▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
ORSERDU® comprimés pelliculés
Stemline Therapeutics Switzerland GmbH
Composition
Principes actifs
Élacestrant (sous forme de dichlorhydrate d'élacestrant).
Excipients
Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et du dioxyde de silice colloïdale), crospovidone [E1202], stéarate de magnésium [E470b].
Pelliculage: Alcool polyvinylique [E1203], dioxyde de titane [E171], macrogol 3350 [E1521], talc [E553b], laque aluminique bleu brillant FCF [E133].
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
ORSERDU 345 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales biconvexes, bleus à bleu clair, portant la mention MH gravée en creux sur une face et unis sur l'autre face. Dimensions: environ 19,2 mm (longueur) sur 10,8 mm (largeur).
ORSERDU 86 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds biconvexes, bleus à bleu clair, portant la mention ME gravée en creux sur une face et unis sur l'autre face. Diamètre: environ 8,8 mm.
Indications/Possibilités d’emploi
ORSERDU en monothérapie est indiqué pour le traitement des femmes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes (RE), HER2-négatif, avec mutation activatrice du gène ESR1, en progression après au moins une ligne d'hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK 4/6.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par ORSERDU doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
L'éligibilité des patients atteints d'un cancer du sein RE+ HER2- de stade avancé au traitement par ORSERDU doit être fondée sur la présence d'une mutation activatrice d'ESR1 dans des échantillons de plasma, détectée à l'aide d'un test validé. Un test n'est pas nécessaire si une mutation ESR1 a déjà été détectée auparavant.
·La dose recommandée est de 345 mg (un comprimé pelliculé de 345 mg) une fois par jour.
·La dose maximale recommandée d'ORSERDU est de 345 mg par jour.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Dose oubliée
Si une dose est oubliée, elle peut être prise dès que le patient s'en rend compte, dans les six heures suivant l'heure de prise habituelle. S'il s'est écoulé plus de 6 heures, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, ORSERDU doit être pris à l'heure habituelle.
Si le patient vomit après avoir pris la dose d'ORSERDU, aucune dose supplémentaire ne doit être prise ce jour-là et le traitement doit être repris le lendemain à la posologie et à l'heure habituelles.
Modification de la dose en cas d'effets indésirables ou d'interactions
Les modifications de la dose d'ORSERDU recommandées chez les patients présentant des effets indésirables sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
Tableau 1: Réduction de la dose en cas d'effets indésirables
Palier de dose d'ORSERDU | Dose et schéma posologique | Nombre de comprimés et dosage |
Première réduction de dose | 258 mg une fois par jour | Trois comprimés de 86 mg |
Seconde réduction de dose | 172 mg une fois par jour* | Deux comprimés de 86 mg |
*Si une autre réduction de la dose à moins de 172 mg une fois par jour est requise, arrêter le traitement.
Tableau 2: Recommandations pour les modifications de la posologie en cas d'effets indésirables
Degré de sévérité | Modification de la posologie |
Grade 1 | Continuer le traitement par ORSERDU avec le palier de dose actuel. |
Grade 2 | Envisager l'interruption du traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU à la même dose. |
Grade 3 | Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU en passant au palier de dose inférieur suivant. En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 3, interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU avec une posologie réduite d'un palier de dose supplémentaire. |
Grade 4 | Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU avec une posologie réduite d'un palier de dose. En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 4 ou d'un effet indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par ORSERDU. |
Utilisation d'ORSERDU avec des inhibiteurs du CYP3A4 et des inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur ou un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, une adaptation de la dose d'élacestrant peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose d'élacestrant doit être réduite à 258 mg. ORSERDU n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. ORSERDU n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'ORSERDU en pédiatrie n'est pas autorisée.
La sécurité et l'efficacité d'ORSERDU chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Schéma d'administration
Les patients doivent prendre leur dose d'ORSERDU à peu près à la même heure chaque jour.
