire secondo lo schema posologico consueto, assumendo la dose il giorno successivo al solito orario.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nelle Tabelle 1 e 2 sono forniti gli adeguamenti raccomandati della dose di ORSERDU per i pazienti che manifestano effetti indesiderati.

Tabella 1: Livelli di riduzione della dose in caso di effetti indesiderati

* In caso sia richiesta un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 172 mg una volta al giorno, interrompere il trattamento.

Tabella 2: Linee guida per l'adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati

Uso di ORSERDU con inibitori del CYP3A4 e induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di inibitori o induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato (cfr. «Interazioni»). Se è necessario usare un inibitore o induttore moderato o potente del CYP3A4, può essere necessario un adeguamento della dose di elacestrant (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari adeguamenti della dose in base all'età del paziente. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni sono disponibili solo dati limitati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (Child-Pugh A), non è raccomandato alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh B), la dose di elacestrant deve essere ridotta a 258 mg. ORSERDU non è stato studiato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh C); pertanto, non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun adeguamento della dose. ORSERDU non è stato studiato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale; pertanto, non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

ORSERDU non è omologato per l'uso in pediatria.

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata.

Schema di somministrazione

I pazienti devono assumere ogni giorno la dose di ORSERDU all'incirca alla stessa ora.

Modo di somministrazione

ORSERDU è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere. Prima di essere deglutite, non devono essere masticate, frantumate o divise. ORSERDU deve essere assunto con un pasto per ridurre la nausea e il vomito (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

ORSERDU è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

ORSERDU è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Avvertenze e misure precauzionali

Stato menopausale

Nelle pazienti con stato postmenopausale incerto, prima dell'inizio della terapia occorre determinare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo per accertare definitivamente lo stato menopausale.

Disturbi della funzionalità epatica

Elacestrant viene metabolizzato nel fegato e una compromissione della funzionalità epatica può aumentare il rischio di effetti indesiderati. Pertanto, ORSERDU deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh B), ORSERDU deve essere somministrato con cautela alla dose di 258 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»). In assenza di dati clinici, ORSERDU non è raccomandato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh C). I pazienti con disturbi della funzionalità epatica devono essere monitorati in merito agli effetti indesiderati (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Eventi tromboembolici

In pazienti con carcinoma mammario avanzato si osservano comunemente eventi tromboembolici, che sono stati riscontrati anche negli studi clinici con ORSERDU (cfr. «Effetti indesiderati»). Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive ORSERDU a pazienti a rischio.

Dislipidemia

Nei pazienti che assumevano ORSERDU si sono manifestate ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia con una frequenza, rispettivamente, del 30% e 30%. L'incidenza di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia di grado 3 e grado 4 è stata, rispettivamente, dell'1% e del 4% (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il profilo lipidico va monitorato prima dell'inizio e a intervalli regolari durante l'assunzione di ORSERDU.

Uso concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4

Con l'assunzione concomitante di inibitori o induttori moderati o potenti del CYP3A4 possono verificarsi interazioni clinicamente rilevanti. L'uso concomitante deve essere evitato (cfr. «Interazioni» e «Posologia/impiego»).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Elacestrant viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 ed è un substrato dell'OATP2B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). Elacestrant inibisce i trasportatori di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Effetto di altri medicamenti su ORSERDU

Inibitori moderati e potenti del CYP3A4

Elacestrant è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante con un inibitore moderato o potente del CYP3A4 porta a un aumento dell'esposizione all'elacestrant, con conseguente aumento del rischio di effetti indesiderati.

Evitare la somministrazione concomitante di elacestrant con inibitori potenti del CYP3A4, comprendenti, ma non limitati a: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo o succo di pompelmo.

Prendere in considerazione l'uso di un medicamento concomitante alternativo che non inibisca o possa inibire solo minimamente il CYP3A4. Se non si può evitare l'uso di un inibitore potente del CYP3A4, la dose di ORSERDU deve essere adeguata .

