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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

ORSERDU^® Filmtabletten

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Elacestrant (als Elacestrantdihydrochlorid).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und kolloidales Siliciumdioxid), Crospovidon [E1202], Magnesiumstearat [E470b].

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) [E1203], Titandioxid [E171], Macrogol 3350 [E1521], Talkum [E553b], Brillantblau-FCF-Aluminiumlack [E133].

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

ORSERDU 345 mg Filmtabletten

Blaue bis hellblaue bikonvexe ovale Filmtabletten mit der Prägung MH auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Ungefähre Grösse: 19.2 mm (Länge), 10.8 mm (Breite).

ORSERDU 86 mg Filmtabletten

Blaue bis hellblaue bikonvexe runde Filmtabletten mit der Prägung ME auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Ungefährer Durchmesser: 8.8 mm.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ORSERDU wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Estrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapielinie, kombiniert mit einem CDK 4/6-Inhibitor, fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien Erfahrung hat.

Die Auswahl der für die Behandlung mit ORSERDU infrage kommenden Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs soll anhand des mit einem validierten Test durchgeführten Nachweises einer ESR1-Mutation in Plasmaproben erfolgen. Wenn bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine ESR1-Mutation nachgewiesen wurde, ist kein Test erforderlich.

·Die empfohlene Dosis beträgt 345 mg (eine 345 mg-Filmtablette) einmal täglich.

·Die empfohlene Tageshöchstdosis von ORSERDU beträgt 345 mg.

Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Verspätete oder versäumte Dosisgabe

Wird eine Dosis vergessen, kann die Dosisgabe innert 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt sofort nachgeholt werden. Wenn bereits mehr als 6 Stunden vergangen sind, ist die Dosis des betreffenden Tages auszulassen. Am folgenden Tag ist ORSERDU zum üblichen Einnahmezeitpunkt einzunehmen.

Falls sich der Patient nach der Einnahme der ORSERDU-Dosis erbricht, soll an dem betreffenden Tag keine weitere Dosis eingenommen werden, sondern das Dosierungsschema am folgenden Tag zum üblichen Einnahmezeitpunkt fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Interaktionen

Die für ORSERDU empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 1: Dosisreduktionsstufen bei unerwünschten Wirkungen

*Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 172 mg einmal täglich erforderlich ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Tabelle 2: Richtwerte zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Anwendung von ORSERDU zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren und CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein moderater oder starker CYP3A4-Inhibitor oder Induktor angewendet werden muss, kann eine Elacestrant-Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Aufgrund des Alters der Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab 75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist die Elacestrant-Dosis auf 258 mg zu reduzieren. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde ORSERDU nicht untersucht; daher kann für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ORSERDU nicht untersucht; daher kann für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

ORSERDU ist für die Anwendung in der Pädiatrie nicht zugelassen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Verabreichungsschema

Die Patienten sollen ihre ORSERDU-Dosis jeden Tag ungefähr zur selben Uhrzeit einnehmen.

Art der Anwendung

ORSERDU ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Sie dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden. Zur Verminderung von Übelkeit und Erbrechen sollte ORSERDU zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

ORSERDU ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

ORSERDU ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Menopausenstatus

Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, muss zur eindeutigen Feststellung des menopausalen Status vor Therapiebeginn eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolspiegel erfolgen.

Leberfunktionsstörungen

Elacestrant wird in der Leber metabolisiert, und eine eingeschränkte Leberfunktion kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. ORSERDU sollte daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte ORSERDU in einer Dosierung von 258 mg einmal täglich mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Da keine klinischen Daten vorliegen, wird ORSERDU bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Thromboembolische Ereignisse

Thromboembolische Ereignisse werden häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs beobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit ORSERDU festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Verschreibung von ORSERDU bei Risikopatienten zu berücksichtigen.

Dyslipidämie

Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie traten bei Patienten, die ORSERDU einnahmen, mit einer Häufigkeit von 30% bzw. 30% auf. Die Inzidenz von Grad 3 und Grad 4 Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 1% bzw. 4% (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das Lipidprofil sollte vor Beginn und in regelmässigen Abständen während der Einnahme von ORSERDU überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Bei gleichzeitiger Einnahme mit moderaten oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 kann es zu klinisch relevanten Interaktionen kommen. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Elacestrant wird primär durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von OATP2B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). Elacestrant hemmt die Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Wirkung anderer Arzneimittel auf ORSERDU

Moderate und starke CYP3A4-Inhibitoren

Elacestrant ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten oder starken Inhibitor von CYP3A4 führt zu einer Zunahme der Exposition von Elacestrant, was zu einem höheren Risiko unerwünschter Wirkungen führt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant mit starken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf: Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.

Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, welches kein oder nur ein minimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen.

Wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Elacestrant-Dosis auf 86 mg einmal täglich zu reduzieren, wobei die Verträglichkeit sorgfältig zu überwachen ist.

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf: Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Cyclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Imatinib, Isavuconazol, Tofisopam und Verapamil, ist zu vermeiden. Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das kein oder nur ein minimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen. Wenn ein moderater CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Elacestrant-Dosis auf 172 mg einmal täglich zu reduzieren, wobei die Verträglichkeit sorgfältig zu überwachen ist. Je nach Verträglichkeit kann bei moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine nachfolgende Dosisreduktion auf 86 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Wird der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, ist die Elacestrant-Dosis (nach 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors) auf die vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor angewendete Dosis zu erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Elacestrant mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Moderate und starke CYP3A4-Induktoren

Elacestrant ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten oder starken Induktor von CYP3A4 führt zu einer Abnahme der Exposition von Elacestrant, was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant mit moderaten oder starken CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon und Sotorasib ist zu vermeiden.

Wenn ein starker oder moderater CYP3A4-Induktor für kurze Zeit (d.h. ≤3 Tage) oder intermittierend angewendet werden muss (d.h. Behandlungszeiträume ≤3 Tage, mit einem Abstand von mindestens 2 Wochen oder 1 Woche + 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Induktors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), ist die Elacestrant-Gabe ohne Dosiserhöhung fortzusetzen.

OATP2B1-Inhibitoren

Elacestrant ist in vitro ein Substrat von OATP2B1. In vivo liegen nur begrenzte Daten zu OATP2B1-Inhibitoren vor. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant und OATP2B1-Inhibitoren zu einer erhöhten Elacestrant-Exposition und damit zu einem höheren Risiko unerwünschter Wirkungen führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Elacestrant und OATP2B1-Inhibitoren wird zur Vorsicht geraten.

Tabelle 3 beschreibt die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Elacestrant, basierend auf dem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI).).

Tabelle 3: Wirkung anderer Arzneimittel auf ORSERDU

^a Vorhergesagte Veränderungen der C_max und AUC von Elacestrant.

Wirkung von ORSERDU auf andere Arzneimittel

P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit P-gp-Substraten kann deren Konzentrationen erhöhen; dies kann dazu führen, dass die mit den P-gp-Substraten verbundenen unerwünschten Wirkungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Dosis der gleichzeitig verabreichten P-gp-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.

BCRP-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit BCRP-Substraten kann deren Konzentrationen erhöhen; dies kann dazu führen, dass die mit den BCRP-Substraten verbundenen unerwünschten Wirkungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Dosis der gleichzeitig verabreichten BCRP-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.

Table 4 beschreibt die Wirkung von Elacestrant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel, basierend auf dem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI).

Tabelle 4: Wirkung von Elacestrant auf andere Arzneimittel

In vitro Studien

Cytochrome P450 (CYP) Enzyme:

Elacestrant ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, oder CYP3A.

Elacestrant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, oder CYP3A4.

Transportersysteme:

Elacestrant ist ein Substrat für OATP2B1. Ausgehend von in vitro Daten ist Elacestrant ein P-gp-Substrat. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass der P-gp-vermittelte Transport die Pharmakokinetik von Elacestrant bei therapeutischen Dosen beeinflusst.

Elacestrant ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 or OATP2B1.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung

Basierend auf dem Wirkmechanismus von Elacestrant und Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität kann Elacestrant bei Verabreichung an Schwangere fruchtschädigend wirken. Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung mit ORSERDU und über eine Woche nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit ORSERDU geprüft werden. Tritt während der Einnahme von ORSERDU eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Fetus und das mögliche Risiko einer Fehlgeburt aufgeklärt werden.

Schwangerschaft

ORSERDU ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ORSERDU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). ORSERDU darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Falls unter der Behandlung mit ORSERDU eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Feten und das mögliche Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elacestrant in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit ORSERDU und für eine Woche nach der letzten Dosis ORSERDU nicht stillen.