Mode d'administration
ORSERDU doit être pris par voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés avant d'être avalés. ORSERDU doit être pris au cours d'un repas pour diminuer les nausées et les vomissements (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indications
ORSERDU est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
ORSERDU est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Mises en garde et précautions
Stade de la ménopause
Chez les patientes dont le stade de post-ménopause ne paraît pas évident, les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol doivent être établis afin de déterminer clairement le stade de la ménopause avant l'instauration du traitement.
Troubles de la fonction hépatique
L'élacestrant est métabolisé par le foie et toute altération de la fonction hépatique est susceptible d'augmenter le risque d'effets indésirables. Par conséquent, ORSERDU doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), ORSERDU doit être administré avec précaution à la dose de 258 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En l'absence de données cliniques, l'utilisation d'ORSERDU n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance des patients présentant des troubles de la fonction hépatique est nécessaire pour déceler la survenue d'effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patients atteints d'un cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés lors des études cliniques d'ORSERDU (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'ORSERDU à des patients à risque.
Dyslipidémie
Une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie sont survenues chez des patients qui ont pris ORSERDU, avec une fréquence de respectivement 30% et 30%. L'incidence de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie de grade 3 et 4 était respectivement de 1% et 4% (voir «Effets indésirables»).
Le profil lipidique doit être surveillé avant de commencer et à intervalles réguliers pendant la prise d'ORSERDU.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs de CYP3A4
La prise concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut entraîner des interactions cliniquement significatives. L'utilisation concomitante doit être évitée (voir «Interactions» ou «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
L'élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du polypeptide de transport des anions organiques 2B1 (OATP2B1). L'élacestrant est un inhibiteur des protéines d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - protéine de résistance du cancer du sein).
Effet d'autres médicaments sur ORSERDU
Inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4
L'élacestrant est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 entraîne une augmentation de l'exposition de l'élacestrant, ce qui entraîne un risque plus élevé d'effets indésirables.
L'administration concomitante de l'élacestrant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter: clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole et le pamplemousse ou le jus de pamplemousse.
Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l'utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'ORSERDU doit être adaptée en conséquence.
Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, la dose d'élacestrant doit être réduite à 86 mg une fois par jour, sachant que la tolérance doit être surveillée avec précaution.
L'utilisation concomitante d'ORSERDU et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter: aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine, diltiazem, dronédaron, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, jus de pamplemousse, imatinib, isavuconazole, tofisopam et vérapamil. Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'ORSERDU doit être adaptée en conséquence. Si un inhibiteur modéré CYP3A4 doit être utilisé, la dose d'élacestrant doit être réduite à 172 mg une fois par jour, sachant que la tolérance doit être surveillée avec précaution. Selon la tolérance, dans le cas d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, une réduction ultérieure de la dose à 86 mg une fois par jour peut être envisagée.
Si l'inhibiteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'élacestrant (après 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4) doit être augmentée à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur du CYP3A4.
En cas d'utilisation concomitante de l'élacestrant avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Inducteurs modérés et puissants du CYP3A4
L'élacestrant est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 entraîne une baisse de l'exposition à l'élacestrant, ce qui peut diminuer l'efficacité.
L'administration concomitante de l'élacestrant et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, sans s'y limiter: phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone et sotorasib.
Si un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 doit être utilisé sur une courte durée ou par intermittence (c'est-à-dire pour des durées de traitement ≤3 jours, en respectant un intervalle d'au moins 2 semaines ou d'1 semaine + 5 demi-vies de l'inducteur du CYP3A4, en fonction de la période la plus longue), l'administration de l'élacestrant doit être poursuivie sans augmentation de la dose.
Inhibiteurs d'OATP2B1
In vitro, l'élacestrant est un substrat d'OATP2B1. In vivo, les données disponibles concernant les inhibiteurs d'OATP2B1 sont limitées. Par conséquent, on ne peut exclure le fait que l'administration concomitante de l'élacestrant et d'inhibiteurs d'OATP2B1 puisse entraîner une exposition accrue à l'élacestrant et donc un risque plus élevé d'effets indésirables. Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation concomitante d'élacestrant et d'inhibiteurs d'OATP2B1.