Se è necessario utilizzare un inibitore potente del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta a 86 mg una volta al giorno e la tollerabilità va attentamente monitorata.

Evitare l'uso concomitante di ORSERDU con inibitori moderati del CYP3A4, comprendenti, ma non limitati a: aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarone, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, succo di pompelmo, imatinib, isavuconazolo, tofisopam e verapamil. Prendere in considerazione l'uso di un medicamento concomitante alternativo che non inibisca o possa inibire solo minimamente il CYP3A4. Se non si può evitare l'uso di un inibitore moderato del CYP3A4, la dose di ORSERDU deve essere adeguata. Se è necessario utilizzare un inibitore moderato del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta a 172 mg una volta al giorno e la tollerabilità va attentamente monitorata. Con l'uso di inibitori moderati del CYP3A4, la dose può essere ulteriormente ridotta a 86 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità.

Se si interrompe la somministrazione dell'inibitore del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere aumentata (dopo 5 emivite dell'inibitore del CYP3A4) fino alla dose utilizzata prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore del CYP3A4.

Un adeguamento della dose non è necessario in caso di uso concomitante di elacestrant con inibitori deboli del CYP3A4.

Induttori moderati e potenti del CYP3A4

Elacestrant è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante con un induttore moderato o potente del CYP3A4 porta a una riduzione dell'esposizione all'elacestrant, con conseguente possibile riduzione dell'efficacia.

Evitare la somministrazione concomitante di elacestrant con induttori moderati o potenti del CYP3A4, quali ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, iperico (Hypericum perforatum), bosentan, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidone e sotorasib.

Se è necessario utilizzare un induttore potente o moderato del CYP3A4 per breve tempo (≤3 giorni) o a intermittenza (con periodi di trattamento ≤3 giorni a distanza di almeno 2 settimane o 1 settimana + 5 emivite dell'induttore del CYP3A4, a seconda di quale dei due periodi sia più lungo), proseguire la somministrazione di elacestrant senza aumentare la dose.

Inibitori di OATP2B1

Elacestrant è un substrato di OATP2B1 in vitro. In vivo sono disponibili solo dati limitati sugli inibitori di OATP2B1. Pertanto, non si può escludere che la somministrazione concomitante di elacestrant con inibitori di OATP2B1 possa incrementare l'esposizione all'elacestrant e quindi aumentare il rischio di effetti indesiderati. In caso di uso concomitante di elacestrant con inibitori di OATP2B1, si raccomanda cautela.

Nella Tabella 3 sono descritti gli effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di elacestrant in base al rapporto tra le medie geometriche («geometric mean ratio» (GMR)) dei parametri farmacocinetici in caso di assunzione con/senza medicamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) al 90%.

Tabella 3: Effetto di altri medicamenti su ORSERDU

^a Variazioni previste della C_max e dell'AUC di elacestrant.

Effetto di ORSERDU su altri medicamenti

Substrati della P-gp

L'uso concomitante di ORSERDU con substrati della P-gp può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento della frequenza o dell'intensità degli effetti indesiderati associati ai substrati della P-gp. La dose dei substrati della P-gp co-somministrati deve essere ridotta secondo la relativa informazione professionale.

Substrati della BCRP

L'uso concomitante di ORSERDU con substrati della BCRP può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento della frequenza o dell'intensità degli effetti indesiderati associati ai substrati della BCRP. La dose dei substrati della BCRP co-somministrati deve essere ridotta secondo la relativa informazione professionale.

Nella Tabella 4 sono descritti gli effetti di elacestrant sulla farmacocinetica di altri medicamenti in base al rapporto tra le medie geometriche («geometric mean ratio» (GMR)) dei parametri farmacocinetici in caso di assunzione con/senza medicamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) al 90%.

Tabella 4: Effetto di elacestrant su altri medicamenti

Studi in vitro

Enzimi del citocromo P450 (CYP):

Elacestrant non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A.