Fertilität

Zu möglichen Auswirkungen von ORSERDU auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Basierend auf Befunden aus tierexperimentellen Studien (siehe «Präklinische Daten») und seinem Wirkungsmechanismus kann Elacestrant die Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter und von zeugungsfähigen Männern beeinträchtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ORSERDU hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Da bei Patienten unter der Behandlung mit ORSERDU über Fatigue, Asthenie und Schlaflosigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), müssen von diesen unerwünschten Wirkungen betroffene Patienten beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen jedoch Vorsicht walten lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsbeurteilung von Elacestrant basiert auf 301 Patienten mit Brustkrebs in drei offenen Studien (RAD1901-105, RAD1901-106 und RAD1901-308), in denen die Patienten 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345mg Elacestrant) einmal täglich als Einzelwirkstoff erhielten. Die mediane Behandlungsdauer betrug in der ORSERDU-Sicherheitspopulation 85 Tage (Spanne: 5 bis 1'288 Tage).

Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen unter ORSERDU waren Übelkeit, hoher Triglyzeridspiegel, hoher Cholesterinspiegel, Erbrechen, Fatigue, Dyspepsie, Diarrhoe, Kalzium erniedrigt, Rückenschmerzen, hoher Kreatininspiegel, Arthralgie, tiefer Natriumspiegel, Obstipation, Kopfschmerzen, Hitzewallung, Abdominalschmerz, Anämie, Kalium erniedrigt und Alanin-Aminotransferase erhöht.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Elacestrant von Grad ≥3 (≥2 %) waren Erbrechen (2.7%), AST erhöht (2.7%), ALT erhöht (2.3%), Anämie (2%), Rückenschmerzen (2%) und Knochenschmerzen (2%).

Zu den bei ≥1% der Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehörte Übelkeit, Dyspnoe und Thromboembolie (venös).

Zu den bei ≥1% der Patienten zum Therapieabbruch führenden unerwünschten Wirkungen gehörten Übelkeit und verminderter Appetit.

Zu den bei ≥1% der Patienten zur Dosisreduktion führenden unerwünschten Wirkungen gehörte Übelkeit.

Die bei ≥1% der Patienten zu Therapieunterbrüchen führenden unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Abdominalschmerzen, Alaninaminotransferase erhöht, Erbrechen, Ausschlag, Knochenschmerzen, verminderter Appetit, Aspartataminotransferase erhöht und Durchfall.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Elacestrant 345 mg zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten

*Für die Inzidenzangabe werden ähnliche Begriffe zusammengefasst.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Übelkeit

Über Übelkeit wurde bei 35% der Patienten berichtet. Übelkeit Grad 3-4 liegen bei 2.5% der Patienten vor. Über Übelkeit wurde im Allgemeinen frühzeitig berichtet, wobei die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten 14 Tage (Spanne: 1 bis 490 Tage) betrug. Übelkeit trat im ersten Zyklus häufiger auf, und ab Zyklus 2 war die Inzidenz von Übelkeit in den nachfolgenden Zyklen (d.h. im Zeitverlauf) generell tiefer. Eine prophylaktische Behandlung gegen Übelkeit wurde 12 (5%) Patienten im Elacestrant-Arm verordnet, und 28 (11.8%) erhielten zur Behandlung von Übelkeit während der Behandlungsdauer ein Antiemetikum.

Spezialpopulationen

Ältere Population

In der Studie RAD1901-308 waren 104 mit Elacestrant behandelte Patienten ≥65 Jahre und 40 Patienten ≥75 Jahre alt. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger berichtet. Bei der Überwachung von unter der Behandlung auftretenden Nebenwirkungen durch den behandelnden Arzt sind das Alter des Patienten sowie dessen Begleiterkrankungen zu berücksichtigen, wenn individuell abgestimmte Massnahmen ergriffen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Elacestrant-Dosis war 1'000 mg pro Tag. Die im Zusammenhang mit höheren als der empfohlenen Dosis berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem etablierten Sicherheitsprofil (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit und der Schweregrad von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Abdominalschmerz, Übelkeit, Dyspepsie und Erbrechen) schienen dosisabhängig zu sein. Es gibt kein bekanntes Antidot für den Fall einer ORSERDU-Überdosierung. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollte eine unterstützende Behandlung der Überdosierung erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BA04

Wirkungsmechanismus

Elacestrant, eine Tetrahydronaphthalen-Verbindung, ist ein potenter, selektiver und oral wirksamer Estrogenrezeptor-α (ERα)-Antagonist und -Degrader.