Le tableau 3 décrit l'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élacestrant, en se basant sur le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant avec un intervalle de confiance (IC) à 90%).
Tableau 3: Effet d'autres médicaments sur ORSERDU
Médication concomitante | Dose d'élacestrant | GMR [IC à 90 %] | Recommandation concernant l'administration concomitante |
Cmax | ASC |
Inhibiteurs du CYP3A4 |
Inhibiteur puissant Itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 7 jours) | 172 mg une fois par jour | 4,37 [3,96, 4,83] | 5,26 [4,69, 5,91] | Éviter une utilisation concomitante ou si cela ne peut pas être évité, réduire la dose d'élacestrant à 86 mg. |
Inhibiteur modéré Fluconazolea (200 mg une fois par jour pendant 15 jours) | Dose unique de 345 mg | 1,59 [1,55, 1,63] | 2,34 [2,28, 2,40] | Éviter une utilisation concomitante ou si cela ne peut pas être évité, réduire la dose d'élacestrant à 172 mg. Selon la tolérance, envisager une réduction ultérieure de la dose à 86 mg. |
Inhibiteur faible Cimétidinea (400 mg deux fois par jour pendant 15 jours) | Dose unique de 345 mg | 1,13 [1,12, 1,14] | 1,11 [1,11, 1,12] | Aucune adaptation de la posologie |
Inducteurs du CYP3A4 |
Inducteur puissant Rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours) | Dose unique de 345 mg | 0,2704 [0,2309, 0,3167] | 0,1417 [0,1234, 0,1627] | Éviter une administration concomitante |
Inducteur modéré Efavirenza (600 mg une fois par jour pendant 15 jours) | Dose unique de 345 mg | 0,368 [0,347, 0,390] - 0,561 [0,538, 0,585] | 0,268 [0,249, 0,287] - 0,452 [0,429, 0,476] | Éviter une administration concomitante |
a Modifications prévues de la Cmax et de l'ASC de l'élacestrant.
Effet d'ORSERDU sur d'autres médicaments
Substrats de la P-gp
L'administration concomitante d'ORSERDU et de substrats de la P-gp peut augmenter les concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter la fréquence ou l'intensité des effets indésirables associés aux substrats de la P-gp. La dose des substrats de la P-gp co-administrés doit être réduite conformément à l'information professionnelle respective.
Substrats de la BCRP
L'utilisation concomitante d'ORSERDU et de substrats de la BCRP peut augmenter les concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter la fréquence ou l'intensité des effets indésirables associés aux substrats de la BCRP. La dose des substrats de la BCRP co-administrés doit être réduite conformément à l'information professionnelle respective.
Le tableau 4 décrit l'effet de l'élacestrant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments, en se basant sur le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant avec un intervalle de confiance (IC) à 90%).
Tableau 4: Effet d'élacestrant sur d'autres médicaments
Médicament concomitant | Dose d'élacestrant | GMR [IC à 90 %] | Recommandation concernant l'administration concomitante |
Cmax | ASC |
Substrat de la P-gp |
Digoxine Dose unique de 0,5 mg | Dose unique de 345 mg | 1,27 [1,07, 1,50] | 1,13 [1,00, 1,27] | L'utilisation de substrats de la P-gp doit être surveillée et la dose des substrats de la P-gp utilisés de manière concomitante doit être réduite conformément aux données figurant dans l'information professionnelle respective. |
Substrat de la BCRP |
Rosuvastatine Dose unique de 20 mg | Dose unique de 345 mg | 1,45 [1,31, 1,61] | 1,23 [1,13, 1,33] | L'utilisation de substrats de la BCRP doit être surveillée et la dose des substrats de la BCRP utilisés de manière concomitante doit être réduite conformément aux données figurant dans l'information professionnelle respective. |
Inhibiteur de la pompe à protons |
Oméprazole 40 mg une fois par jour pendant 12 jours | Dose unique de 345 mg | 0,938 [0,849- 1,04] | 0,938 [0,886, 0,993] | Aucune modification de la dose |
Médicament présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques |
Warfarine Dose unique de 25 mg | Dose unique de 345 mg | 1,03 [0,928, 1,13] | 1,06 [0,981, 1,14] | Aucune modification de la dose |
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP):
L'élacestrant n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A.