Elacestrant non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Sistemi di trasportatori:

Elacestrant è un substrato dell'OATP2B1. Sulla base di dati in vitro, elacestrant è un substrato della P-gp. È però improbabile che il trasporto mediato dalla P-gp abbia effetti sulla farmacocinetica di elacestrant a dosi terapeutiche.

Elacestrant non è un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 o OATP2B1.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Sulla base del meccanismo d'azione di elacestrant e dei risultati degli studi di tossicità per la riproduzione sugli animali, elacestrant può arrecare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile, le donne in climaterio e le donne da poco in menopausa devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l'ultima dose.

Prima di avviare il trattamento con ORSERDU, occorre verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Se si verifica una gravidanza durante il periodo di assunzione di ORSERDU, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del possibile rischio di aborto spontaneo.

Gravidanza

ORSERDU è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Finora non esistono esperienze in merito all'uso di ORSERDU in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). ORSERDU non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se si verifica una gravidanza durante il periodo di assunzione di ORSERDU, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del possibile rischio di aborto spontaneo.

Allattamento

Non è noto se elacestrant passi nel latte materno. Per via della possibilità di gravi effetti collaterali nei bambini allattati al seno, le donne non devono allattare durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l'ultima dose di ORSERDU.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di ORSERDU sulla fertilità umana. Sulla base dei risultati ottenuti da studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici») e del suo meccanismo d'azione, elacestrant può compromettere la fertilità delle donne in età fertile e degli uomini in grado di procreare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

ORSERDU ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Poiché in alcuni pazienti in trattamento con ORSERDU sono stati segnalati stanchezza, astenia e insonnia (cfr. «Effetti indesiderati»), i pazienti che presentano tali effetti indesiderati devono prestare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di elacestrant è stata valutata in 301 pazienti con carcinoma mammario in tre studi in aperto (RAD1901-105, RAD1901-106 e RAD1901-308), nei quali i pazienti hanno ricevuto 400 mg di elacestrant dicloridrato (345 mg di elacestrant) una volta al giorno come singolo agente. Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza di ORSERDU, la durata mediana del trattamento è stata di 85 giorni (intervallo: da 5 a 1'288 giorni).

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente (≥10%) con ORSERDU sono stati nausea, livelli elevati di trigliceridi, livelli elevati di colesterolo, vomito, stanchezza, dispepsia, diarrea, calcio ridotto, dolore dorsale, livelli elevati di creatinina, artralgia, livelli ridotti di sodio, stipsi, cefalea, vampate, dolore addominale, anemia, potassio ridotto e alanina aminotransferasi aumentata.

Gli effetti indesiderati di elacestrant di grado ≥3 (≥2%) osservati più comunemente sono stati vomito (2,7%), AST aumentata (2,7%), ALT aumentata (2,3%), anemia (2%), dolore dorsale (2%) e dolore osseo (2%).

Gli effetti indesiderati gravi segnalati in ≥1% dei pazienti comprendevano nausea, dispnea e tromboembolia (venosa).

Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in ≥1% dei pazienti comprendevano nausea e appetito ridotto.

Gli effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose in ≥1% dei pazienti comprendevano nausea.

Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in ≥1% dei pazienti erano nausea, dolore addominale, alanina aminotransferasi aumentata, vomito, eruzione cutanea, dolore osseo, appetito ridotto, aspartato aminotransferasi aumentata e diarrea.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10)

«non comune» (≥1/1'000, < 1/100)

«raro» (≥1/10'000, < 1/1'000)

«molto raro» (< 1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 5. Effetti collaterali in pazienti trattati con elacestrant 345 mg in monoterapia nel carcinoma mammario metastatico

*L'incidenza rappresenta un raggruppamento di termini simili.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione sistemica organica e per frequenza decrescente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Nausea