Pharmakodynamik

Elacestrant hemmt das Estradiol-abhängige und -unabhängige Wachstum von ERα-positiven Brustkrebszellen, darunter Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen und Modelle mit Resistenz gegen Fulvestrant oder Cyclin-abhängige Kinase 4/6-Inhibitoren. Elacestrant wies in Xenograft-Modellen, welche von Patienten stammen, die gegenüber mehreren endokrinen Therapien exponiert gewesen waren (darunter auf Fulvestrant nicht ansprechende Xenograft-Modelle und Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen), eine potente antitumorale Aktivität auf.

Bei Patienten mit ER+ fortgeschrittenem Brustkrebs, die im Median zuvor bereits 2,5 endokrine Therapielinien erhalten hatten und mit 400 mg Elacestrantdihydrochlorid (345 mg Elacestrant) täglich behandelt wurden, lag die mediane Reduktion der Tumor-16α-¹⁸F-Fluor-17β-Estradiol (FES)-Aufnahme von Baseline bis Tag 14 bei 88.7%. Dies belegt eine reduzierte ER-Verfügbarkeit sowie eine antitumorale Aktivität, gemessen mittels FES-PET/CT-Aufnahmen bei Patienten, welche zuvor bereits endokrine Therapien erhalten hatten.

Herzelektrophysiologie

ORSERDU führt bei der zugelassenen empfohlenen Dosis nicht zu einer mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls um > 20 msec.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ORSERDU bei Patienten mit ER+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs nach vorausgegangener endokriner Therapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor wurden in der Studie RAD1901-308 untersucht. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische klinische Prüfung, in der ORSERDU mit der Standardtherapie (Fulvestrant bei Patienten, welche in der metastasierten Situation mit Aromatase-Inhibitoren vortherapiert wurden, bzw. Aromatase-Inhibitoren bei Patienten, welche in der metastasierten Situation bereits Fulvestrant erhalten haben) verglichen wurde. Für die Studienteilnahme in Frage kamen sowohl postmenopausale Frauen als auch Männer mit Tumorrezidiv oder Progression nach mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorausgegangenen endokrinen Therapien. Patienten mit vorheriger bilateraler chirurgischer Oophorektomie galten als postmenopausal. Alle Patienten mussten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 sowie auswertbare Läsionen gemäss RECIST Version 1.1, d.h. messbare Erkrankung oder alleinige Knochenbeteiligung mit auswertbaren Läsionen, aufweisen. Die vorausgegangene endokrine Therapie musste eine Kombination mit einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie und nicht mehr als 1 vorausgegangenen Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gegen metastasierten Brustkrebs umfassen. Die Patienten mussten für eine endokrine Monotherapie geeignete Kandidaten sein.

Patienten mit symptomatischer viszeraler Metastasierung, mit unbehandelten oder fortschreitenden ZNS-Metastasen, mit kardialer Begleiterkrankung sowie solche mit schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 478 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich oral 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg Elacestrant) oder die Standardtherapie (standard of care, SOC) (239 wurden auf ORSERDU und 239 auf SOC randomisiert), darunter insgesamt 228 Patienten (47.7%) mit ESR1-Mutationen zu Studienbeginn (115 Patienten unter ORSERDU und 113 Patienten unter SOC). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ESR1-Mutationsstatus (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [keine ESR1-Mutationen nachweisbar, no ESR1 mutations detected]), Vortherapie mit Fulvestrant (ja vs. nein) und viszeraler Metastasierung (ja vs. nein). Die Bestimmung des ESR1-Mutationsstatus erfolgte durch Messung zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA) im Blut und beschränkte sich auf ESR1-Missense-Mutationen in der Liganden-bindenden Domäne (zwischen den Kodonen 310 und 547). Von den 113 in den SOC-Arm randomisierten Patienten mit ESR1-Mutation hatten 83 Fulvestrant und 30 einen Aromatase-Inhibitor (AI), nämlich Anastrozol, Letrozol oder Exemestan, erhalten. Eine Vorbehandlung mit Fulvestrant wurde bei 23.5 % der Patienten mit ESR1-Mutationen, die in die ORSERDU-Gruppe randomisiert wurden, und bei 24,8 % der Patienten, die in die SOC-Gruppe randomisiert wurden, berichtet.