L'élacestrant n'est pas un inducteur de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Transporteurs:
L'élacestrant est un substrat de l'OATP2B1. Sur la base des données in vitro, l'élacestrant est un substrat de la P-gp. Il est cependant improbable que le transport induit par la P-gp influence la pharmacocinétique de l'élacestrant à des doses thérapeutiques.
L'élacestrant n'est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou OATP2B1.
Grossesse, allaitement
Contraception
Compte tenu du mécanisme d'action de l'élacestrant et des données issues des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal, l'élacestrant peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées doivent être informées de la nécessité d'une contraception appropriée pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la dernière dose.
Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par ORSERDU. En cas de grossesse survenant pendant la prise d'ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du risque d'avortement spontané.
Grossesse
ORSERDU est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'élacestrant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus et du risque d'avortement spontané.
Allaitement
On ne sait pas si l'élacestrant est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la dernière dose d'ORSERDU.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur de possibles effets d'ORSERDU sur la fertilité humaine. Sur la base des données issues des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques») et du fait de son mécanisme d'action, l'élacestrant peut altérer la fertilité des femmes et des hommes aptes à concevoir.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
ORSERDU a un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Dans la mesure où une fatigue, une asthénie et une insomnie ont été rapportées chez certains patients traités par ORSERDU (voir «Effets indésirables»), les patients présentant ces effets indésirables doivent se montrer prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité d'élacestrant repose sur 301 patients atteints d'un cancer du sein qui ont reçu 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) une fois par jour en monothérapie dans le cadre de trois études cliniques conduites en ouvert (RAD1901-105, RAD1901-106 et RAD1901-308). La durée médiane du traitement était de 85 jours (de 5 à 1'288 jours).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) observés avec ORSERDU étaient: nausées, triglycérides augmentés, cholestérol augmenté, vomissements, fatigue, dyspepsie, diarrhée, calcium diminué, dorsalgie, créatinine augmentée, arthralgie, sodium diminué, constipation, céphalées, bouffées de chaleur, douleur abdominale, anémie, potassium diminué et ALAT augmentée.
Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥2 %) de l'élacestrant étaient: nausées (2,7 %), ASAT augmentée (2,7 %), ALAT augmentée (2,3 %), anémie (2 %), dorsalgie (2 %) et douleurs osseuses (2 %).
Les effets indésirables graves rapportés chez ≥1% des patients étaient: nausées, dyspnée et thromboembolie (veineuse).
Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥1% des patients étaient: nausées et diminution de l'appétit.
L'effet indésirable ayant conduit à une diminution de la dose chez ≥1% des patients était les nausées.
Les effets indésirables ayant conduit à une interruption du traitement chez ≥1% des patients étaient: nausées, douleur abdominale, ALAT augmentée, vomissements, éruption cutanée, douleurs osseuses, diminution de l'appétit, ASAT augmentée et diarrhée.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à < 1/10),
«occasionnels» (≥1/1'000 à < 1/100),
«rares» (≥1/10'000 à < 1/1'000),
«très rares» (< 1/10'000).
«Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique traités par l'élacestrant à la dose de 345 mg en monothérapie
| Élacestrant N=301 |
Infections et infestations | Fréquent | Infection des voies urinaires |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Anémie (11 %) |
Fréquent | Numération de lymphocytes diminuée |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Triglycérides augmentés (30 %), cholestérol augmenté (30 %), calcium diminué (15 %), appétit diminué (15 %), sodium diminué (14 %) |
Fréquent | Potassium diminué |
Affections psychiatriques | Fréquent | Insomnie |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées (13 %) |
Fréquents | Sensations vertigineuses, syncope |
Affections vasculaires | Très fréquent | Bouffées de chaleur* (13 %) |
Occasionnel | Thromboembolie (veineuse)* |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquents | Dyspnée, toux* |
Affections gastro-intestinales | Très fréquents | Nausées (39 %), vomissements (22 %), diarrhée (16 %), constipation (13 %), douleur abdominale* (13 %), dyspepsie* (20 %) |
Fréquent | Stomatite |
Affections hépatobiliaires | Très fréquents | ALAT augmentée (18 %), ASAT augmentée (14 %) |
Fréquent | Phosphatase alcaline sanguine augmentée |
Occasionnel | Insuffisance hépatique aiguë |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Éruption cutanée* |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquents | Arthralgie (15 %), dorsalgie (15 %) |
Fréquents | Extrémités douloureuses, douleur musculosquelettique du thorax*, douleurs osseuses |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Fatigue (22 %) |
Fréquent | Asthénie |
Investigations | Très fréquents | Créatinine augmentée (15 %) |
* L'incidence est donnée pour une entité regroupant plusieurs termes similaires.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et ordre décroissant de fréquence.
Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
Nausées
Des nausées ont été rapportées chez 35 % des patients. Des nausées de grades 3 et 4 ont été rapportées chez 2,5 % des patients. Les nausées étaient généralement rapportées en début de traitement, avec un délai médian d'apparition de 14 jours (intervalle de 1 à 490 jours). Les nausées survenaient plus fréquemment au cours du premier cycle et, à partir du cycle 2, l'incidence des nausées diminuait généralement au cours des cycles suivants (c'est-à-dire au fil du temps). Un traitement prophylactique des nausées a été prescrit à 12 patients (5 %) du bras élacestrant et 28 patients (11,8 %) ont reçu un antiémétique pour le traitement des nausées pendant la période de traitement.
Populations particulières
Sujets âgés
Dans l'étude RAD1901-308, 104 patients du bras élacestrant étaient âgés de 65 ans et plus et 40 patients de 75 ans et plus. Les affections gastro-intestinales étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 75 ans et plus. Le médecin traitant doit tenir compte de l'âge et des comorbidités du patient pour assurer une prise en charge individualisée des effets indésirables apparaissant en cours de traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
La dose la plus élevée d'élacestrant administrée dans les études cliniques était de 1'000 mg par jour. Les effets indésirables rapportés en lien avec des doses supérieures à la dose recommandée concordaient avec le profil de sécurité établi (voir «Effets indésirables»). La fréquence et la sévérité des affections gastro-intestinales (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie et vomissements) semblaient dose-dépendantes. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ORSERDU. Une surveillance étroite des patients est nécessaire; le traitement du surdosage doit être symptomatique.(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Propriétés/Effets
Code ATC
L02BA04
Mécanisme d'action
L'élacestrant, un dérivé du tétrahydronaphtalène, est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.
Pharmacodynamique
L'élacestrant inhibe la croissance dépendante et non dépendante de l'estradiol des cellules du cancer du sein exprimant les récepteurs ERα, y compris dans des modèles porteurs de mutations du gène du récepteur 1 aux estrogènes (ESR1) et des modèles avec une résistance au fulvestrant ou aux inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines 4/6. L'élacestrant a montré une activité antitumorale puissante dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines ayant été exposés préalablement à plusieurs hormonothérapies dont le fulvestrant et des modèles avec des mutations du gène ESR1).
Chez les patients atteints d'un cancer du sein RE+ de stade avancé ayant reçu un nombre médian de 2,5 lignes d'hormonothérapies antérieures, traités par le dichlorhydrate d'élacestrant à la dose quotidienne de 400 mg (soit 345 mg d'élacestrant), la diminution médiane de la captation tumorale du 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) entre l'inclusion et le jour 14 était de 88,7 %, ce qui indique une diminution de la disponibilité des récepteurs aux estrogènes et de l'activité antitumorale mesurée par imagerie TEP-TDM au FES chez les patients ayant reçu une hormonothérapie antérieure.