È stata riportata nausea nel 35% dei pazienti. Sono stati riportati eventi di nausea di grado 3-4 nel 2,5% dei pazienti. In genere, la nausea è stata segnalata in fase precoce, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 14 giorni (intervallo: da 1 a 490 giorni). La nausea si è verificata più frequentemente nel primo ciclo, e dal ciclo 2 in avanti l'incidenza della nausea è stata generalmente inferiore nei cicli successivi (ossia nel corso del tempo). È stato prescritto un trattamento profilattico per la nausea in 12 (5%) pazienti nel braccio elacestrant e 28 (11,8%) hanno ricevuto un antiemetico per il trattamento della nausea durante il periodo di trattamento.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Nello studio RAD1901-308, 104 pazienti trattati con elacestrant avevano un'età ≥65 anni e 40 pazienti avevano un'età ≥75 anni. Sono state segnalate patologie gastrointestinali con maggiore frequenza nei pazienti di età ≥75 anni. Il monitoraggio degli effetti collaterali emergenti dal trattamento da parte del medico curante deve tenere conto dell'età e delle comorbilità del paziente, al momento di scegliere interventi personalizzati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose più elevata di elacestrant somministrata nel corso degli studi clinici è stata di 1'000 mg al giorno. Gli effetti indesiderati segnalati con dosi superiori rispetto alla dose raccomandata erano congrui con il profilo di sicurezza stabilito (cfr. «Effetti indesiderati»). La frequenza e la gravità delle patologie gastrointestinali (dolore addominale, nausea, dispepsia e vomito) sembravano essere correlate alla dose. Per una posologia eccessiva di ORSERDU non è noto alcun antidoto. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio e per trattare la posologia eccessiva deve essere seguito un trattamento di supporto (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BA04

Meccanismo d'azione

Elacestrant, un composto a base di tetraidronaftalene, è un antagonista e degradatore potente, selettivo e attivo per via orale del recettore α degli estrogeni (ERα).

Farmacodinamica

Elacestrant inibisce la crescita estradiolo-dipendente e indipendente delle cellule del carcinoma mammario ERα-positivo, inclusi modelli recanti mutazioni geniche del recettore degli estrogeni 1 e modelli con resistenza al fulvestrant o agli inibitori delle chinasi 4/6 ciclina-dipendenti. Elacestrant ha evidenziato una potente attività antitumorale in modelli di xenotrapianto derivati da pazienti precedentemente esposti a molteplici terapie endocrine (tra cui modelli di xenotrapianto che non rispondevano al fulvestrant e modelli con mutazioni geniche del recettore degli estrogeni 1).

In pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER+ con una mediana di 2,5 precedenti linee di terapia endocrina, che ricevevano una dose giornaliera di elacestrant dicloridrato di 400 mg (345 mg di elacestrant), la riduzione mediana della captazione di 16α-¹⁸F-fluoro-17β-estradiolo (FES) da parte del tumore dal basale al giorno 14 era dell'88,7%, il che dimostra una ridotta disponibilità di ER e un'attività antitumorale, misurata tramite FES-PET/CT in pazienti con pregresse terapie endocrine.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose raccomandata omologata, ORSERDU non porta a un prolungamento medio dell'intervallo QTc > 20 msec.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di ORSERDU in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2- dopo precedente terapia endocrina in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state valutate in RAD1901-308, uno studio clinico multicentrico, con controllo attivo, in aperto, randomizzato, che ha confrontato ORSERDU con la terapia standard (fulvestrant nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza inibitori dell'aromatasi nel setting metastatico, o inibitori dell'aromatasi nei pazienti che avevano ricevuto fulvestrant nel setting metastatico). I pazienti eleggibili includevano donne in post-menopausa e uomini la cui malattia era recidivata o in progressione dopo almeno una e non più di due precedenti linee di terapia endocrina. Le pazienti con pregressa ooforectomia chirurgica bilaterale sono state considerate in post-menopausa. Tutti i pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o a 1 e lesioni valutabili in base ai criteri RECIST versione 1.1, ossia malattia misurabile o malattia unicamente ossea con lesioni valutabili. La precedente terapia endocrina doveva aver incluso un'associazione con terapia a base di inibitore di CDK4/6 e non più di una precedente linea di chemioterapia citotossica per il carcinoma mammario metastatico. I pazienti dovevano essere candidati appropriati per la monoterapia endocrina.