Das mediane Alter der Patienten (ORSERDU vs. Standardtherapie) betrug zu Studienbeginn 64.0 Jahre (Spanne: 28-89) vs. 63.0 (Spanne: 32-83), wobei 45.6% über 65 Jahre alt waren (46.1 vs. 45.1). Alle Studienteilnehmenden mit ESR1-Mutationen waren Frauen und die meisten waren weiss (89.4% vs. 87.0%), gefolgt von Patienten asiatischer Herkunft (5.3% vs. 8.7%), dunkelhäutigen Patienten oder Afroamerikanerinnen (4.3% vs 4.3%) und Patienten anderer/unbekannter Herkunft (1.1% vs. 0%). Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war 0 (58.3% vs. 54.9%) oder 1 (41.7% vs. 45.1%). Die demographischen Charakteristika der Studienteilnehmenden mit ESR1-mutierten Tumoren waren generell repräsentativ für das Gesamtkollektiv der Studie. Die Dauer der Exposition gegenüber Elacestrant betrug im Median 2.9 Monate (Spanne: 0.4 bis 24.8).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), welches von einer unabhängigen Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bei allen Patienten, d.h. einschliesslich der Patienten mit einer ESR1-Mutation, und bei den Patienten mit ESR1-Mutationen bewertet wurde. Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.Die Resultate zur Wirksamkeit sind für die Patienten mit ESR1-Mutationen in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei den Patienten mit ESR1-Mutationen (Evaluiert durch eine verblindete Bildgebungs-Prüfkommission)

KI = Konfidenzintervall; ESR1 = Estrogenrezeptor 1; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival). Datenstichtage sind der 06.September 2021 für das PFS und der 02. September 2022 für das OS.

Pädiatrie

Die Swissmedic hat für ORSERDU eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Resultaten zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Bei Dosen ≥50 mg (Salzform) nehmen die C_max und die AUC etwas mehr als dosisproportional zu. Über einen Dosisbereich von 43 mg bis 862 mg einmal täglich (das 0.125- bis 2.5-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) nehmen die C_max und die AUC von Elacestrant mehr als dosisproportional zu.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wurde Elacestrant rasch resorbiert und erreichte die C_max innert 1-4 Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von ORSERDU beträgt ca. 10%. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe an Tag 6 nach Behandlungsbeginn erreicht. Der anhand der AUC_0-24h-Werte berechnete mittlere Kumulationsquotient liegt nach täglicher oraler Verabreichung über 7 Tage bei 2. Im Steady State beträgt die mittlere (%VK) maximale Konzentration (C_max) von Elacestrant nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 345 mg einmal täglich 119 ng/ml (43.6%) und die AUC_0-24h 2'440 ng*h/ml (44.3%).

Einfluss der Nahrungsaufnahme

Bei Einnahme einer Tablette Elacestrant 345 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die C_max um 42% und die AUC_0-∞ um 22%, jeweils im Vergleich zur Verabreichung unter Nüchternbedingungen.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Elacestrant liegt bei > 99% und ist unabhängig von der Konzentration.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war das scheinbare periphere Verteilungsvolumen 5'411 l und das zentrale Verteilungsvolumen von Elacestrant im Steady State 422 l.

Metabolismus

Elacestrant wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell mit einem geringen Beitrag von CYP2A6 und CYP2C9. Nach Verabreichung einer radioaktiven Einzeldosis von 345 mg, war Elacestrant eine geringfügige (< 10% der Plasmaradioaktivität) Komponente im menschlichen Plasma. Das 4-[2-(Ethylamino)ethyl]benzoesäure (EAEBA)-Glucuronid war ein Hauptmetabolit im menschlichen Plasma (etwa 41% der Plasmaradioaktivität).

Elimination

Die Halbwertszeit von Elacestrant beträgt etwa 30-50 Stunden. Im Steady State beträgt die mittlere (% VK) vorhergesagte Clearance von Elacestrant 186 l/h (43.5%).