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée autorisée, ORSERDU n'entraîne pas un allongement moyen de l'intervalle QTc de > 20 ms.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'ORSERDU chez des patients atteints d'un cancer du sein RE+/HER2- de stade avancé après une hormonothérapie antérieure en association avec un inhibiteur de CDK4/6 ont été évaluées dans l'étude RAD1901-308, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, qui visait à comparer ORSERDU au traitement standard (TS) (fulvestrant chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l'aromatase en situation métastatique ou inhibiteur de l'aromatase chez les patients ayant reçu le fulvestrant en situation métastatique). Les patients éligibles étaient des femmes post-ménopausées et des hommes dont la maladie avait rechuté ou progressé après au moins une et pas plus de deux lignes d'hormonothérapie antérieure. Les patients ayant subi une oophorectomie bilatérale préalable étaient considérés comme en post-ménopause. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, présenter des lésions évaluables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, c'est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec lésions évaluables. L'hormonothérapie préalable devait comprendre une combinaison avec un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et pas plus d'1 ligne préalable de chimiothérapie cytotoxique contre le cancer du sein métastasé. Les patients devaient être des candidats éligibles à une monothérapie endocrinienne.
Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, avec des métastases du SNC non traitées ou en progression, une comorbidité cardiaque ou une insuffisance hépatique sévère étaient exclus.
Au total, 478 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne de 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) par voie orale ou le traitement standard (TS) (239 patients traités par élacestrant et 239 recevant le TS). Parmi ces patients, 228 au total (47,7 %) étaient porteurs de mutations d'ESR1 à l'inclusion (115 patients traités par élacestrant et 113 patients recevant le TS). La randomisation était stratifiée en fonction du statut mutationnel d'ESR1 (ESR1-mut ou ESR1-mut-nd [pas de mutations d'ESR1 détectées]), d'un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Le statut mutationnel d'ESR1 était déterminé par analyse de l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc) dans le sang et était limité aux mutations faux-sens d'ESR1 au niveau du domaine de liaison du ligand (entre les codons 310 et 547). Parmi les 113 patients randomisés dans le bras de TS avec mutations d'ESR1, 83 ont reçu le fulvestrant et 30 un inhibiteur de l'aromatase consistant en anastrozole, létrozole ou exémestane. Un traitement préalable par le fulvestrant a été rapporté chez 23,5 % des patients porteurs de mutations ESR1 qui ont été randomisés dans le groupe ORSERDU et chez 24,8 % des patients qui ont été randomisés dans le groupe TS.
L'âge médian des patients (ORSERDU contre traitement standard) à l'inclusion était de 64,0 ans (de 28 à 89 ans) contre 63,0 ans (de 32 à 83 ans) et 45,6 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans (46,1 contre 45,1 %). Tous les participants à l'étude étaient des femmes porteuses de mutations d'ESR1 et la plupart étaient blanches (89,4 % contre 87,0 %); les autres patients étaient asiatiques (5,3 % contre 8,7 %), noires ou afro-américaines (4,3 % contre 4,3 %) et d'origine ethnique autre ou inconnue (1,1 % contre 0 %). L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (58,3 % contre 54,9 %) ou 1 (41,7 % contre 45,1 %). Les caractéristiques démographiques des participants à l'étude présentant une tumeur avec mutation d'ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population d'étude plus large. La durée médiane d'exposition à l'élacestrant était de 2,9 mois (de 0,4 à 24,8 mois).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue indépendant (CRI) chez l'ensemble des patients (incluant les patients porteurs de mutations d'ESR1), et chez les patients porteurs de mutations d'ESR1. La survie globale était un critère d'évaluation secondaire important. Les résultats concernant l'efficacité pour les patients porteurs de mutations d'ESR1 sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients porteurs de mutations d'ESR1 (évaluée par un comité de revue indépendant)