Sono stati esclusi i pazienti con presenza di malattia viscerale metastatica sintomatica, i pazienti con metastasi del SNC non trattate o in progressione, i pazienti con comorbilità cardiaca e i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Un totale di 478 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 alla somministrazione orale giornaliera di 400 mg di elacestrant dicloridrato (elacestrant 345 mg) o della terapia standard (standard of care, SOC) (239 nel gruppo ORSERDU e 239 nel gruppo SOC), compreso un totale di 228 pazienti (47,7%) con mutazioni di ESR1 all'inizio dello studio (115 pazienti trattati con ORSERDU e 113 pazienti trattati con la SOC). La randomizzazione è stata stratificata per stato mutazionale di ESR1 (ESR1-mut vs ESR1-mut-nd [nessuna mutazione ESR1 rilevata, no ESR1 mutations detected]), pregresso trattamento con fulvestrant (sì vs no) e metastasi viscerali (si vs no). Lo stato mutazionale di ESR1 è stato determinato tramite DNA tumorale circolante nel sangue (circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA) ed è stato limitato alle mutazioni di ESR1 di tipo missense presenti nel sito di legame con il ligando (tra i codoni 310 e 547). Tra i 113 pazienti con mutazione di ESR1 randomizzati al braccio SOC, 83 avevano ricevuto fulvestrant, mentre 30 avevano ricevuto un inibitore dell'aromatasi (AI), cioè anastrozolo, letrozolo o exemestane. Un pretrattamento con fulvestrant era stato effettuato nel 23,5 % dei pazienti con mutazioni di ESR1 randomizzati al gruppo ORSERDU e nel 24,8 % dei pazienti randomizzati al gruppo SOC.

L'età mediana dei pazienti (ORSERDU vs terapia standard) all'inizio dello studio era di 64,0 anni (intervallo: 28-89) rispetto a 63,0 (intervallo: 32-83) e il 45,6% aveva più di 65 anni (46,1 vs 45,1). Tutti i partecipanti allo studio con mutazioni di ESR1 erano donne e la maggior parte era composta da bianchi (89,4% vs 87,0%), seguita da asiatici (5,3% vs 8,7%), neri o afroamericani (4,3% vs 4,3%) e pazienti di altra origine/origine ignota (1,1% vs 0%). Il performance status ECOG al basale era 0 (58,3% vs 54,9%) o 1 (41,7% vs 45,1%). Le caratteristiche demografiche dei partecipanti che presentavano tumori con mutazione di ESR1 erano in generale rappresentative della popolazione complessiva dello studio. La durata mediana dell'esposizione a elacestrant è stata di 2,9 mesi (intervallo: da 0,4 a 24,8).

L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in tutti i pazienti, ossia compresi i pazienti con una mutazione di ESR1, e nei pazienti con mutazioni di ESR1. La sopravvivenza complessiva era un importante endpoint di efficacia secondario. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 6 per i pazienti con mutazioni di ESR1.

Tabella 6: Risultati di efficacia nei pazienti con mutazioni di ESR1 (valutazione a cura di un comitato di revisione dell'imaging in cieco)

IC = intervallo di confidenza; ESR1 = recettore degli estrogeni 1; PFS = sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival). Le date di cut-off dei dati sono: 6 settembre 2021 per la PFS e 2 settembre 2022 per la OS.