Nach oraler Einmalgabe von 345 mg radioaktiv markiertem Elacestrant wurden 82% (zu 34% als unveränderte Muttersubstanz) in den Fäzes und 7.5% (<1% als unveränderte Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden. Die renale Clearance von Elacestrant ist sehr gering (≤2.3 ml/min), und die Elimination erfolgte durch oxidative Metabolisierung und Ausscheidung mit den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist keine Dosisanpassung nach Körpergewicht (41 - 143 kg), Alter (24 - 89 Jahre) und Geschlecht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Nach Einmalgabe von Elacestrant 176 mg waren die C_max- und AUC-Werte zwischen den Probanden in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und denjenigen in der Gruppe mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Erhebliche Anstiege der AUC_0–t (76%) und AUC_0–∞ (83%) fanden sich in der Gruppe mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Die C_max-Werte waren in den Gruppen mit normaler Leberfunktion bzw. mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar.

Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Elacestrant nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die renale Ausscheidung von Elacestrant ist minimal; daher wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde Elacestrant nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Elacestrant zeigte eine geringe akute Toxizität. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Cynomolgus-Affen waren die beobachteten Effekte insbesondere im weiblichen Fortpflanzungssystem bei Dosen ≥10 mg/kg sowohl bei Ratten als auch bei Affen (siehe weiter unten) bei systemischen Expositionen, die dem 0.8- resp. 0.3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen, aber auch in anderen hormonsensitiven Organen wie der Brustdrüse, der Hypophyse und den Hoden auf die antiöstrogene Aktivität von Elacestrant zurückzuführen. In Langzeitstudien (26 Wochen an Ratten mit Dosen bis 50 mg/kg/Tag und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosen bis 30 mg/kg/Tag) wurden darüber hinaus bei Ratten eine vermehrte Vakuolisierung des Schleimhautepithels des Vormagens beobachtet sowie bei Ratten bei Dosen ≥25 mg/kg (dem 2.1-Fachen der Exposition beim Menschen) vakuolisierte Makrophageninfiltrate im Dünndarm festgestellt. Bei den Affen trat dieser Effekt bei einer systemischen Exposition auf, die etwa dem 0.3-Fachen der Exposition beim Menschen entsprach.

Genotoxizität

Elacestrant zeigte im Ames-Test, im Test auf Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten in vitro und im in vivo Mikrokerntest an Ratten kein genotoxisches Potential.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Elacestrant nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und 39 Wochen bei Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag bei Ratten und Cynomolgus-Affen (≥0,3-mal die menschliche AUC bei der empfohlenen Dosis) unerwünschte Reaktionen in den weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet, einschliesslich Atrophie der Vagina, des Gebärmutterhalses und des Uterus sowie Follikelzysten im Eierstock. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (etwa das 2,6-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis) eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen und eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.

In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen an Ratten mit Dosierungen bis zu 50 mg/kg und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zu 30 mg/kg wurden im weiblichen Fortpflanzungssystem Nebenwirkungen mit dem Potenzial zur Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet, darunter Atrophie der Vagina, der Zervix und des Uterus sowie Follikelzysten in den Eierstöcken, und zwar bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag sowohl bei den Ratten als auch bei den Cynomolgus-Affen (das ≥0.8- resp. 0.3-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung). Bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag (ca. das 2.6-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung) wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen bzw. eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.

In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führte die Verabreichung von oralen Dosen von Elacestrant bis zu 30 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese zu mütterlicher Toxizität (reduzierte Körpergewichtszunahme, geringe Nahrungsaufnahme, roter Vulvaausfluss) und embryofötale Mortalität (erhöhte Resorptionen, Postimplantationsverluste und verringerte Anzahl lebender Föten) bei ≥3 mg/kg/Tag (etwa das 0,1-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis). Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen gehörten ein vermindertes fötales Gewicht und äussere Missbildungen der Gliedmassen (Hyperflexion, Malrotation) und des Kopfes (gewölbt, missgebildet, abgeflacht) mit entsprechenden Skelettfehlbildungen des Schädels bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag (etwa das 0,5-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis).

Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren

In tierexperimentellen Studien mit juvenilen Mäusen und Ratten erhöhte Estradiol das Gewicht der Gebärmutter und die Dicke des Endometriums, während Elacestrant bei Dosierungen von bis und mit 100 mg/kg/Tag zu einer Abnahme führte, was auf ein minimales Risiko für eine durch Elacestrant induzierte Hyperplasie schliessen lässt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69417 (Swissmedic)

Packungen

Jeder Umkarton enthält vier Blisterstreifen. Jeder Blisterstreifen enthält 7 Filmtabletten.

ORSERDU, 345 mg Filmtabletten, 28 Tabletten (B)

ORSERDU, 86 mg Filmtabletten, 28 Tabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Januar 2024