| ORSERDU | Traitement standard |
Survie sans progression (SSP) | N = 115 | N = 113 |
Nombre d’événements de SSP, n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
SSP médiane, en mois* (IC à 95 %) | 3,78 (2,17, 7,26) | 1,87 (1,87, 2,14) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,546 (0,387, 0,768) |
Valeur p (test du log-rank stratifié) | 0,0005 |
Taux de SSP à 6 mois (%) (IC à 95 %) | 40,76 (30,10-51,43) | 19,14 (10,52-27,76) |
Taux de SSP à 12 mois (%) (IC à 95 %) | 26,76 (16,17-37,36) | 8,19 (1,26-15,12) |
Survie globale (SG) | N = 115 | N = 113 |
Nombre d’événements de SG, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
SG médiane, en mois* (IC à 95 %) | 24,18 (20,53, 28,71) | 23,49 (15,64, 29,90) |
Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,903 (0,629, 1,298) |
Valeur p (test du log-rank stratifié) | Non significatif du point de vue statistique |
SG à 6 mois (%) | 92,79 (87,97 - 97,60) | 84,36 (77,32 - 91,40) |
SG à 12 mois (%) | 83,11 (75,98 - 90,25) | 74,38 (65,88 - 82,89) |
SG à 18 mois (%) | 69,09 (60,15 - 78,04) | 53,27 (43,50 - 63,04) |
SG à 24 mois (%) | 50,71 (40,91 - 60,52) | 49,02 (39,18 - 58,87) |
IC = intervalle de confiance; ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes; SSP = survie sans progression. Dates de gel des données: 6 septembre 2021 pour l'analyse de la SSP et 2 septembre 2022 pour l'analyse de la SG.
Pédiatrie
Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ORSERDU dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pharmacocinétique
Aux doses ≥50 mg (élacestrant sous forme de sel), la Cmax et l'ASC augmentent de façon un peu plus que proportionnelle à la dose. Au-delà de doses allant de 43 mg à 862 mg une fois par jour (soit 0,125 à 2,5 fois la posologie recommandée autorisée), la Cmax et l'ASC d'élacestrant augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose.
Absorption
Après administration par voie orale, l'élacestrant est rapidement absorbé, la Cmax étant atteinte en 1 à 4 heures. La biodisponibilité d'ORSERDU administré par voie orale est d'environ 10 %. L'état d'équilibre est atteint après une administration une fois par jour au jour 6 après le début du traitement. Le taux d'accumulation moyen calculé sur la base des valeurs de l'ASC0-24h est de 2 après une administration quotidienne par voie orale pendant 7 jours. À l'état d'équilibre, la concentration maximale (Cmax) moyenne (CV) d'élacestrant après administration de la dose recommandée de 345 mg une fois par jour est de 119 ng/ml (43,6 %) et l'ASC0-24h de 2'440 ng*h/ml (44,3%).
Effet des aliments
L'administration d'un comprimé de 345 mg d'élacestrant au cours d'un repas à haute teneur en lipides a entraîné une augmentation de respectivement 42 % et 22 % de la Cmax et de l'ASC0-∞ par rapport à l'administration à jeun.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l'élacestrant est > 99 % et est indépendante de la concentration.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'élacestrant est distribué avec un volume de distribution apparent dans le compartiment périphérique de 5'411 L. Le volume de distribution central apparent de l'élacestrant à l'état d'équilibre est de 422 L.
Métabolisme
L'élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une possible contribution minime du CYP2A6 et du CYP2C9. Après administration d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, l'élacestrant était un composant mineur dans le plasma humain (moins de 10 % de la radioactivité plasmatique). Le glucuroconjugué acide 4-[2-(éthylamino)éthyl]benzoïque (EAEBA) était un métabolite majeur dans le plasma humain (environ 41 % de la radioactivité plasmatique).
Élimination
La demi-vie de l'élacestrant est d'environ 30 à 50 heures. À l'état d'équilibre, la clairance moyenne (CV) prédite de l'élacestrant est de 186 L/h (43,5 %).