Pazienti pediatrici

Swissmedic ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ORSERDU in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (cfr. «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Con dosi ≥50 mg (forma salina), la C_max e l'AUC aumentano poco più che proporzionalmente alla dose. A dosi comprese tra 43 mg e 862 mg una volta al giorno (da 0,125 a 2,5 volte la posologia raccomandata omologata), la C_max e l'AUC di elacestrant aumentano più che proporzionalmente alla dose.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, elacestrant è stato assorbito rapidamente e ha raggiunto la C_max entro 1-4 ore. La biodisponibilità orale di ORSERDU è del 10% circa. Con una somministrazione una volta al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto il giorno 6 dopo l'inizio del trattamento. Dopo somministrazione orale giornaliera per 7 giorni, il quoziente di accumulo medio, calcolato in base ai valori di AUC_0-24h, è pari a 2. Allo stato stazionario, la concentrazione massima (C_max) media (CV%) di elacestrant dopo somministrazione della dose raccomandata di 345 mg una volta al giorno, è di 119 ng/ml (43,6%) e l'AUC_0-24h è di 2'440 ng*h/ml (44,3%).

Effetto del cibo

La somministrazione di una compressa di elacestrant da 345 mg con un pasto ad elevato contenuto di grassi ha aumentato la C_max e l'AUC_0-∞ rispettivamente del 42% e del 22% rispetto alla somministrazione a digiuno.

Distribuzione

Il legame di elacestrant alle proteine plasmatiche è > 99% ed è indipendente dalla concentrazione.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione periferica apparente è stato pari a 5411 l e il volume di distribuzione centrale di elacestrant allo stato stazionario è stato di 422 l.

Metabolismo

Elacestrant viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4, con un ridotto contribuito potenziale da parte del CYP2A6 e del CYP2C9. Dopo somministrazione di una singola dose radioattiva di 345 mg, elacestrant era un componente minore (< 10% della radioattività plasmatica) nel plasma umano. L'acido 4-[2-(etilammino)etil]benzoico (EAEBA) glucuronide rappresentava uno dei metaboliti principali nel plasma umano (circa il 41% della radioattività plasmatica).

Eliminazione

L'emivita di elacestrant è di circa 30-50 ore. Si prevede che allo stato stazionario la clearance media (CV %) di elacestrant sia di 186 l/h (43,5%).

Dopo una singola dose orale di 345 mg di elacestrant radiomarcato, il 82% (il 34% in forma immodificata) è stato recuperato nelle feci e il 7,5% (<1% in forma immodificata) è stato recuperato nelle urine. La clearance renale di elacestrant è molto bassa (≤2,3 ml/min) e l'eliminazione avviene tramite metabolismo ossidativo ed escrezione fecale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base alle analisi dei dati farmacocinetici di popolazione, non è richiesto alcun adeguamento della dose in base al peso corporeo (41 – 143 kg), all'età (24 – 89 anni) e al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di singole dosi di elacestrant da 176 mg, i valori di C_max e AUC erano simili nei soggetti del gruppo con disturbi lievi della funzionalità epatica (Child-Pugh A) e quelli del gruppo con funzionalità epatica nella norma. Vi erano aumenti significativi dell'AUC_0–t (76%) e dell'AUC_0–∞ (83%) nel gruppo con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh B) rispetto al gruppo con funzionalità epatica nella norma. I valori di C_max erano simili nei gruppi con funzionalità epatica nella norma e con disturbi moderati della funzionalità epatica.

Elacestrant non è stato studiato in soggetti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Disfunzioni renali

Poiché l'escrezione renale di elacestrant è minima, non sono state condotte analisi farmacocinetiche in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Elacestrant non è stato studiato in pazienti con funzionalità renale fortemente ridotta.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Elacestrant ha mostrato una bassa tossicità acuta. In studi di tossicità a dosi ripetute in ratti e scimmie Cynomolgus, l'attività antiestrogenica di elacestrant era responsabile degli effetti osservati, in particolare sul sistema riproduttivo femminile a dosi ≥10 mg/kg, sia nei ratti che nelle scimmie (cfr. più avanti), a esposizioni sistemiche rispettivamente 0,8 e 0,3 volte l'esposizione clinica, ma anche in altri organi sensibili agli ormoni, come le ghiandole mammarie, l'ipofisi e i testicoli. Inoltre, nel corso di studi a lungo termine (26 settimane nei ratti a dosi fino a 50 mg/kg/die e 39 settimane in scimmie Cynomolgus a dosi fino a 30 mg/kg/die), è stato osservato un aumento della vacuolizzazione dell'epitelio mucosale dello stomaco non ghiandolare nei ratti e sono stati registrati infiltrati macrofagici vacuolizzati nell'intestino tenue nei ratti a dosi ≥25 mg/kg (2,1 volte l'esposizione umana). Nelle scimmie, tale effetto si verificava a un livello di esposizione sistemica pari a circa 0,3 volte l'esposizione negli esseri umani.

Genotossicità

Elacestrant non ha mostrato alcun potenziale genotossico nel test di Ames, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani in vitro e nel saggio del micronucleo nel ratto in vivo.

Cancerogenicità

Con elacestrant non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali.

In studi di tossicità a dosi ripetute, con durata fino a 26 settimane nei ratti e 39 settimane in scimmie Cynomolgus, si sono osservate reazioni indesiderate sugli organi riproduttivi femminili, comprendenti atrofia della vagina, del collo dell'utero e dell'utero nonché cisti follicolari ovariche, a dosi ≥10 mg/kg/die sia nei ratti che nelle scimmie Cynomolgus (≥0,3 volte l'AUC umana alla dose raccomandata). Nei ratti maschi, si sono osservate diminuzione della cellularità delle cellule di Leydig e degenerazione/atrofia dell'epitelio testicolare con una dose di 50 mg/kg/die (circa 2,6 volte l'AUC umana alla dose raccomandata).

In studi di tossicità a dosi ripetute, con durata fino a 26 settimane con dosi fino a 50 mg/kg nei ratti e 39 settimane con dosi fino a 30 mg/kg in scimmie Cynomolgus, si sono osservati effetti collaterali nel sistema riproduttivo femminile in grado di compromettere la fertilità e comprendenti atrofia della vagina, della cervice uterina e dell'utero nonché cisti follicolari ovariche, a dosi ≥10 mg/kg/die sia nei ratti che nelle scimmie Cynomolgus (rispettivamente ≥0,8 volte e 0,3 volte l'AUC umana alla dose raccomandata). Con una dose di 50 mg/kg/die (circa 2,6 volte l'AUC umana alla dose raccomandata), si sono osservate diminuzione della cellularità delle cellule di Leydig e degenerazione/atrofia dell'epitelio testicolare nei ratti maschi.

In uno studio di sviluppo embriofetale in femmine di ratto in gravidanza, la somministrazione orale di elacestrant a dosi fino a 30 mg/kg/die durante l'organogenesi ha portato a tossicità materna (aumento ridotto del peso corporeo, basso consumo di cibo, perdite vulvari rosse) e mortalità embriofetale (aumento dei riassorbimenti, perdite post-impianto e riduzione del numero di feti vivi) a dosi ≥3 mg/kg/die (circa 0,1 volte l'AUC umana alla dose raccomandata). Tra gli altri effetti indesiderati si sono osservati ridotto peso fetale e malformazioni esterne agli arti (iperflessione, malrotazione) e alla testa (arcuata, malformata, appiattita), con le relative malformazioni scheletriche del cranio, a dosi ≥10 mg/kg/die (circa 0,5 volte l'AUC umana alla dose raccomandata).

Studi di tossicità in animali giovani

In studi condotti su topi e ratti giovani, l'estradiolo ha aumentato il peso dell'utero e lo spessore dell'endometrio, mentre elacestrant a dosi fino a 100 mg/kg/die ha portato a una riduzione di tali parametri, il che indica un rischio minimo di iperplasia indotta da elacestrant.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e non superiore ai 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

69417 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni scatola contiene quattro blister. Ogni blister contiene 7 compresse rivestite con film.

ORSERDU, compresse rivestite con film da 345 mg, 28 compresse (B)

ORSERDU, compresse rivestite con film da 86 mg, 28 compresse (B)

Titolare dell’omologazione

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug

Stato dell'informazione

Gennaio 2024