Après administration par voie orale d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, 82 % de la dose (à 34 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les fèces et 7,5 % (<1 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines. La clairance rénale de l'élacestrant est très lente (≤2,3 mL/min). L'élacestrant est éliminé par métabolisme oxydatif et excrétion fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses des données pharmacocinétiques de population indiquent qu'une adaptation de la posologie en fonction du poids (41 – 143 kg), de l'âge (24 – 89 ans) ou du sexe n'est pas nécessaire.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique de 176 mg d'élacestrant, les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient comparables entre les patients du groupe présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et ceux du groupe ayant une fonction hépatique normale. Des augmentations significatives de l'ASC0–t (76 %) et de l'ASC00–∞ (83 %) ont été observées dans le groupe présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs de la Cmax étaient comparables entre les groupes de fonction hépatique normale et d'insuffisance modérée.
L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'élacestrant est minime; par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
La toxicité aiguë de l'élacestrant était faible. Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe cynomolgus, l'activité anti-estrogénique de l'élacestrant était à l'origine des effets observés, en particulier dans l'appareil reproducteur femelle, à des doses ≥10 mg/kg aussi bien chez le rat que chez le singe (voir plus bas) à des niveaux d'exposition systémique correspondant à respectivement 0,8 et 0,3 fois le niveau d'exposition clinique, mais également dans d'autres organes hormonosensibles tels que les glandes mammaires, l'hypophyse et les testicules. En outre, dans les études à long terme (26 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour et 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour), une vacuolisation accrue des cellules épithéliales de la muqueuse de l'estomac non glandulaire a été observée chez le rat à des doses ≥25 mg/kg (soit 2,1 fois le niveau d'exposition chez l'homme) et des infiltrats de macrophages vacuolisés ont été constatés dans l'intestin grêle chez le rat. Chez le singe, cet effet s'est produit à un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 0,3 fois l'exposition chez l'homme.
Génotoxicité
L'élacestrant n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d'Ames, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro et le test des micronoyaux chez le rat in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité avec l'élacestrant n'ont pas été réalisées.
Toxicité de la reproduction
Aucune étude de la fertilité n'a été effectuée chez l'animal.
Dans les études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le singe cynomolgus, des effets indésirables ont été observés à des doses ≥10 mg/kg/jour chez le rat et le singe cynomolgus (≥0,3 fois l'ASC humaine à la dose recommandée) dans l'appareil reproducteur chez les femelles, comprenant une atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que des kystes ovariens. Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ainsi qu'une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat à des doses pouvant atteindre 50 mg/kg et jusqu'à 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg, des effets indésirables, entre autres atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que kystes ovariens, ayant le potentiel d'altérer la fertilité ont été observés dans l'appareil reproducteur chez les femelles, et ce à des doses ≥10 mg/kg/jour aussi bien chez les rates que chez les singes cynomolgus (soit ≥0,8 et 0,3 fois de l'ASC humaine à la dose recommandée). Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ou une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une posologie de 50 mg/kg/jour (env. 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des rattes gravides, l'administration d'élacestrant par voie orale à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la période de l'organogénèse a entraîné une toxicité maternelle (prise de poids réduite, faible consommation d'aliments, pertes vulvaires rouges) et une mortalité embryo-fœtale (résorptions accrues, pertes post-implantatoires et nombre réduit de fœtus vivants) à ≥3 mg/kg/jour (soit environ 0,1 fois l'ASC humaine à la dose recommandée). Parmi les autres effets indésirables figuraient un poids fœtal réduit et des malformations des membres (hyperflexion, anomalie de rotation) et de la tête (bombée, malformée, aplatie) avec des malformations correspondantes du squelette au niveau du crâne à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ 0,5 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans les études effectuées chez l'animal chez des souris et des rats juvéniles, l'estradiol a augmenté le poids de l'utérus et l'épaisseur de l'endomètre, tandis que l'élacestrant a entraîné une baisse à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, ce qui permet de conclure qu'il existe un risque minime d'hyperplasie induite par l'élacestrant.
Remarques particulières
Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
69417 (Swissmedic)
Présentation
Chaque boîte contient quatre plaquettes. Chaque plaquette contient 7 compris pelliculés.
ORSERDU, 345 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés (B)
ORSERDU, 86 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés (B)
Titulaire de l’autorisation
Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zoug
Mise à jour de l’information
Janvier 2024